El objetivo perseguido en la presente Tesis Doctoral ha sido ahondar en el
mecanismo a través de cual, el etanol, tras su administración aguda, es capaz
de activar el sistema dopaminérgico mesolímbico. Se ha pretendido pues
ayudar a la caracterización de sus efectos excitatorios agudos sobre las
neuronas dopaminérgicas de la proyección mesolímbica (elementos celulares,
que desempeñan, sin duda, un papel clave en el inicio y desarrollo del
transtorno adictivo). La hipótesis básica que se ha pretendido comprobar con
los diferentes experimentos realizados en el presente trabajo es que el etanol
debe sus efectos excitatorios agudos no a él mismo sino a sus metabolitos
(acetaldehído y/o sus derivados tetrahidroisoquinolínicos, THIQs) localmente
formados en la propia área tegmental ventral (VTA).
Hemos decidido comenzar nuestros experimentos determinando si existe, en el
propio sistema mesocorticolímbico, la maquinaria metabólica necesaria para
biotransformar el etanol, y por tanto, para que se generen in situ estos
metabolitos. Hemos centrado nuestra atención (por las razones que se
detallarán en los capítulos respectivos) en el citocromo P4502E1 (CYP2E1),
sistema enzimático capaz de metabolizar el etanol en el cerebro (de hecho, es
el segundo sistema enzimático en importancia, después de la catalasa, que
participa a nivel cerebral en el metabolismo del etanol) y para el que no se
había descrito, en el momento de diseñar las experiencias, su distribución
detallada entre diferentes áreas del sistema mesocorticolímbico, ni su evidente
susceptibilidad a la autoinducción en áreas clave este sistema.
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Tras verificar la presencia de CYP2E1 en los diferentes territorios implicados en
la proyección dopaminérgica mesocorticolímbica y, en especial, en VTA (lo que
indudablemente abre la posibilidad para la producción local de acetaldehido y/o
THIQs), se planificaron y desarrollaron una serie de experimentos en los que
analizó una de las consecuencias comportamentales más conspícuas y
características de la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas:
la activación motora. A través del análisis del comportamiento motor de los
animales se ha analizado: (i) si el etanol y/o su metabolito fundamental, el
acetaldehído, son capaces de activar esta proyección y (ii) el papel que los
receptores opioides desempeñan en esta activación. Además utilizando
estrategias que limitan la producción del acetaldehído o secuestran al
metabolito tras su formación se ha intentado deslindar “quién es quién” en los
efectos excitatorios agudos del etanol sobre el sistema mesolímbico.
Los experimentos se han completado con el inicio del estudio de las
consecuencias de la administración repetida de etanol sobre el comportamiento
motor de los animales. Es decir, se ha abordado el estudio del desarrollo de
sensibilización o de tolerancia a los efectos activadores del etanol. Estos
experimentos han arrojado, como veremos, algunas pistas sobre los efectos
agudos del etanol sobre las neuronas dopaminérgicas del VTA, pero también
han abierto nuevos interrogantes sobre el mecanismo de acción agudo del
etanol en esta región del cerebro. / This Doctoral Thesis has been focused on understanding the mechanism
through ethanol, after its acute administration, is able to activate the
dopaminergic mesolimbic system. To this aim we have focused on the
characterization of its excitatory effects on dopaminergic neurons of the
mesolimbic projection (cellular elements which play a key role in the initiation
and development of addictive disorder). Our hypothesis proposes, by means of
different experiments in this paper, that excitatory ethanol effects may be due to
its metabolites (acetaldehyde and/ or its derivates tetrahydroisoquinolines,
THIQs) formed locally in ventral tegmental area (VTA).
To this study, we plan our initial experiments to determine whether the
enzymatic machinery, necessary to metabolize ethanol, was present in the
mesocorticolimbic system, in order to generate these metabolites in situ. We
have focused attention on cytochrome P4502E1 (CYP2E1) (for the reasons
detailed in the respective chapters), which is an enzymatic system capable of
metabolizing ethanol in brain (in fact, this is the second largest system, after
catalase, to metabolize ethanol in brain), and therefore, it has been described
neither its detailed distribution between different areas of mesocorticolimbic
system, nor its apparent susceptibility to induction in certain key areas of this
system.
Thus, our experiments demonstrated the presence of CYP2E1 in the different
areas involved in the dopaminergic mesocorticolimbic projection, and specially,
in VTA (this aspect open the possibility to the local production of acetaldehyde
and/ or THIQs). So, a series of experiments were planned and developed to
analyze one of the most conspicuous behavioural consequences of
dopaminergic mesolimbic neurons: motor activation. Through the motor
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behavior analysis of the animals, we looked into: (i) ethanol and/ or its main
metabolite, acetaldehyde, are able to activate this projection and (ii) the role of
opioid receptors in this activation. Moreover, strategies limiting the production of
acetaldehyde have been used in order to demarcate “who’s who” in the
excitatory acute effects of ethanol on mesolimbic system.
The experiments have been completed with the study of the ethanol
behavioural consequences after its repeated administration on locomotor
activity. It has been studied the development of sensitization or tolerance to the
excitatory effects of ethanol. These results have shed some tracks about
ethanol acute effects on VTA dopaminergic neurons, but also, they have set up
new questions about the acute action mechanism of ethanol in this brain region.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/81295 |
| Date | 13 July 2011 |
| Creators | Sánchez Catalán, María José |
| Contributors | Polache Vengut, Ana, Granero Maciá, Luis, Universitat de València. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 226 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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