Abstract Musculoskeletal diseases, such as osteoarthritis (OA), lumbar disc degeneration (LDD) and osteoporosis (OP), are common complex disorders affected by both environmental and genetic factors. OA and LDD are degenerative diseases affecting joints and spine and Modic changes (MC) are a specific phenotype of LDD. OP is a disorder causing bone fragility. There are families with a history of early onset cartilage degradation, disc disorders and bone fragility as well as rare, more severe disorders with these traits as part of the phenotype. The aim of this study was to identify predisposing genetic factors in Finnish families with three different musculoskeletal phenotypes and to investigate the use of whole exome sequencing (WES) as a tool. Six families were studied here, three diagnosed with hip and knee OA, two with MC and one with primary OP. Using WES together with in silico and in vitro analyses we identified new candidate genes. In the two OA families we identified family specific variants, c.-127G>T in the 5’UTR of FIP1L1 and p.Arg210Gly in OLIG3. We observed expression of these genes in human bone and cartilage. Both FIP1L1 and OLIG3 participate in the regulation of transcription. Family specific variants were also found in both families with MC: p.Gln1611fs in HSPG2 and p.Glu553Lys in MAML1. HSPG2 encodes for an important structural protein in the disc and MAML1 is a transcription factor. The family with primary OP had previously been reported to carry a heterozygous COL1A2 deletion leading to nonsense-mediated mRNA decay. In the WES we identified an additional change that may contribute to the phenotype: p.Arg428* in ZNF528. We showed experimentally that the variant leads to expression of a truncated form of ZNF528 in the nucleus. ZNF528 binding sites are located near genes associated with bone phenotypes. We identified twelve potential target genes for ZNF528 that were differentially expressed in patients’ cells compared to controls. Altogether, we identified five new candidate genes for the studied phenotypes demonstrating that WES can be used as a tool in studying complex musculoskeletal phenotypes in families. One of the identified candidate genes, HSPG2, encodes a structural protein, whereas, OLIG3, FIP1L1, MAML1 and ZNF528, participate in the regulation of transcription supporting the importance of regulatory mechanisms in the pathogenesis of musculoskeletal diseases. / Tiivistelmä Tuki- ja liikuntaelinsairaudet, kuten nivelrikko, välilevyrappeuma ja osteoporoosi, ovat yleisiä, monitekijäisiä sairauksia. Nivelrikko ja välilevynrappeuma ovat eteneviä nivelten ja selkärangan sairauksia. Modic muutokset ovat välilevyn ja nikaman välisten päätelevyjen muutoksia. Osteoporoosi on luuta haurastuttava sairaus. Varhaisessa iässä ilmenevää ruston haurastumista, välilevyn sairauksia tai luun haurautta tavataan myös suvuittain esiintyvinä sairauksina tai vakavien harvinaisten sairauksien oireina. Tutkimuksen tarkoitus oli tunnistaa altistavia geneettisiä tekijöitä kolmelle tuki- ja liikuntaelimistön sairaudelle suomalaisissa perheissä käyttäen eksomisekvensointi-menetelmää. Aineisto koostui kuudesta perheestä: kolmessa oli diagnosoitu lonkan ja polven nivelrikko, kahdessa selän välilevyjen Modic muutoksia ja yhdessä primaarinen vaikea selän osteoporoosi. Tunnistimme uusia ehdokasgeenejä käyttäen eksomisekvensointi-menetelmää sekä in silico ja in vitro analyysejä. Kahdessa nivelrikkoperheessä tunnistimme perhekohtaiset variantit kahdessa geenissä: c.-127G>T variantin FIP1L1 geenin säätelyalueella ja p.Arg210Gly variantin OLIG3 geenissä. Osoitimme, että nämä traskription säätelyyn osallistuvat geenit ilmenevät ihmisen luu- ja rustokudoksessa. Perhekohtaiset variantit havaittiin myös perheissä, joilla oli todettu Modic muutoksia: p.Gln1611fs HSPG2 -geenissä ja p.Glu553Lys MAML1 -geenissä. HSPG2 koodaa välilevylle tärkeää rakenneproteiinia ja MAML1 on transkriptiota säätelevä tekijä. Primaarista osteoporoosia sairastavalla perheellä oli aiemmin havaittu heterotsygootti, geenituotteen hajottamiseen johtava deleetio, COL1A2 -geenissä. Eksomisekvensoinnlla havaitsimme mahdollisesti taudin ilmiasuun lisäksi vaikuttavan muutoksen ZNF528 -geenissä. Osoitimme kokeellisesti, että havaittu variantti johtaa lyhentyneen proteiinin tuottoon solussa. ZNF528 on transkriptiotekijä, jolle tunnistimme kaksitoista mahdollista kohdegeeniä ja havaitsimme että niiden tuotto oli muuttunut potilaiden soluissa kontrollisoluihin verrattuna. Tunnistimme viisi uutta ehdokasgeeniä kolmessa eri sairaudessa eksomisekvensointi-menetelmän avulla. Yksi tunnistetuista geeneistä, HSPG2, koodaa rakenneproteiinia, ja muut osallistuvat transkription säätelyyn. Tämä tukee käsitystä säätelytekijöiden tärkeydestä TULE sairauksien synnyssä.

Abstract Meniere’s disease (MD) is an inner ear disorder characterized by vertigo, tinnitus and sensorineural hearing impairment. An inherited form of the disease is called familial Meniere’s disease (FMD). The aim of this thesis was to describe the clinical and genetic features of Finnish FMD and to study its prevalence in Finland. In addition genetic factors previously associated with MD were studied in Finnish MD patients. A total of 38 Meniere-families were analysed in this study. In most of the families the mode of inheritance was found to be autosomal dominant. Meniere-like symptoms such as tinnitus or vertigo were common in these families even in individuals without a full triad of MD. Familial patients were affected earlier, suffered from longer spells of vertigo and had more autoimmune diseases compared to sporadic MD patients. The prevalence of FMD was studied among the patients treated in the Oulu University Hospital and Kainuu Central Hospital during the years 2005-2010. A family history of MD was probable in 23.4% of the cases, but only 9.3% could be confirmed, as it was not possible to gain information from deceased generations. Six candidate genes previously associated with MD were screened for mutations in Finnish MD patients. Two possibly adverse variations were observed in the KCNE1 gene in two patients but in none of the controls. The role of these variations in MD is still unclear and needs further study. The association of MD to the five other genes could not be confirmed, nor was Finnish FMD linked to a previously suggested locus on chromosome 12. / Tiivistelmä Menieren tauti on sisäkorvan sairaus, jolle on tyypillistä huimaus, korvien soiminen ja kuulon heikkeneminen. Tauti voi esiintyä myös perinnöllisenä. Tutkimustyön tavoitteena oli selvittää perinnöllisyyden osuutta Menieren taudissa, kuvata suomalaisen perinnöllisen Menieren taudin tyypilliset piirteet ja tutkia suomalaisessa aineistossa aikaisemmin tautiin yhdistettyjä perinnöllisiä tekijöitä. Tutkimuksessa analysoitiin 38 sukua, joissa Menieren tautia esiintyi perinnöllisenä. Suurimmassa osassa tapauksista periytyminen tapahtui vallitsevasti. Suvuissa esiintyi paljon Meniere-tyypistä oirehdintaa, kuten tinnitusta ja huimausta, ilman Menieren taudin koko taudinkuvaa. Meniere-suvuissa potilaat sairastuivat keskimääräistä aikaisemmin, kärsivät pidemmistä huimauskohtauksista ja sairastivat enemmän autoimmuunitauteja. Perinnöllisen Menieren taudin yleisyyttä tutkittiin Kainuun keskussairaalassa ja Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2005−2010 hoidettujen potilaiden keskuudessa. Potilaista 23,4 %:lla Menieren taudin sukuhistoria oli positiivinen; kuitenkin vain 9,3 % pystyttiin vahvistamaan, sillä tietojen kerääminen edesmenneiltä sukupolvilta ei ollut mahdollista. Kuuden Menieren tautiin aikaisemmin yhdistetyn geenin merkitystä tutkittiin suomalaisessa aineistossa mutaatio- ja ehdokasgeenianalyysillä. KCNE1-geenistä löydettiin kaksi mahdollisesti proteiinia vaurioittavaa sekvenssinvaihtelua, joita ei havaittu kontrollihenkilöillä. Muutosten merkitys Menieren taudin synnyssä jäi kuitenkin epävarmaksi ja vaatii jatkotutkimuksia. Muiden geenien yhteyttä sairauteen ei pystytty vahvistamaan. Suomalainen Menieren tauti ei myöskään kytkeytynyt aikaisemmin ehdotettuun lokukseen kromosomissa 12.

Abstract Animals live in a heterogeneous world where threats and abundance and quality of resources vary across space and time. Heterogeneity induces uncertainty in decisions that animals must make, e.g., where to breed. Adaptive decisions may be facilitated by personally collecting information on the quality of the environment and by observing the behaviour and success of other individuals. Such social information use is common in nature. I investigate information use in relation to ecological threats (brood parasites, nest predators) and long-term information use in breeding site choice in the wild. Moreover, I examine the genetic basis of social cue use in breeding site choice. I demonstrated experimentally that open-nesting hosts of a brood parasite, the common cuckoo (Cuculus canorus), can cue on cuckoo vocalizations to estimate cuckoo abundance and avoid breeding sites with high perceived parasitism risk. Another experiment showed that pied flycatchers (Ficedula hypoleuca) derive predation risk information from the fates of heterospecific nests, can associate the information with a nest site characteristic and generalize the association to own nest site choice. However, apparently only young females that made their choice quickly used the information in nest site choice. Pied flycatchers were further observed to collect habitat quality information based on the old nest contents during the post-breeding period. Use of the information in breeding site choice in the following spring varied between sex and age groups as well as geographically. Some birds integrated the post-breeding period information with the information available during settlement suggesting sequential social information use. Finally, quantitative genetic analyses revealed low additive genetic variances and genetic heritabilities of social cue use in breeding site choice in a collared flycatcher (Ficedula albicollis) population. These results demonstrate new aspects of informed habitat choice in wild animals which have important implications for species coexistence and community ecology, parasite-host coevolution, between-species niche dynamics and evolution. Between-individual variation in information use is highlighted throughout the thesis and warrants further research. The evolutionary potential of information use appears low, but more studies in other populations and species are needed. / Tiivistelmä Eläimet elävät ympäristössä, jossa resurssit ja uhat vaihtelevat ajallisesti ja alueellisesti. Tämä vaihtelu aiheuttaa epävarmuutta eläinten päätöksentekoon, kuten pesimäpaikan valintaan. Hyödyllisten päätösten tekoa voi edesauttaa keräämällä tietoa ympäristön laadusta itsenäisesti tai seuraamalla muiden yksilöiden käytöstä ja menestystä. Tällainen sosiaalisen informaation käyttö on yleistä eläinkunnassa. Tutkin informaation käyttöä ekologisten uhkien (pesäloiset, -pedot) suhteen ja pitkäaikaista informaation käyttöä pesimäpaikan valinnassa luonnonpopulaatioissa. Lisäksi selvitän pesimäpaikan valintaan liittyvän informaation käyton geneettistä periytyvyyttä. Selvitin kokeellisesti, että pesäloisen, käen (Cuculus canorus), isäntälajit voivat käyttää käkien ääntelyä vihjeenä alueellisesta loisintauhasta ja siten välttää korkean uhan alueita pesimäpaikan valinnassa. Toisessa kokeessa havaittiin kirjosieppojen (Ficedula hypoleuca) keräävän tietoa pesäpetouhasta toisen lajin pesätuhojen kautta, kykenevän yhdistämään tiedon erilliseen pesäpaikan ominaisuuteen ja käyttämään tätä assosiaatiota omassa pesäpaikan valinnassa. Kuitenkin vain nuoret naaraat, jotka tekivät valintansa nopeasti, käyttivät kyseistä informaatiota valinnassaan. Lisäksi havaitsin kirjosieppojen keräävän tietoa ympäristön laadusta pesinnän jälkeen vanhojen pesäsisältöjen avulla. Kyseisen tiedon käyttö pesimäpaikan valinnassa seuraavana keväänä vaihteli lintujen sukupuolen ja iän suhteen, kuin myös alueellisesti. Osa linnuista yhdisti pesimäpaikan valinnassaan aikaisempaa, pesinnän jälkeen kerättyä tietoa ja keväällä saatavilla olevaa sosiaalista informaatiota. Geneettinen analyysi viittasi pesimäpaikan valintaan liittyvän informaation käytön alhaiseen additiivisen geneettisen varianssin määrään ja siten alhaiseen geneettiseen periytyvyyteen sepelsiepolla (Ficedula albicollis). Väitöskirjani tulokset kuvaavat uudenlaisia informaation käytön muotoja eläinten pesimäpaikan valinnassa. Havainnot auttavat ymmärtämään pesälois-isäntä rinnakkaisevoluutiota, lajien välisiä vuorovaikutuksia, lajiyhteisöjen toimintaa ja evoluutiota. Yksilöiden välinen vaihtelu informaation käytössä näyttää olevan yleistä, ja lisätutkimuksen tarpeessa. Informaation käytön evolutiivinen potentiaali näyttää rajalliselta, mutta lisätutkimukset eri populaatioilla ja lajeilla ovat tarpeen.

Abstract Low back pain (LBP) is a highly prevalent musculoskeletal condition and the leading cause for workplace absenteeism. Lumbar disc degeneration (DD) is considered as a contributing factor to LBP. The role of genetic factors in the development of lumbar DD has been demonstrated to be significant, with heritability estimates ranging from 64% to 81%. Modic change (MC), a distinct phenotype of lumbar DD, is a subchondral and vertebral bone marrow change revealed only by magnetic resonance imaging (MRI). MC has been associated with LBP in both clinical samples and the general population. The genetic background of MC is largely unknown, and the heritability of MC has not previously been assessed. The aim of this study was to assess the heritability of MC using a twin study, identify predisposing genetic factors for MC in a family-based design using whole-exome sequencing and to identify genetic loci associated with MC using genome-wide association study (GWAS) meta-analysis. An additional aim was to study the prevalence, incidence and morphology of MC. The data consisted of two general population samples, the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC1966) and TwinsUK from the United Kingdom, as well as two Finnish families from the Oulu region. MC was found to be partly heritable with a heritability estimate of 30%. Two novel candidate genes, HSPG2 and MAML1, were found co-segregating with MC in two Finnish families. Both genes are important in the growth and differentiation of chondrocytes. Finally, a genetic locus on chromosome 9 was found to be significantly associated with MC using genome-wide meta-analysis of NFBC1966 and TwinsUK. These results showed that genetic factors play a role in the development of MC. In conclusion, this thesis increased the knowledge on the genetics of MC. However, the specific roles of these genes need to be studied further. / Tiivistelmä Alaselkäkivun kansaterveydellinen merkitys on suuri, sillä jopa 84% aikuisista kärsii siitä elämänsä aikana. Selkäkivun vuoksi Suomessa kertyy yli 2 miljoona sairauslomapäivää vuodessa. Välilevyrappeumaa pidetään merkittävänä tekijänä alaselkäkivun synnyssä ja perinnölliset tekijät selittävät välilevyrappeuman synnystä jopa 74%. Modic-muutokset ovat selkärangan välilevyjen päätelevyjen ja subkondraalisen luun muutoksia, jotka voidaan havaita ainoastaan magneettikuvauksella. Niitä pidetään välilevyrappeuman alatyyppinä. Modic-muutosten on osoitettu olevan yhteydessä alaselkäkipuun, mutta etiologia tunnetaan huonosti. Perinnöllisyyden osuutta Modic-muutoksien synnyssä ei ole aiemmin tutkittu ja niiden taustalla vaikuttavat geneettiset tekijät ovat pääasiassa tuntemattomia. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida perinnöllisyyden osuutta Modic-muutoksissa kaksoisaineistossa, tunnistaa Modic-muutoksille altistavia geneettisiä muutoksia perheaineistossa käyttäen eksomisekvensointia ja tunnistaa genomin alueita, jotka assosioituvat Modic-muutoksiin. Tutkimus perustui kahteen väestöperäiseen aineistoon: Pohjois-Suomen Syntymäkohorttiin 1966 ja TwinsUK-kaksosaineistoon Yhdistyneistä kuningaskunnista sekä kahteen pohjois-suomalaiseen perheeseen. Tutkimuksessa osoitettiin, että Modic-muutokset ovat perinnöllisiä ja, että perinnölliset tekijät selittävät noin 30% niiden ilmenemisestä. Lisäksi tutkimuksessa tunnistettiin kaksi uutta alttiusgeeniä; HSPG2- ja MAML1-geenit. Molemmilla geeneillä on tärkeä rooli rustosolujen kasvamisessa ja erilaistumisessa. Tutkimuksessa myös tunnistettiin kromosomista 9 genomin alue, joka assosioituu Modic-muutoksiin. Väitöskirjassani osoitettiin, että perinnöllisillä tekijöillä on merkitystä Modic-muutosten synnyssä. Kokonaisuudessaan tämä väitöskirja kasvattaa ymmärrystä Modic-muutoksista, mutta lisätutkimusta aiheesta tarvitaan.

Abstract Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common neurodegenerative disease leading to early-onset dementia (< 65 years), next to Alzheimer’s disease. FTLD is substantially a genetic disorder with up to 50% of cases having a positive family history. Mutations in the genes microtubule-associated protein tau (MAPT) and progranulin (PGRN) account for about 10–20% of all cases of FTLD. Hexanucleotide repeat expansion mutation within the gene C9ORF72 has recently been identified as the major cause of FTLD, FTLD with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and pure ALS. During this study, hexanucleotide repeat expansion within the C9ORF72 gene was shown to explain nearly 50% of familial and 30% of all FTLD cases in the Finnish population. Otherwise, the genetic background of Finnish FTLD is largely unknown. The object of the present work was to disentangle the genetic aetiology of FTLD in the Finnish population. We studied a cohort of patients with a clinical diagnosis of FTLD from the province of Northern Ostrobothnia, Finland. Sequencing analysis of the genes MAPT, charged multi-vesicular body protein 2B (CHMP2B) and TAR DNA binding protein (TARDBP) were performed and the MAPT haplotypes were analysed. Correlations between genotype and phenotype were studied in patients with C9ORF72 repeat expansion mutation. C9ORF72 expansion mutation explained nearly 30% of cases of FTLD in our cohort. Concomitant ALS and positive family history of the disease increased the possibility of carrying expanded C9ORF72. The clinical phenotype of C9ORF72 expansion carriers varied at presentation: both behavioural and language variants were detected with or without ALS. The behavioural presentations included prominent psychotic features, although psychiatric presentations were not overrepresented in expansion carriers. No pathogenic mutations were identified in the MAPT, CHMP2B and TARDBP genes in our series of FTLD patients. The H2 MAPT haplotype was associated with FTLD in the series. Our findings emphasise the importance of C9ORF72 expansion mutation in FTLD. While mutations in MAPT and PGRN cause a significant proportion of cases of FTLD worldwide, they seem to be rare causes of FTLD in the Finnish population. Besides being infrequent in other populations, mutations in CHMP2B and TARDBP are rare causes of FTLD in the Finnish population as well. Our findings have clinical implications for recognising phenotypic features characteristic of expanded C9ORF72 as well as for genetic counselling of Finnish patients with FTLD. Even though a considerable proportion of our cases of familial FTLD is caused by the C9ORF72 expansion, over 50 % of our familial cases are without a molecular genetic diagnosis, suggesting that there are other unidentified causal genes to be found. / Tiivistelmä Otsa-ohimolohkorappeumat on toiseksi yleisin työikäisten dementiaa aiheuttava etenevä aivojen rappeumasairaus. Toisinaan otsa-ohimolohkorappeumat esiintyvät yhdessä liikehermorappeuman, amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS), kanssa. Perinnöllisillä tekijöillä on todennäköisesti keskeinen merkitys taudin taustalla. Mutaatiot microtubule-associated protein tau (MAPT)- ja progranulin (PGRN) geeneissä aiheuttavat yhteensä 10–20 % otsa-ohimolohkorappeumista maailmalla. C9ORF72-geenissä sijaitsevan toistojaksomonistuman on vastikään todettu olevan yleisin otsa-ohimolohkorappeumia ja ALS:a aiheuttava mutaatio. Mutaatio on erityisen yleinen suomalaisessa väestössä selittäen lähes 50 % suvuittaisista ja 30 % kaikista otsa-ohimolohkorappeumista. Oireyhtymän perinnöllisyys on muutoin huonosti tunnettu suomalaisessa väestössä. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää otsa-ohimolohkorappeumien geneettisiä syitä aineistossa, joka koostui vuosina 1999–2010 Oulun yliopistollisessa sairaalassa tutkituista potilaista. Tutkimuksessa selvitettiin MAPT-, charged multi-vesicular body protein 2B (CHMP2B)- ja TAR DNA-binding protein (TARDBP) geenien mutaatioiden esiintyvyyttä ja määritettiin MAPT-geenin haplotyypit. Lisäksi tutkittiin taudin kliinisiä erityispiirteitä C9ORF72-mutaation kantajilla. C9ORF72-mutaatio selitti lähes 30 % otsa-ohimolohkorappeumista aineistossamme. Tutkimuksessa havaittiin, että suvuittain esiintyvä tautimuoto ja ALS yhdistyneenä otsa-ohimolohkorappeumaan liittyivät merkittävästi C9ORF72-mutaatioon. Monistuman kantajien fenotyyppi oli moninainen – ensioireina oli sekä käytösongelmia että kielellisiä vaikeuksia. Vaikka C9ORF72-mutaation kantajilla on kuvattu runsaasti psykoottisia oireita, psykoottiset oireet eivät olleet selvästi yliedustettuna mutaation kantajilla aineistossamme. Tutkimuksessa ei löydetty tautia aiheuttavia mutaatioita MAPT-, CHMP2B- tai TARDBP-geeneistä. Havaitsimme kuitenkin tilastollisesti merkittävän yhteyden MAPT-geenin H2-haplotyypin ja otsa-ohimolohkorappeumien välillä. Tuloksemme antavat uutta tietoa C9ORF72-mutaation kantajien kliinisistä erityispiirteistä. MAPT-geenin mutaatioiden merkitys otsa-ohimolohkorappeumien synnyssä ei näyttäisi olevan suomalaisessa väestössä niin merkittävä kuin muissa väestöissä. CHMP2B- ja TARDBP-mutaatiot ovat harvinainen oireyhtymän syy myös suomalaisessa väestössä. Tuloksiamme voidaan hyödyntää suomalaisten otsa-ohimolohkorappeumapotilaiden perinnöllisessä neuvonnassa. Huomattavista edistysaskelista huolimatta yli puolet suvuittain esiintyvistä tautitapauksistamme on vailla geneettistä diagnoosia, mikä antaa aihetta jatkotutkimuksille.

Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities predisposing to cardiovascular diseases (CVD), type 2 diabetes, and increased mortality. Due to the high prevalence and severe co-morbidities, metabolic syndrome constitutes a major burden for both public health and the global economy. Improved understanding of the detailed molecular mechanisms could provide novel strategies for the treatment and preferably prevention of the metabolic syndrome-related health issues. Recent advancements in ‘omics’ technologies have facilitated the development of novel tools to examine the links between genetic variation and human health. The new techniques allow determination of millions of genotypes or quantification of hundreds of metabolic measures from a single blood sample. In this thesis, genomics and metabolomics approaches are coupled to improve our understanding of the metabolic syndrome-related health issues. More precisely, my projects evaluate the metabolic effects of two lipid-lowering therapies and non-alcoholic fatty liver, as well as assess genetic determinants of chronic inflammation. The present results indicate generally consistent metabolic effects of statins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genetic inhibition. The subtle discrepancies observed could potentially contribute to differences in the efficacy to lower CVD risk between statins and PCSK9 inhibitors. The dissimilar metabolic effects of the four genetic variants that increase the risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) highlight the heterogeneity of the molecular mechanisms involved in NAFLD pathogenesis. The results further suggest that fatty liver by itself might not promote unfavourable metabolic aberrations associated with fatty liver on a population level. The newly identified loci associating with inflammatory phenotypes elucidate the genetic mechanisms contributing to the inflammatory load. In particular, the present results suggest the important role of the locus determining the ABO blood types in the regulation of the soluble adhesion molecule levels. To conclude, this thesis successfully complements the knowledge of the molecular mechanisms involved in metabolic syndrome-related traits and provides examples of how to couple omics technologies in the study of complex traits or in the evaluation of drug effects. / Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on tila, jossa useiden aineenvaihdunnallisten riskitekijöiden kasautuminen suurentaa riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin sekä lisää kokonaiskuolleisuutta. Vakavista liitännäissairauksista ja suuresta esiintyvyydestä johtuen metabolinen oireyhtymä kuormittaa merkittävästi sekä terveydenhuoltoa että kansantaloutta. Jotta metabolisen oireyhtymän hoitoon ja ennaltaehkäisyyn voitaisiin kehittää uusia keinoja, on tärkeää ymmärtää paremmin oireyhtymän syntyyn vaikuttavat täsmälliset molekyylimekanismit. Niin sanottujen ’omiikka-tekniikoiden’ viimeaikainen kehitys tarjoaa uusia mahdollisuuksia tutkia geenimuutosten vaikutuksia terveyteen. Uusien tekniikoiden avulla voidaan määrittää miljoonia genotyyppejä tai satoja aineenvaihdunnan merkkiaineita yhdestä verinäytteestä. Tässä väitöskirjatyössä yhdistetään genomiikan ja metabolomiikan menetelmiä metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien tutkimiseksi. Väitöskirjani osatöissä arvioin kahden lipidilääkkeen sekä ei-alkoholiperäisen rasvamaksan aineenvaihdunnallisia vaikutuksia sekä pyrin tunnistamaan krooniseen tulehdukseen vaikuttavia geneettisiä tekijöitä. Tulosten mukaan statiinien ja PCSK9:n (engl. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) geneettisen eston aineenvaihduntavaikutukset ovat hyvin samankaltaiset. Kuitenkin havaitut pienet poikkeavuudet tietyissä merkkiaineissa voivat vaikuttaa eroavaisuuksiin siinä, kuinka tehokkaasti lääkeaineet alentavat sydäntautiriskiä. Suuret erot rasvamaksan riskiä lisäävien geenimuutosten vaikutuksissa aineenvaihduntaan korostavat rasvamaksaan liittyvien molekyylimekanismien monimuotoisuutta. Tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että rasvan kertyminen maksaan ei luultavasti itsessään aiheuta suuria muutoksia verenkierron aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksiin. Tulehdusmerkkiaineisiin assosioituvat uudet geenialueet täydentävät tulehduksen molekyylimekanismeihin liittyvää tietoa. Tulokset korostavat ABO-veriryhmän määräävän geenin vaikutusta liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuuksiin. Kaiken kaikkiaan väitöskirjan osatyöt tuovat uutta tietoa metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien molekyylimekanismeihin. Projektit havainnollistavat, miten omiikka-tekniikoita voidaan hyödyntää monitekijäisten fenotyyppien tutkimuksessa sekä lääkeaineiden aineenvaihduntavaikutusten arvioinnissa.