As doenças peroxissomais são um grupo de doenças metabólicas geneticamente heterogêneas que compartilham disfunções peroxissomais. Estas disfunções estão associadas a mudanças fundamentais e até mesmo fatais no desenvolvimento neurológico humano. Embora os sintomas neurológicos e as anormalidades cerebrais sejam características dos pacientes com doenças peroxissomais, muito pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nos danos teciduais destas enfermidades. O principal objetivo deste estudo foi investigar parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com enfermidades peroxissomais, como adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) e Espectro Zellweger (ZSD). X-ALD é uma doença peroxissomal bioquimicamente caracterizada pelo acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) em diferentes tecidos e fluidos biológicos e clinicamente caracterizada pela desmielinização central e periférica e pela insuficiência adrenal. Sete tipos de formas clínicas já foram descritas, sendo as mais comuns as formas cerebral infantil (cALD), adrenomieloneuropatia (AMN) e assintomática. Um considerável número de heterozigotas (HTZ) para X-ALD desenvolve sintomas neurológicos como o envolvimento da medula espinhal que se assemelha aos das formas mais amenas de AMN. A terapia recomendada para X-ALD consiste no uso da mistura gliceroltrioleato/glieroltrierucato conhecida como óleo de Lorenzo (OL) combinada a uma dieta pobre em VLCFA. No presente estudo, nós inicialmente avaliamos o curso bioquímico de pacientes com X-ALD com as formas cALD e assintomática tratados com OL e dieta restrita em VLCFA. Observamos que a concentração plasmática do ácido hexacosanóico (C26:0) e a razão entre os ácidos hexacosanóico/docosanóico (C26:0/C22:0) estavam significativamente reduzidas nos plasmas dos pacientes cALD e assintomáticos durante o tratamento quando comparado ao diagnóstico. Somente nos pacientes assintomáticos sob tratamento com OL o nível plasmático de C26:0 atingiu os valores de referência. Também, no presente estudo, objetivamos determinar e comparar o dano oxidativo a lipídios (espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico, TBA-RS) e as defesas antioxidantes teciduais (status antioxidante total, TAS) no plasma de pacientes com diferentes formas clínicas (cALD, AMN e assintomáticos). Foi demonstrado que pacientes sintomáticos e assintomáticos com X-ALD apresentaram um aumento significativo da medida de TBA-RS no plasma. Ainda, a determinação de TBA-RS mostrou-se mais aumentada em AMN quando comparada as formas cALD e assintomática. Também observamos que o TAS estava diminuído em pacientes sintomáticos e não em assintomáticos com X-ALD. Subseqüentemente, buscamos avaliar parâmetros de estresse oxidativo em plasma de HTZ para X-ALD para verificar se o dano oxidativo ocorre nestes indivíduos. Foi observado que HTZ para X-ALD apresentaram um aumento significativo da medida de TBA-RS, bem como uma diminuição da reatividade antioxidante total (TAR). ZSD são doenças progressivas caracterizadas pela perda de múltiplas funções metabólicas peroxissomais, sintomas neurológicos e anormalidades cerebrais. Ainda, muito pouco é sabido sobre os mecanismos envolvidos nos danos teciduais dessas enfermidades. Foi observado um aumento significativo na determinação de TBA-RS, assim como uma diminuição no conteúdo total de tióis em plasma de pacientes afetados por ZSD. Ao contrário, a medida de TAS não se mostrou alterada no plasma de indivíduos com ZSD, comparativamente aos controles. Em suma, nossos principais resultados mostram que: a) tratamento com OL em pacientes assintomáticos com X-ALD mostra uma boa resposta bioquímica e é importante recomendá-lo para este grupo de pacientes; b) lipoperoxidação parece ocorrer em formas clínicas sintomáticas (cALD, AMN) e assintomáticas (HTZ e assintomáticos) de X-ALD; c) estresse oxidativo ocorre em cALD, AMN e HTZ para X-ALD, provavelmente contribuindo para a fisiopatologia destas formas clínicas; d) pacientes assintomáticos com X-ALD parecem estar protegidos contra o estresse oxidativo devido a suas defesas antioxidantes normais, sugerindo que outros fatores além do dano oxidativo possam ser responsáveis pela gravidade dos sintomas na X-ALD; e) lipoperoxidação e oxidação protéica podem estar envolvidas na fisiopatologia das doenças do Espectro Zellweger; f) pode ser presumido que os antioxidantes possam ser usados como uma terapia adjuvante em pacientes afetados por doenças peroxissomais. / Peroxisomal disorders are a group of genetically heterogeneous metabolic diseases that shares peroxissomal dysfunctions. These defects functions are associated with major, and often fatal, changes in human neurological development. Although neurological symptoms and brain abnormalities are characteristic of patients with peroxissomal disorders, very little is known about the pathomechanisms involved in the tissue damage of these disorders. The main objective of the present study was to investigate oxidative stress parameters in patients with peroxissomal disorders like Xlinked adrenoleukodystrophy (X-ALD) and Zellweger spectrum disorders (ZSD). XALD is a peroxisomal disease biochemically characterized by the accumulation of very long chain fatty acids (VLCFA) in different tissues and in biological fluids and clinically characterized by central and peripheral demyelination and adrenal insufficiency. Seven clinical variants have been described, being the childhood cerebral form (CCER), adrenomyeloneuropathy (AMN) and asymptomatic the most common clinical forms. A considerable number of heterozygotes (HTZ) for X-ALD develop neurological symptoms like spinal cord involvement resembling milder forms of AMN. The recommended therapy consists of the use of the glyceroltrioleate/glyceroltrierucate mixture known as Lorenzo's Oil (LO), combined with a VLCFA-poor diet. In the present study we initially evaluated the biochemical course of patients with CCER and asymptomatic clinical forms of X-ALD treated with LO associated with a VLCFArestricted diet. We observed that hexacosanoic acid (C26:0) plasma concentrations and hexacosanoic/docosanoic ratio (C26:0/C22:0) were significantly reduced in CCER and asymptomatic patients during treatment when compared with patients at diagnosis. Only in asymptomatic patients under LO treatment, C26:0 plasma level was achieved the reference values. Also, in the present study, we aimed to determine and compare the lipid oxidative damage (thiobarbituric acid-reactive substances, TBA-RS) and the tissue antioxidant defenses (total antioxidant status, TAS) in plasma from patients with various clinical forms of X-ALD (CCER and AMN and asymptomatic). It was demonstrated that symptomatic and asymptomatic X-ALD patients presented a significant increase of plasma TBA-RS measurement. Furthermore, TBA-RS determination was higher in AMN, as compared to CCER and asymptomatic patients. We also observed that TAS was decreased in symptomatic but not in asymptomatic XALD patients. Subsequently, we aimed to evaluate parameters of oxidative stress in plasma of X-ALD female carriers in order to verify whether oxidative damage occurs in these individuals. It was observed that HTZ for X-ALD presented a significant increase of TBA-RS measurement, as well as a decrease of total antioxidant reactivity (TAR). ZSD are progressive disorders characterized by loss of multiple peroxissomal metabolic functions, neurological symptoms and brain abnormalities. Furthermore, very little is known about the pathomechanisms involved in the tissue damage of these disorders It was observed a significant increase of plasma TBA-RS measurement, as well as a decrease of total thiol content in plasma from patients affected by ZSD. In contrast, TAS measurement was not changed in plasma of ZSD patients, as compared to controls. In summary, our main results show that: a) LO treatment in asymptomatic X-ALD patients shows a good biochemical response and it is important to recommend LO treatment to this group of patients; b) lipid peroxidation seems to occur in symptomatic (CCER and AMN) and asymptomatic (HTZ and asymptomatic) clinical forms of XALD; c) oxidative stress occurs in CCER, AMN and HTZ for X-ALD, probably contributing to the pathophysiology of this clinical forms; d) asymptomatics patients seem to be protected against oxidative stress because of their normal antioxidant defenses, suggesting that other factors besides oxidative damage may be responsible for the severity of the symptoms in X-ALD; e) lipid peroxidation and protein oxidation may be involved in the pathophysiology of the Zellweger spectrum disorders; f) it may be presumed that antioxidant might be used as an adjuvant therapy for patients affected by peroxissomal disorders.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume.ufrgs.br:10183/17424 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Deon, Marion |
| Contributors | Vargas, Carmen Regla, Wajner, Moacir |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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