El receptor de membrana con actividad tirosina quinasa HER-2 se ha asociado de formatradicional a una peor evolución y mayores probabilidades de sufrir recaída de laspacientes de cáncer de mama. Sin embargo, los estudios llevados a cabo sobre estereceptor resultan contradictorios y en la actualidad su expresión su expresión se empleacomo factor predicitivo de relación a la respuesta al tratamiento médico.En nuestro estudio se han caracterizado la expresión de la forma completa del receptorHER-2, p185HER-2, y una forma truncada de un peso molecular de 95 kDa, denominadapor ello p95HER-2, que es generada por la acción de una metaloproteasa de membranaque corta el receptor completo. Nuestros resultados demuestran que la expresión de laforma truncada p95HER-2 fue más frecuente en las muestras que presentaron mayoresniveles de expresión de la forma completa del receptor HER-2, p185HER-2. Segúnnuestros datos la expresión de p95HER-2 fue significativamente más frecuente en lostumores de mama de aquellas pacientes con un mayor número de metástasisganglionares, siendo incluso su expresión más frecuente en el propio gangliometastatizado que en el tumor primario de mama. Estos datos indican que p95HER-2podría ser un marcador o incluso la causa de la aparición de metástasis loco-regionales,el principal factor pronóstico de mala evolución del cáncer de mama. Sin embargo, laforma completa del receptor HER-2, p185HER-2 no se relacionó con el grado deafectación ganglionar.Nuestros datos confirman que los elevados niveles de expresión de p95HER-2 secorrelacionaron con una peor evolución de la enfermedad. Así, las pacientes cuyasmuestras tumorales mostraron bajos niveles de expresión de p95HER-2 tuvieron unamedia de supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 139 meses mientras que aquellascuyos tumores sobreexpresaron p95HER-2 tuvieron una media de supervivencia libre deenfermedad (SLE) de 39 meses. En este sentido, observamos que el 63% de laspacientes cuyas muestras presentaron elevados niveles de p95HER-2 habían recaídotranscurridos 5 años desde el momento del diagnóstico y tratamiento médico-quirúrgico.El análisis estadístico de tipo multivariado demostró que la forma truncada p95HER-2 esun factor pronóstico de carácter independiente. Por tanto, p95HER-2 cuya expresión se hadetectado tanto en pacientes con metástasis ganglionares como en aquellas que nopresentaron afectación ganglionar, podría servir para identificar el subgrupo depacientes con mayores probabilidades de recaída que podrían, por tanto, beneficiarse deuna terapia sistémica adyuvante y descartar aquellas otras que únicamente se veríanperjudicadas por los efectos secundarios de este tratamiento. En nuestro análisisp185HER-2 no mostró ser un factor pronóstico en cáncer de mama.La expresión de p95HER-2 fosforilado también fue más frecuente en las pacientescon un mayor grado de afectación ganglionar, con estadíos más avanzados de laenfermedad y con el histotipo ductal infiltrante. Tanto la activación de p185HER-2 comola de p95HER-2, se asociaron con la activación de MAPK, sin embargo, únicamente lafosforilación simultánea de p95HER-2 y MAPK se correlacionó con un mayor grado deafectación ganglionar y, de hecho, demostró repercutir negativamente sobre laevolución el grupo de pacientes de cáncer de mama con 10 o más ganglios afectos.Estos datos sugieren que la activación conjunta de p95HER-2 y caracteriza un grupo depacientes de cáncer de mama con mayores probabilidades de sufrir formas másagresivas de la enfermedad. / The tyrosine kinase membrane receptor HER-2 has usually been associated to a pooroutcome and with an increased rate of relapse in breast cancer patients. However, thedifferent studies about this receptor have been controversial and at the present momentits expression is considered a predictive factor related with medical treatment response.In our study we have characterized the expression of the complete HER-2receptor, p185HER-2, and a truncated one, with a molecular weight of 95kDa,generated by a proteolytic shedding of the complete form, called p95HER-2.Our results suggested that the expression of this truncated forma, p95HER-2, wassignificantly more frequent in breast cancer samples of patients with an higher numberof nodal metastasis, being its expression more frequent in this tissues that in primarybreast tumors.Therefore, p95HER-2 could be a marker or cause of local metastasis, the mostimportant prognostic factor of poor outcome in breast cancer.Our results suggested that an higher p95HER-2 expression level was directly relatedwith a poor outcome and an higher risk of relapse. In concrete, the median disease freesurvival (DFS) of the patients which samples showed a low p95HER-2 expression wasof 139 months whereas DFS of those with breast cancer samples overexpressingp95HER-2 was of 39 months. In fact, 63 % of patients with high p95HER-2 expressiontumors suffered a relapse when we considered 5 years DFS. The statistical analysisshowed that p95HER-2 was an independent prognostic factor then, its expression couldbe useful to detect those patients with an higher risk of relapse that could beconsequently treated with the optimal preventive treatment.The p95HER-2 activation was also significantly more frequent in breast cancersamples of patients with an higher number of metastatic nodes and more advancedstage. Its phosphorylation was also significantly related with MAPK and Akt activation.In fact, those patients with a simultaneous p95HER-2 and MAPK or p95HER-2 and Aktactivation showed a significantly shorter DFS, identifying a patient group with more
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/10020 |
| Date | 06 October 2003 |
| Creators | García Barchino, María José |
| Contributors | Sáez Pérez, Rosana, Lluch Hernández, Ana, Universitat de València. Departament de Medicina |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
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