Son muchos los estudios que se han realizado para determinar la absorción
intestinal de fármacos y cada grupo de trabajo utiliza su propia técnica experimental
adaptada a sus condiciones de laboratorio y para las que se ha establecido previamente
su capacidad predictiva sobre el resultado final in vivo en humanos.
En el modelado de procesos cinéticos, como la absorción, para establecer
correlaciones estructura actividad es frecuente combinar y comparar datos obtenidos
en la misma especie animal o cultivos celulares en diferentes laboratorios a fin de
incrementar la significación del modelo y su ámbito de aplicación a mayor número de
moléculas. No obstante es frecuente observar disparidad en los valores obtenidos para
un mismo fármaco en distintos laboratorios a pesar de utilizar técnicas experimentales
similares. Este trabajo es parte de un proyecto en el que se pretende caracterizar la
variabilidad asociada a los experimentos de perfusión in situ en rata y modelos de
cálculo de permeabilidad en cultivos celulares en distintos laboratorios y estimar
cuales son los factores principales responsables de la misma y de que modo pueden
estandarizarse y/o ponderarse los distintos resultados si se dispone de información
sobre el protocolo experimental. Con este fin en este trabajo se ha caracterizado la
permeabilidad intestinal de dos fármacos modelo: Metoprolol y Verapamilo en cinco
razas de rata utilizando en ambas machos y hembras y en 4 líneas celulares utilizando
distintos pases, es decir monocapas celulares formadas en un rango de generaciones
entre 10 y 80.
Se seleccionó Metoprolol porque es el patrón utilizado para clasificar los
compuestos en alta o baja permeabilidad y Verapamilo como conocido sustrato de
glicoproteina-P.
El objetivo principal es caracterizar la variabilidad asociada a los experimentos
de perfusión in situ en rata y modelos de cálculo de permeabilidad en cultivos
celulares en distintos laboratorios y estimando cuales son los factores principales
responsables de dicha variabilidad y de qué modo pueden estandarizarse y/o
ponderarse los distintos resultados si se dispone de información sobre el protocolo
experimental. / Absorption of drugs from the gastrointestinal (GI) tract is very complex and
is influenced by many factors, which fall into three classes. The first class of factors
comprises physicochemical properties of drugs, including pKa, solubility, stability,
diffusivity, and lipophilicity. The second class comprises physiological factors such as
GI pH, gastric emptying, intestinal transit, gut wall metabolism, and active transport
including drug efflux. Finally, the third class includes the formulation factors such as
surface area, drug particle size and crystal form, and type of dosage form.
In any animal model to predict human absorption it is important to take into
account the factors that can add variability to the results in order to standardize the
protocols and to obtain more predictive and accurate parameters.
Nowadays, mathematical analysis of kinetics and dynamics of these
processes in the GI tract try to establish a correlation between clinical and pre-clinical
data. These studies use data obtained in different laboratories and different breeds.
However, it is very common to observe statistical differences in permeability results
obtained in different laboratories or different breed using the same drug.
This work is part of a bigger project, which tries to characterize the
variability included in experimental techniques, like in situ closed loop technique in
rats, due to breed and gender in rats.
Two standard drugs, metoprolol and verapamil, were selected to determine
intestinal permeability in five breed of rats and in both sexes. metoprolol was
selected because it is the standard reference compound (for high-low permability
classification) and the other one, verapamil was chosen as a known P-glycoprotein
substrate.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/41715 |
| Date | 14 April 2010 |
| Creators | Oltra Noguera, Davinia Maria |
| Contributors | Casabó Alós, Vte. Germán, |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 437 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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