Abstract
Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common neurodegenerative disease leading to early-onset dementia (< 65 years), next to Alzheimer’s disease. FTLD is substantially a genetic disorder with up to 50% of cases having a positive family history. Mutations in the genes microtubule-associated protein tau (MAPT) and progranulin (PGRN) account for about 10–20% of all cases of FTLD. Hexanucleotide repeat expansion mutation within the gene C9ORF72 has recently been identified as the major cause of FTLD, FTLD with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and pure ALS. During this study, hexanucleotide repeat expansion within the C9ORF72 gene was shown to explain nearly 50% of familial and 30% of all FTLD cases in the Finnish population. Otherwise, the genetic background of Finnish FTLD is largely unknown.
The object of the present work was to disentangle the genetic aetiology of FTLD in the Finnish population. We studied a cohort of patients with a clinical diagnosis of FTLD from the province of Northern Ostrobothnia, Finland. Sequencing analysis of the genes MAPT, charged multi-vesicular body protein 2B (CHMP2B) and TAR DNA binding protein (TARDBP) were performed and the MAPT haplotypes were analysed. Correlations between genotype and phenotype were studied in patients with C9ORF72 repeat expansion mutation.
C9ORF72 expansion mutation explained nearly 30% of cases of FTLD in our cohort. Concomitant ALS and positive family history of the disease increased the possibility of carrying expanded C9ORF72. The clinical phenotype of C9ORF72 expansion carriers varied at presentation: both behavioural and language variants were detected with or without ALS. The behavioural presentations included prominent psychotic features, although psychiatric presentations were not overrepresented in expansion carriers. No pathogenic mutations were identified in the MAPT, CHMP2B and TARDBP genes in our series of FTLD patients. The H2 MAPT haplotype was associated with FTLD in the series.
Our findings emphasise the importance of C9ORF72 expansion mutation in FTLD. While mutations in MAPT and PGRN cause a significant proportion of cases of FTLD worldwide, they seem to be rare causes of FTLD in the Finnish population. Besides being infrequent in other populations, mutations in CHMP2B and TARDBP are rare causes of FTLD in the Finnish population as well. Our findings have clinical implications for recognising phenotypic features characteristic of expanded C9ORF72 as well as for genetic counselling of Finnish patients with FTLD. Even though a considerable proportion of our cases of familial FTLD is caused by the C9ORF72 expansion, over 50 % of our familial cases are without a molecular genetic diagnosis, suggesting that there are other unidentified causal genes to be found. / Tiivistelmä
Otsa-ohimolohkorappeumat on toiseksi yleisin työikäisten dementiaa aiheuttava etenevä aivojen rappeumasairaus. Toisinaan otsa-ohimolohkorappeumat esiintyvät yhdessä liikehermorappeuman, amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS), kanssa. Perinnöllisillä tekijöillä on todennäköisesti keskeinen merkitys taudin taustalla. Mutaatiot microtubule-associated protein tau (MAPT)- ja progranulin (PGRN) geeneissä aiheuttavat yhteensä 10–20 % otsa-ohimolohkorappeumista maailmalla. C9ORF72-geenissä sijaitsevan toistojaksomonistuman on vastikään todettu olevan yleisin otsa-ohimolohkorappeumia ja ALS:a aiheuttava mutaatio. Mutaatio on erityisen yleinen suomalaisessa väestössä selittäen lähes 50 % suvuittaisista ja 30 % kaikista otsa-ohimolohkorappeumista. Oireyhtymän perinnöllisyys on muutoin huonosti tunnettu suomalaisessa väestössä.
Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää otsa-ohimolohkorappeumien geneettisiä syitä aineistossa, joka koostui vuosina 1999–2010 Oulun yliopistollisessa sairaalassa tutkituista potilaista. Tutkimuksessa selvitettiin MAPT-, charged multi-vesicular body protein 2B (CHMP2B)- ja TAR DNA-binding protein (TARDBP) geenien mutaatioiden esiintyvyyttä ja määritettiin MAPT-geenin haplotyypit. Lisäksi tutkittiin taudin kliinisiä erityispiirteitä C9ORF72-mutaation kantajilla.
C9ORF72-mutaatio selitti lähes 30 % otsa-ohimolohkorappeumista aineistossamme. Tutkimuksessa havaittiin, että suvuittain esiintyvä tautimuoto ja ALS yhdistyneenä otsa-ohimolohkorappeumaan liittyivät merkittävästi C9ORF72-mutaatioon. Monistuman kantajien fenotyyppi oli moninainen – ensioireina oli sekä käytösongelmia että kielellisiä vaikeuksia. Vaikka C9ORF72-mutaation kantajilla on kuvattu runsaasti psykoottisia oireita, psykoottiset oireet eivät olleet selvästi yliedustettuna mutaation kantajilla aineistossamme. Tutkimuksessa ei löydetty tautia aiheuttavia mutaatioita MAPT-, CHMP2B- tai TARDBP-geeneistä. Havaitsimme kuitenkin tilastollisesti merkittävän yhteyden MAPT-geenin H2-haplotyypin ja otsa-ohimolohkorappeumien välillä.
Tuloksemme antavat uutta tietoa C9ORF72-mutaation kantajien kliinisistä erityispiirteistä. MAPT-geenin mutaatioiden merkitys otsa-ohimolohkorappeumien synnyssä ei näyttäisi olevan suomalaisessa väestössä niin merkittävä kuin muissa väestöissä. CHMP2B- ja TARDBP-mutaatiot ovat harvinainen oireyhtymän syy myös suomalaisessa väestössä. Tuloksiamme voidaan hyödyntää suomalaisten otsa-ohimolohkorappeumapotilaiden perinnöllisessä neuvonnassa. Huomattavista edistysaskelista huolimatta yli puolet suvuittain esiintyvistä tautitapauksistamme on vailla geneettistä diagnoosia, mikä antaa aihetta jatkotutkimuksille.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:oulo.fi/oai:oulu.fi:isbn978-952-62-0013-2 |
| Date | 20 November 2012 |
| Creators | Kaivorinne, A.-L. (Anna-Lotta) |
| Contributors | Remes, A. (Anne) |
| Publisher | Oulun yliopisto |
| Source Sets | University of Oulu |
| Language | English |
| Detected Language | Finnish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, © University of Oulu, 2012 |
| Relation | info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pissn/0355-3221, info:eu-repo/semantics/altIdentifier/eissn/1796-2234 |
Page generated in 0.0026 seconds