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Previous issue date: 2012-07 / CNPq FACEPE INCT-Dengue / A doença de Chagas é uma infecção parasitária sistêmica causada pelo
protozoário Trypanosoma cruzi. Em torno de 30–40 % dos pacientes infectados
evoluem para a fase crônica sintomática, resultando em cardiomiopatias. O
benznidazol é o único medicamento disponível para o tratamento durante a fase aguda
e crônica assintomática, contudo não possui eficácia comprovada durante a fase
crônica sintomática. O desenvolvimento de novos fármacos úteis no tratamento da
doença de Chagas é necessário. Diante do exposto, realizamos o planejamento
estrutural e a síntese de inéditas 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) e seus análogos
estruturais 2-imino-1,3-tiazóis (44a–t) com o intuito de identificar compostos
tripanocidas. As 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) foram planejadas na tentativa de
observar um aumento nas propriedades tripanocidas de compostos com substituíntes
localizados nas posições N3 e C5 do anel tiazolidínico e compreender a relação
estrutura versus atividade anti-T. cruzi. Já a construção da série de 2-imino-1,3-tiazóis
(44a–t) teve como fundamento investigar o efeito na atividade tripanocida da troca
bioisostérica do anel tiazolidínico pelo tiazólico. As 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t),
em particular os derivados com uma fenila em N3 (43k–q), apresentaram propriedades
inibitórias na atividade catalítica da cruzaína, enquanto que os seus análogos 2-imino-
1,3-tiazóis (44a–t) foram destituídos de tais propriedades. Com a triagem, in vitro, das
propriedades tripanocidas dos compostos (43a–t) e (44a–t) em cultura axênica, foi
possível identificar a 2-iminotiazolidina-4-ona (43n) e o 2-imino-1,3-tiazol (44j) como
compostos tripanocidas tão potentes quanto o benznidazol em inibir a proliferação de
epimastigotas e a viabilidade celular de tripomastigotas da cepa Y, com a vantagem de
serem destituídos de toxicidade em esplenócitos na concentração de 100 μg/mL (262
μM). Estes compostos foram capazes de reduzir a infecção e a e invasão, in vitro, de
tripomastigotas em macrófagos com potência similar ao observado com o benznidazol.
O composto (43n), por via oral na dose de 250 μmol/kg, foi eficaz em reduzir a
parasitemia sanguínea em um modelo de infecção aguda pelo T. cruzi. Contudo, com
eficácia inferior que o tratamento com o benznidazol na mesma dose; denotando assim
a necessidade de otimização de suas propriedades tripanocidas. Para alcançar tais
objetivos, as 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) foram quimicamente reestruturadas,
culminando assim com o planejamento e síntese das 2-iminotiazolidina-4-onas (58a–j).
A triagem, in vitro, das propriedades tripanocidas das 2-iminotiazolidina-4-onas (58a–j)
permitiu identificar as principais relações estrutura versus atividade anti-T. cruzi destes
compostos, bem como permitiu identificar os compostos (58f) e (58i) como agentes
tripanocidas, in vitro, tão potentes quanto o benznidazol. Em especial, o composto (58f)
demonstrou propriedade inibitória na atividade catalítica da cruzaína e apresentou
eficácia superior ao seu protótipo (43n) em reduzir a infecção pelo T. cruzi tanto em
modelos in vitro como in vivo. O composto (58f) apresentou uma vantagem em relação
ao seu protótipo (43n), pois este apresentou eficácia similar ao benznidazol em reduzir
a parasitemia sanguínea. A estratégia empregada na construção da série (58a–j)
logrou sucesso na identificação de compostos co
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/11805 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Moreira, Diogo Rodrigo de Magalhães |
| Contributors | Leite, Ana Cristina Lima, Srivastava, Rajendra Mohan |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Breton |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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