Abstract Low back pain (LBP) causes enormous costs to society. Certain magnetic resonance imaging (MRI) findings, including disc degeneration and disc herniation, have been associated with LBP in epidemiologic studies. Even though LBP should be considered a biopsychosocial condition, there is a need to define the possible existence of specific pathological conditions beyond LBP. One of these possible conditions is Modic change (MC). Modic changes are subchondral and vertebral bone marrow changes revealed by MRI. Although their association with LBP has been previously studied, some results remain contradictory, and we need to explore MC more thoroughly and to determine whether they are a feature of intervertebral disc degeneration or whether they exist in isolation. Moreover, it is unknown whether heritability is a contributing factor to MC. This study explored the heritability and morphology of MC and their association with severe, prolonged and disabling LBP. The data consisted of two general population samples, TwinsUK from the United Kingdom (mainly female), and the Hong Kong Disc Degeneration Cohort (HKDDC) from Hong Kong, China. The TwinsUK sample included a longitudinal ten-year follow-up, whereas the HKDDC sample was cross-sectional. The heritability of MC was found to be 30%. Modic changes were associated with other MRI findings such as disc degeneration, disc displacement and Schmorl’s nodes. A greater size of MC increased these associations. Type 1 MC were more strongly associated with disc displacement and disc degeneration than Modic type 2 change. Modic changes appeared to be independently associated with disabling LBP; severe, prolonged LBP; and back-related disability. Posterior MC and MC in the whole antero-posterior (AP) length of the vertebral body were more strongly associated with severe, prolonged LBP than other MC. A greater number and size of MC increased this association. In terms of disc degeneration, MC were independently associated with loss of disc height and disc signal intensity. Incident MC were independently associated with loss of disc height and disc bulge in a ten-year follow-up. Modic changes are heritable, and are associated with severe and disabling LBP. The location, size and number of MC affect the association of MC with other MRI findings, LBP and back-related disability. / Tiivistelmä Alaselkäkivusta aiheutuu valtavat kustannukset yhteiskunnalle. Tietyt magneettikuvauslöydökset, kuten välilevyrappeuma ja välilevytyrä, on yhdistetty alaselkäkipuun epidemiologisissa tutkimuksissa. Alaselkäkipua arvioidaan yleensä biopsykososiaalisen mallin avulla, koska sen syytekijät tunnetaan huonosti. Lannerangan Modic-muutoksia pidetään yhtenä mahdollisena alaselkäkivun syytekijänä. Modic-muutokset ovat rustonalaisia, nikaman luuytimen muutoksia, jotka näkyvät magneettikuvantamisella. Tulokset Modic-muutosten ja alaselkäkivun yhteydestä ovat kuitenkin ristiriitaisia. Modic-muutosten sijainnin, koon ja muodon vaikutus alaselkäkipuun tunnetaan edelleen puutteellisesti. Lisäksi niiden perinnöllisyys on epäselvä. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin Modic-muutosten perinnöllisyyttä ja tarkempaa morfologiaa, kuten sijaintia ja kokoa lannerangassa, sekä selvitettiin niiden yhteyttä haittaavaan ja voimakkaaseen alaselkäkipuun. Tutkimus perustui kahteen väestöperäiseen aineistoon: TwinsUK-kaksosaineistoon (pääosin naisia) Yhdistyneistä kuningaskunnista ja Hong Kong Disc Degeneration -kohorttiin Hongkongista, Kiinasta. TwinsUK-aineisto sisälsi seurantatietoja 10 vuoden ajalta, ja Hongkongin aineisto oli kerätty yhdestä aikapisteestä. Modic-muutosten perinnöllisen osuuden todettiin olevan 30 %. Modic-muutokset olivat yhteydessä muihin magneettikuvauslöydöksiin kuten välilevyrappeumaan, välilevypullistumaan ja Schmorlin keräsiin. Tyypin 1 Modic-muutokset olivat voimakkaammin yhteydessä välilevypullistumiin ja -rappeumaan kuin tyypin 2 muutokset. Modic-muutokset olivat yhteydessä toimintakykyä alentavaan ja voimakkaaseen, pitkittyneeseen alaselkäkipuun. Koko nikaman läpimitan käsittävät ja nikaman takaosassa sijaitsevat muutokset olivat voimakkaammin yhteydessä alaselkäkipuun. Muutosten suurempi koko ja yhteislukumäärä lannerangassa voimistivat sen yhteyttä alaselkäkipuun. Modic-muutokset olivat yhteydessä välilevyn madaltumiseen ja signaali-intensiteetin laskuun. Kymmenen vuoden seuranta-aikana ilmaantuneet Modic-muutokset olivat yhteydessä välilevyn madaltumiseen ja välilevypullistumaan. Modic-muutokset ovat perinnöllisiä ja ne ovat yhteydessä voimakkaaseen sekä toimintakykyä heikentävään alaselkäkipuun. Muutosten tyypin lisäksi niiden sijainti, koko ja lukumäärä tulee huomioida alaselkäkipua arvioitaessa.

Abstract Low back pain (LBP) is the leading cause of years lived with disabilities worldwide. Intervertebral disc (IVD) degeneration is a strong contributing factor to LBP. Recent studies have shown that genetic determinants contribute markedly to IVD degeneration but knowledge about the actual genes involved as well as their roles is still limited. The aim of this thesis work was to study genetic factors that may predispose to IVD degeneration. Using both family and case-control association study designs, variants in five genes showed association with IVD degeneration on magnetic resonance imaging (MRI) in a population-based sample and among patients with sciatica due to lumbar disc herniation (LDH). We performed a candidate gene association study of the known variants implicated in IVD degeneration in a Finnish cohort of 538 young individuals with a moderate degree of lumbar IVD degeneration on MRI. We were able to confirm the associations of variants in the IL6, SKT, and CILP genes, which provides further evidence for true associations. Based on our earlier linkage study in Finnish sciatica families, we performed a candidate gene analysis and identified IL17F as a potential candidate gene. To the best of our knowledge this is the first study to observe an association between this gene and discogenic sciatica. Both IL-6 and IL-17 are pro-inflammatory cytokines with elevated expression levels in herniated tissues, which suggest a role in IVD degeneration. Study of the role of genes coding for inflammatory mediators is of interest as it may contribute to the understanding of the overall inflammatory response of the disc. In addition, we reported on the involvement of SKT in the etiology of lumbar disc herniation (LDH) both in Japanese and Finnish case-control samples. Experimental studies in mice have shown that Skt homozygous mutants exhibit disc abnormalities resulting in a kinky tale phenotype. We hypothesized that the human homolog SKT could have long-term importance in the onset of IVD degeneration by making the discs more vulnerable. Finally, through linkage studies and in the subsequent association analyses, the role of CHST3 as a novel risk factor for IVD degeneration was identified. CHST3 encodes an enzyme that catalyzes the sulfation of chondroitin, and mutations in this gene are associated with spondylepiphyseal dysplasia and humerospinal dysostosis. In our study, we identified this gene using genome –wide linkage based on data from a Southern Chinese family and speculated that mild CHST3 reduction caused by the reported susceptibility SNP could result in disc degeneration in adults in conjunction with other risk factors. This thesis provides new information about the genetic background of IVD degeneration and new insights into the etiology of the disease. The specific roles of these genes in the IVD function and pathogenesis of sciatica are not clear however, and need to be elucidated. / Tiivistelmä Alaselkäkipu on yksi yleisimmistä sairauksista ja johtava syy työkyvyttömyyteen. Välilevyrappeuma myötävaikuttaa merkittävästi alaselän kipuun. Vaikka aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että perintötekijöillä on vahva osuus välilevyrappeumaan, altistavat geenit ja niiden rooli tunnetaan huonosti. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida tiettyjen perintötekijöiden osuutta välilevyrappeumassa ja tunnistaa taudille altistava geeni perheaineistossa aiemmin havaitulta kromosomialueelta. Aineistoina tutkimuksessa olivat perheaineistot sekä laajat potilas-kontrolliaineistot suomalaisesta ja aasialaisista väestöistä. Tutkimuksessa osoitimme, että perimän vaihtelut viidessä tutkitussa geenissä altistivat erilaisille välilevyrappeuman taudin muodoille. Tutkimus, jossa analysoimme aiemmin tunnistettuja alttiusgeenejä, vahvisti IL6, SKT ja CILP geenien vaihteluiden osuuden taudin alttiustekijöinä. Tutkimusaineistona oli pohjoissuomalainen syntymäkohortti, jossa välilevyrappeuma oli määritetty magneettikuvauksella (MRI). Suomalaisessa perheaineistossa tehdyn kokogenomin laajuisen kartoituksen pohjalta analysoimme IL17F geenin mahdollisena uutena alttiusgeeninä oireiselle välilevytaudille. Kahdesta geenin variantista koostuva haplotyyppi assosioitui tautiin merkitsevästi. Lisäksi osoitimme, että SKT-geenin tietty muutos altistaa välilevyn pullistumille sekä japanilaisessa että suomalaisessa potilasaineistossa. Hiirikokeissa on havainnoitu, että SKT-geenin homotsygootti mutaatio johtaa välilevy-poikkeamaan, joka edelleen aiheuttaa hiiren poikkeavan häntäilmiasun-. Hypoteesimme oli, että ihmisen SKT -geeni voi myötävaikuttaa välilevypullistuman kehittymiseen altistamalla välilevyt rappeumalle. Edelleen, laajassa usean populaation aineiston käsittävässä tutkimuksessa osoitimme CHST3-geenin muutoksen altistavan välilevyrappeumalle. Peittyvästi periytyvät muutokset tässä geenissä aiheuttavat perinnöllisiä harvinaisia luusairauksia. Tämä väitöstutkimus tarjoaa uutta tietoa välilevyrappeuman geneettisestä taustasta ja auttaa taudin syiden tutkintaa. Geenien rooli välilevyn toiminnassa ja muutosten vaikutus taudin kulkuun vaativat kuitenkin vielä lisätutkimuksia.

Abstract Earlier studies on lumbar degenerative imaging findings in magnetic resonance imaging (MRI) have been done mainly in adult populations and the associations of degenerative findings with low back pain (LBP) are controversial. Only a few studies have involved adolescents and young adults. Heritability has been acknowledged as the only explicit risk factor of disc degeneration (DD). This study investigated the prevalence and environmental determinant of lumbar degenerative findings in MRI and their association with low back symptoms among young adults. The data were based on two physical assessments, three questionnaires and one lumbar MRI that were executed on members of the Oulu Back Study (n=558), a subsample of Northern Finland Birth Cohort 1986, between 16 and 21 years of age. Prevalences of lumbar DD (54%), bulging (25%), protrusion (18%) and Schmorl’s node (17%) were high, whereas other degenerative findings were rare among young adults. Males had higher prevalence of DD and Schmorl’s nodes than females. DD and herniations were associated with low back symptoms. On the other hand, symptoms were present among subjects without DD or other abnormal findings on MRI. Of the environmental determinants, high body mass index and MRI-based obesity measurements of visceral adiposity were associated with lumbar DD among males. Waist circumference and smoking showed a comparable association with DD among males, but the level of physical activity was not associated with DD in either gender. Low back symptoms are more common among young adults with a higher degree of DD or presence of disc herniation. Smoking and overweight are associated with lumbar DD among young male adults. / Tiivistelmä Aikaisempia tutkimuksia magneettikuvantamisella (MK) todetuista lannerangan rappeumamuutoksista ja niiden yhteyksistä alaselkäkipuun on tehty lähinnä aikuisväestöllä ja tulokset ovat ristiriitaisia. Vain muutamia tutkimuksia on tehty alle 25-vuotiailla. Välilevyrappeuman mahdollisista riskitekijöistä vain perimästä on vahvaa näyttöä. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin MK:lla todettujen lannerangan rappeumamuutosten esiintyvyyttä, niihin vaikuttavia ympäristötekijöitä ja yhteyttä alaselkäoireisiin nuorilla aikuisilla. Tutkimuksen aineisto perustui kahteen kliiniseen tutkimukseen, kolmeen kyselyyn ja yhteen MK:een, jotka toteutettiin Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:een kuuluville Oulun selkätutkimuksen koehenkilöille (n=558) 16-21 vuoden iässä. Lannerangan välilevyrappeumalla (54 %), välilevyn pullotuksilla (bulge; 25 %), sellaisilla välilevyn pullistumilla jotka eivät läpäisseet selkärangan takimmaista pitkittäissidettä (protruusio; 18 %) sekä päätelevyn läpi suuntautuvilla välilevyn pullistumilla (Schmorlin keräset; 17 %) oli korkea esiintyvyys nuorilla aikuisilla, kun taas muut kuvantamislöydökset olivat harvinaisia. Välilevyrappeuma ja Schmorlin keräset olivat yleisempiä miehillä. Sekä välilevyrappeuma että pullistumat olivat yhteydessä alaselkäoireisiin molemmilla sukupuolilla, mutta kaikilla oireisilla ei todettu poikkeavia löydöksiä MK:ssa. Ympäristötekijöistä korkea kehon painoindeksi ja MK:sta mitatut rasvan määrää mittaavat muuttujat olivat miehillä yhteydessä välilevyrappeumaan. Miehillä vyötärönympärys ja tupakointi olivat heikommin yhteydessä välilevyrappeumaan, kun taas liikunta-aktiivisuus ei ollut kummallakaan sukupuolella yhteydessä rappeumaan. Alaselkäoireet ovat yleisempiä nuorilla aikuisilla, joilla on vaikea-asteisempi välilevyrappeuma tai välilevyn pullistuma. Tupakointi ja ylipaino ovat yhteydessä lannerangan välilevyrappeumaan nuorilla aikuisilla miehillä.

Abstract Low back pain (LBP) is a highly prevalent musculoskeletal condition and the leading cause for workplace absenteeism. Lumbar disc degeneration (DD) is considered as a contributing factor to LBP. The role of genetic factors in the development of lumbar DD has been demonstrated to be significant, with heritability estimates ranging from 64% to 81%. Modic change (MC), a distinct phenotype of lumbar DD, is a subchondral and vertebral bone marrow change revealed only by magnetic resonance imaging (MRI). MC has been associated with LBP in both clinical samples and the general population. The genetic background of MC is largely unknown, and the heritability of MC has not previously been assessed. The aim of this study was to assess the heritability of MC using a twin study, identify predisposing genetic factors for MC in a family-based design using whole-exome sequencing and to identify genetic loci associated with MC using genome-wide association study (GWAS) meta-analysis. An additional aim was to study the prevalence, incidence and morphology of MC. The data consisted of two general population samples, the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC1966) and TwinsUK from the United Kingdom, as well as two Finnish families from the Oulu region. MC was found to be partly heritable with a heritability estimate of 30%. Two novel candidate genes, HSPG2 and MAML1, were found co-segregating with MC in two Finnish families. Both genes are important in the growth and differentiation of chondrocytes. Finally, a genetic locus on chromosome 9 was found to be significantly associated with MC using genome-wide meta-analysis of NFBC1966 and TwinsUK. These results showed that genetic factors play a role in the development of MC. In conclusion, this thesis increased the knowledge on the genetics of MC. However, the specific roles of these genes need to be studied further. / Tiivistelmä Alaselkäkivun kansaterveydellinen merkitys on suuri, sillä jopa 84% aikuisista kärsii siitä elämänsä aikana. Selkäkivun vuoksi Suomessa kertyy yli 2 miljoona sairauslomapäivää vuodessa. Välilevyrappeumaa pidetään merkittävänä tekijänä alaselkäkivun synnyssä ja perinnölliset tekijät selittävät välilevyrappeuman synnystä jopa 74%. Modic-muutokset ovat selkärangan välilevyjen päätelevyjen ja subkondraalisen luun muutoksia, jotka voidaan havaita ainoastaan magneettikuvauksella. Niitä pidetään välilevyrappeuman alatyyppinä. Modic-muutosten on osoitettu olevan yhteydessä alaselkäkipuun, mutta etiologia tunnetaan huonosti. Perinnöllisyyden osuutta Modic-muutoksien synnyssä ei ole aiemmin tutkittu ja niiden taustalla vaikuttavat geneettiset tekijät ovat pääasiassa tuntemattomia. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida perinnöllisyyden osuutta Modic-muutoksissa kaksoisaineistossa, tunnistaa Modic-muutoksille altistavia geneettisiä muutoksia perheaineistossa käyttäen eksomisekvensointia ja tunnistaa genomin alueita, jotka assosioituvat Modic-muutoksiin. Tutkimus perustui kahteen väestöperäiseen aineistoon: Pohjois-Suomen Syntymäkohorttiin 1966 ja TwinsUK-kaksosaineistoon Yhdistyneistä kuningaskunnista sekä kahteen pohjois-suomalaiseen perheeseen. Tutkimuksessa osoitettiin, että Modic-muutokset ovat perinnöllisiä ja, että perinnölliset tekijät selittävät noin 30% niiden ilmenemisestä. Lisäksi tutkimuksessa tunnistettiin kaksi uutta alttiusgeeniä; HSPG2- ja MAML1-geenit. Molemmilla geeneillä on tärkeä rooli rustosolujen kasvamisessa ja erilaistumisessa. Tutkimuksessa myös tunnistettiin kromosomista 9 genomin alue, joka assosioituu Modic-muutoksiin. Väitöskirjassani osoitettiin, että perinnöllisillä tekijöillä on merkitystä Modic-muutosten synnyssä. Kokonaisuudessaan tämä väitöskirja kasvattaa ymmärrystä Modic-muutoksista, mutta lisätutkimusta aiheesta tarvitaan.