Abstract The purpose of this study was to describe and explain the lifestyle of residents of Lapland who have a risk of cardiovascular diseases. Moreover, the effectiveness of counseling intervention on current lifestyle and adherence to lifestyle change were studied. Participants’ self-assessed and self-reported lifestyles and how these reflect objective measurements were also investigated. The data were collected in three phases in 2007–2009: baseline (n = 53) and follow-ups at 6 months (n = 32) and 12 months (n = 34). Lifestyle intervention was carried out using Skype videocall except for one group. The data was formed of blood test results (fP-Kol, fP-Kol-HDL, fP-Kol-LDL, fP-Gluk), anthropometric (height, weight, BMI, waist circumference) and blood pressure measurements, diabetes risk test, lifestyle questionnaire, adherence to lifestyle change questionnaire and food and exercise diaries. At baseline, serum cholesterol and LDL cholesterol were raised. Participants were at least overweight; they did not exercise enough nor receive enough vegetables or fiber. The self-assessed lifestyle was contradictory to the measurement results. Factors affecting adherence to lifestyle change were the urge to take care of oneself and the responsibility for one’s health. At the 6-month follow-up, improvement in cardiovascular health was detected: the cholesterol level and diabetes risk had decreased. Waist circumference and the number of obese (BMI > 30) decreased. In addition, health-improving changes in lifestyle were detected. The usage of vegetables and berries increased and the usage of salt decreased. However, participants did not exercise enough. At the 12-month follow-up, worsening in dietary habits was detected. However, blood pressure declined and men’s waist circumference remained the same when compared to the previous follow-up. Between baseline and 6-month follow-up some improvements in cardiovascular health could be detected but they did not remain until the 12-month follow-up. Participants assessed their lifestyle to be better than what the objective measurements indicated. Factors affecting adherence to lifestyle change were self-efficacy, adherence to the given advice and guidance and concern over the current lifestyle. Participants benefited from the counseling intervention because small changes were detected towards healthier lifestyle. Lifestyles changed into healthier direction. The results of this study can be utilized when developing counseling intervention further. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli kuvata ja selittää sydän- ja verisuonisairauksien riskiryhmään kuuluvien lappilaisten elintapoja ja ohjausintervention vaikuttavuutta elintapoihin ja elintapamuutokseen sitoutumiseen. Lisäksi kuvattiin tutkittavien itsearvioimia ja raportoimia elintapoja sekä verrattiin niitä objektiivisiin mittaustuloksiin. Ohjausinterventio toteutettiin videopuhelinvälitteisesti Skypellä yhtä ryhmää lukuun ottamatta. Tutkimukseen osallistui 53 työikäistä lappilaista. Tutkimusaineisto kerättiin kolmessa vaiheessa vuosina 2007–2009: nollamittaus (n = 53) sekä seurantamittaukset kuuden (n = 32) ja 12 (n = 34) kuukauden kuluttua. Tutkimusaineisto muodostui verikoetuloksista (fP-Kol, fP-Kol-HDL, fP-Kol-LDL, fP-Gluk), antropometristen mittausten tuloksista (pituus, paino, BMI ja vyötärönympärysmitta), verenpaineesta, diabeteksen riskitestistä, elintapa- ja sitoutumiskyselystä sekä ruoka- ja liikuntapäiväkirjoista. Nollamittauksessa seerumin kolesteroli ja LDL-kolesteroli olivat koholla. Tutkittavat olivat vähintään ylipainoisia, ja liikunta sekä kasvisten ja kuidun saanti oli vähäistä. Oma arvio elintavoista oli ristiriidassa mittaustulosten kanssa. Nollamittauksessa elintapamuutokseen sitouttavia tekijöitä olivat halu huolehtia itsestä ja vastuu omasta terveydestä. Kuuden kuukauden seurantamittauksessa verisuoniterveys oli parantunut kolesterolin ja diabetesriskin osalta. Vyötärönympärysmitta ja lihavien määrä (BMI > 30) väheni. Myös elintavoissa havaittiin muutoksia valtimoterveyttä edistävään suuntaan. Kasvisten ja marjojen käyttö lisääntyi sekä suolan käyttö väheni. Liikuntaa ei kuitenkaan ollut riittävästi. Kahdentoista kuukauden seurantamittauksessa todettiin ”repsahdusta” ruokailutottumuksissa. Edelliseen mittaukseen nähden verenpaine laski ja miesten vyötärönympärysmitta pysyi samana. Nolla- ja kuuden kuukauden mittauksen välillä tapahtui valtimoterveyttä edistäviä muutoksia, joista kaikki eivät ilmentyneet 12 kuukauden seurantamittauksessa. Osallistujat arvioivat elintapojaan paremmaksi kuin mittaustulokset osoittivat. Elintapamuutokseen sitoutumiseen vaikuttavia tekijöitä ovat pystyvyys, sitoutuminen neuvoihin ja ohjeisiin sekä huoli nykyisistä elintavoista. Osallistujat hyötyivät ohjausinterventiosta, sillä elintavoissa tapahtui pieniä muutoksia terveelliseen suuntaan. Tuloksia voidaan hyödyntää kehitettäessä ohjausinterventioita.

Abstract About 11% of infants are born preterm (before 37 weeks of gestation) worldwide. Adults born preterm with very low birth weight show enhancement of cardiometabolic risk factors such as elevated blood pressure and impaired glucose regulation compared with their peers born at term. Not all the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are known, or whether they apply to those born less preterm, although about 80% of premature infants are born late preterm. The association between preterm birth and cardiometabolic risk factors in adolescence and adulthood was investigated in three cohort studies: The Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults, the Northern Finland Birth Cohort 1986, and the ESTER study. Preterm birth over its whole range has a long-term impact on a child’s health in later life: adults born preterm with very low birth weight had lower resting energy expenditure, but higher resting energy expenditure per unit lean body mass than their peers born at term. Adolescent girls born before 34 weeks of gestation had higher blood pressure and boys have elevated levels of LDL cholesterol and apolipoprotein B. Adults born preterm were more likely to be obese and to have hypertension or metabolic syndrome than their peers born at term. In addition to conventional biomarkers of cardiometabolic disorders, they had alterations in other cardiometabolic biomarkers, such as uric acid and liver transaminases. Adolescents and adults born preterm are at greater risk of developing cardiometabolic disorders than their peers born at term. Most of the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are modifiable. Favorable early life circumstances of premature infants, such as optimal nutrition and reduction of stress in neonatal intensive care units, might reduce the risk of later cardiometabolic disorders. In addition, children and adults born preterm might particularly benefit from primary prevention such as screening for additional risk factors and promotion of healthy lifestyles. / Tiivistelmä Noin joka yhdeksäs lapsi maailmassa syntyy ennenaikaisesti, ennen 37. raskausviikkoa. Keskosena syntyneillä aikuisilla on todettu enemmän joitakin sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä kuin heidän täysaikaisena syntyneillä ikätovereillaan. Näistä eniten on tutkittu etenkin kohonneen verenpaineen ja heikentyneen sokerin siedon esiintyvyyttä, mutta kaikkia myöhempien sairauksien riskitekijöitä ei tunneta. Suurin osa aiemmista keskostutkimuksista on tehty hyvin tai erittäin ennenaikaisesti syntyneillä, vaikka yli 80% keskosista syntyy lievästi ennenaikaisena. Ei ole juurikaan tutkimuksia siitä, ovatko sydän- ja verisuonitautien riskitekijät lisääntyneet myös tässä suuressa lievemmin ennenaikaisesti syntyneiden joukossa. Eriasteisen ennenaikaisen syntymän vaikutuksia nuoruus- ja aikuisiän sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin tutkittiin kolmessa kohorttitutkimuksessa: Helsingin Pikku-K -tutkimuksessa, Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 -tutkimuksessa sekä ESTER-tutkimuksessa. Ennenaikaisella syntymällä sinänsä on pitkäaikaiset vaikutuksen syntyneen lapsen terveyteen myös nuoruudessa ja aikuisuudessa: Hyvin pienipainoisena ennenaikaisesti syntyneillä on korkeampi lepoenergian kulutus rasvatonta painoyksikköä kohden kuin täysiaikaisena syntyneillä ikätovereilla. Hyvin ennenaikaisena (ennen 34. raskausviikkoa) syntyneillä tytöillä on 16-vuotiaina korkeampi verenpaine, ja pojilla suuremmat LDL-kolesterolin ja apolipoproteiini B:n pitoisuudet. Keskosena syntyneet puolestaan täyttivät aikuisina todennäköisemmin lihavuuden, verenpainetaudin ja metabolisen oireyhtymän kriteerit. Perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden lisäksi heillä oli muutoksia myös monissa muissa sydän- ja verisuonitautien merkkiaineissa, kuten uraatin ja maksa-arvojen pitoisuuksissa. Ennenaikaisesti syntyneillä nuorilla ja aikuisilla on suurentunut riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin myöhemmällä iällä. Näitä riskejä on mahdollista ennaltaehkäistä, minkä vuoksi ennenaikaisesti syntyneet nuoret ja aikuiset voivat hyötyä terveellisistä elämäntavoista erityisen paljon.

Abstract Physical activity with regular physical exercise (PE) has long been advocated because it lowers morbidity and mortality. However, there have been concerns about a transiently increased risk of adverse cardiac events such as sudden cardiac death (SCD) during PE. Our aim was to identify risk factors related to SCD during PE and clarify the effect of PE on cardiovascular well-being in the general population. In study I we found out that male gender as well as coronary artery disease (CAD), cardiac hypertrophy and myocardial scarring as autopsy-findings were clearly more common among exercise-related SCD. Typical northern activities in skiing and snow shoveling were among the three most common types of PE alongside cycling. In study II we analyzed the previously recorded electrocardiograms (ECG) of victims of SCD. Fragmented QRS complex (fQRS) in anterior leads was a common finding among subjects who died during exercise, especially among subjects with a prior diagnosis of CAD. In study III, we collected retrospectively out-of-hospital sudden cardiac arrest (SCA) data in Northern Ostrobothnia between the years 2007 and 2012. The subjects who suffered SCA in relation to PE were younger and previously healthier, and they had more often a shockable rhythm as the initial rhythm. There was a markedly better prognosis for hospital discharge when SCA occurred during PE. In study IV, we noticed a decrease in cardiac mortality in subjects who were physically active or became active during follow-up in a population of 1,746 stable CAD patients. A similar effect could be seen affecting SCD mortality. No increase in cardiac mortality could be seen among those with the highest levels of habitual PE. In conclusion, ischemic heart disease and male gender, especially when fQRS is present in anterior leads, are characteristics related to exercise-related SCD. On the other hand, when SCA takes place during PE, the prognosis is markedly better compared to SCA occurring at rest. An active lifestyle is also linked to decreased cardiac mortality. / Tiivistelmä Säännöllinen aktiivinen elämäntapa on yhteydessä pienempään fyysisten ja psyykkisten sairauksien riskiin. Tutkimuksissa on kuitenkin havaittu raskaampaan liikuntaan liittyvä väliaikaisesti lisääntynyt akuutin sydäntapahtuman, kuten äkkikuoleman, riski. Väitöskirjatutkimuksessa tutkitaan rasitukseen liittyvän sydänperäisen äkkikuoleman erityispiirteitä ja fyysisen aktiivisuuden merkitystä hyvinvoinnille. Ensimmäisessä osajulkaisussa havaittiin, että rasitukseen liittyvissä kuolemissa oli ruumiinavauslöydöksenä merkittävästi enemmän sepelvaltimotautia, sydänlihaksen arpeutumista ja sydänlihaksen liikakasvua verrattuna äkkikuolemiin levossa. Miessukupuoli oli selkeästi yliedustettuna rasituspopulaatiossa, sillä peräti 94 % oli miehiä. Yleisimmät rasitusmuodot olivat hiihto, pyöräily ja lumenluonti. Toisessa osatutkimuksessa tutkittiin edeltävien EKG-muutosten yhteyttä rasitusperäisiin äkkikuolemiin. Havaitsimme, että QRS-kompleksin pirstoutuminen etuseinäkytkennöissä oli selkeästi yleisempi löydös rasitusryhmässä. Tämä löydös oli erityisen merkittävä sepelvaltimotautipotilailla. Kolmas julkaisu sisältää tiedot sairaalan ulkopuolisista sydänpysähdyksistä Pohjois-Pohjanmaalla vuosina 2007–2012. Tässä aineistossa havaitsimme, että rasitukseen liittyvän sydänpysähdyksen alkurytmi oli useammin defibrilloitava, potilaat olivat nuorempia ja terveempiä, ja maallikkoelvytys aloitettiin useammin. Rasituksessa elottomaksi menneillä oli suhteellisen hyvä selviämisennuste. Neljännessä tutkimuksessa havaitsimme selkeästi paremman ennusteen niillä stabiilia sepelvaltimotautia sairastaneilla, jotka olivat liikunnallisesti aktiivisia. Sydänperäinen kuolleisuus oli pienempi myös niillä potilailla, jotka onnistuivat lisäämään liikunnallista aktiivisuuttaan. Samankaltainen tulos todettiin sydänperäisten äkkikuolemien osalta. Sepelvaltimotauti ja miessukupuoli ovat hyvin yleisiä löydöksiä, kun sydänperäinen äkkikuolema tapahtuu rasituksessa. Myös QRS-kompleksin pirstoutuminen etuseinäkytkennöissä liittyi rasitusperäisiin kuolemiin. Toisaalta potilaan ennuste selvitä on selkeästi parempi sydänpysähdyksen tapahtuessa rasituksessa. Osoitimme myös, että liikunnallinen aktiivisuus ja sen pienikin lisäys parantavat sepelvaltimotautipotilaiden ennustetta.

Abstract Cardiovascular disease is currently the leading cause of mortality worldwide. Several factors contribute to its development, including increased body mass index, high blood pressure and smoking. Many genetic and behavioural determinants of these risk factors have been identified, but the interplay between them along the life course is still poorly understood. Life course epidemiology and statistical methods developed for life course studies are required to enhance understanding of the aetiologies of these risk factors for more effective prevention and treatment of cardiovascular disease. In this thesis, structural equation modelling was applied 1) to estimate the effect of variation in the fat mass and obesity-associated gene, FTO, on body mass index over the life course, 2) to identify sensitive periods of growth in influencing adult blood pressure and 3) to identify developmental changes in the effects of two confirmed genetic loci, TTC12-ANKK1-DRD2 and CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, affecting smoking behaviour. Additionally, pleiotropic effects of the variation in CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 on smoking, body mass index and blood pressure were studied. The study population was based on the Northern Finland Birth Cohort 1966 with data available from early gestation until the age of 31 years (N≈6000). The first study indicated that the effect of the FTO variant on body mass index changes over time, with strengthening of the effect by age. The results from the second study demonstrated the important role of both prenatal and postnatal growth in determining adult blood pressure. In the third study, TTC12-ANKK1-DRD2 was shown to influence the initiation of smoking, while CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 was associated with smoking persistence. Finally, some evidence was found for pleiotropic effects of the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster on the three traits of interest. Results from all the studies emphasised the importance of environmental and behavioural factors in determining adult metabolic profile, in addition to genetic predisposition. This study demonstrated the usefulness of life course studies in detecting age-varying genetic effects, and provided new insights into the already identified factors associated with cardiovascular disease risk. The findings also emphasise the importance of early interventions and life style guidance for long-term benefits in health. / Tiivistelmä Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolemansyy. Useat tekijät vaikuttavat näiden tautien kehittymiseen, mukaan lukien ylipaino ja lihavuus, kohonnut verenpaine sekä tupakointi. Useita geneettisiä ja ei-geneettisiä tekijöitä on yhdistetty näihin riskitekijöihin, mutta niiden yhteisvaikutukset elämänkaaren varrella ovat vielä huonosti tunnettuja. Elämänkaariepidemiologiaa ja sitä varten kehitettyjä tilastollisia menetelmiä tarvitaan, jotta saataisiin uutta tietoa riskitekijöiden etiologioista ja voitaisiin tehokkaammin ennaltaehkäistä ja hoitaa sydän- ja verisuonitauteja. Tässä väitöskirjatyössä käytettiin rakenneyhtälömallitusta 1) estimoimaan FTO-geenin yhteyttä painoindeksiin (BMI) elämänkaaren varrella, 2) tunnistamaan kehityksellisesti tärkeitä ajanjaksoja suhteessa aikuisiän verenpaineeseen ja 3) tutkimaan kahden jo ennestään tunnistetun geneettisen lokuksen, TTC12-ANKK1-DRD2:n ja CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4:n, vaikutusta tupakointiin eri elämänvaiheissa. Lisäksi tutkittiin CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4:n mahdollisia pleiotrooppisia vaikutuksia tupakointiin, painoindeksiin ja verenpaineeseen. Tutkimusväestönä käytettiin Pohjois-Suomen syntymäkohorttia vuodelta 1966, joka sisältää tutkimusaineistoa varhaisraskaudesta aikuisuuteen 31 vuoden ikään saakka (N≈6000). Ensimmäinen osatyö osoitti, että FTO-geenin vaikutus painoindeksiin voimistuu iän kasvaessa. Toisen osatyön tulokset antoivat näyttöä siitä, että raskaudenaikainen ja syntymän jälkeinen kasvu ovat yhteydessä aikuisiän verenpaineeseen. Kolmannessa osatyössä osoitettiin, kuinka TTC12-ANKK1-DRD2 on yhteydessä tupakoinnin aloittamiseen, kun taas CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 vaikuttaa tupakointikäyttäytymisen pysyvyyteen. Viimeinen osatyö antoi näyttöä CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-geeniklusterin pleiotrooppisista vaikutuksista kolmeen tutkittuun fenotyyppiin. Kaikkien osatöiden tuloksissa korostui, geneettisten tekijöiden lisäksi, ei-geneettisten tekijöiden tärkeys aikuisiän metabolisen profiilin kehityksessä. Tämä työ on osoittanut elämänkaarimallituksen hyödyllisyyden, kun pyritään havaitsemaan iän mukaan vaihtelevia geneettisiä efektejä. Se on myös tuonut uutta tietoa liittyen jo aiemmin todettuihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Lisäksi tulokset korostavat riittävän varhaisten ehkäisytoimien ja elämäntapaohjauksen tärkeyttä pyrittäessä saavuttamaan pitkäaikaisia terveyshyötyjä.

Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities including abdominal obesity, glucose intolerance, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Metabolic syndrome increases the risk of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. A unifying pathophysiological mechanism behind these abnormalities has not been detected. The prevalence of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus is increasing all over the world. It is important to identify the factors contributing to these diseases. The aim of this thesis was to study how the peptide hormone resistin is associated with metabolic syndrome and find out whether intrauterine growth restriction predisposes to adverse changes in lipid and glucose metabolism and peptide hormones in a rat model. Resistin is secreted mainly from macrophages in humans. It possesses proinflammatory properties. Controversial results about its role on obesity, insulin resistance and metabolic syndrome have been reported. In the first study of this thesis, resistin levels were measured from 1500 Finnish subjects in the cross-sectional Health 2000 study. Higher resistin levels were detected in subjects fulfilling the criteria for metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Resistin was associated with several components of metabolic syndrome. Data derived from epidemiological studies show that low birth weight is associated with an increased risk for chronic diseases in adulthood. A rat model of intrauterine growth restriction was created. In the second study, unfavorable changes in the peptide hormones resistin and adiponectin were detected that may predispose rats to subsequent insulin resistance. In addition to intrauterine growth restriction, the effect of postnatal fructose-rich diet was explored in the third study. Intrauterine growth restriction and postnatal fructose diet decreased body weight and induced adverse changes in lipid and glucose metabolism in offspring. However, fetally growth-restricted rats were not more susceptible to the adverse effect of fructose diet. In conclusion, this study demonstrates that resistin is associated with metabolic syndrome and is increased by intrauterine growth restriction. Restricted maternal diet during pregnancy influences weight and lipid metabolism in rat offspring. / Tiivistelmä Metaboliseksi oireyhtymäksi kutsutaan sydän- ja verisuonitautien sekä tyypin 2 diabeteksen riskitekijöiden kasaumaa. Näitä riskitekijöitä ovat keskivartalolihavuus, heikentynyt glukoosin sieto, insuliiniresistenssi, korkea verenpaine sekä rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, erityisesti korkea triglyseridipitoisuus ja matala HDL-taso. Näiden tekijöiden taustalta ei ole löydetty selkeää yhdistävää mekanismia. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia resistiinin yhteyttä metaboliseen oireyhtymään sekä selvittää, altistaako raskauden aikainen aliravitsemus ja siihen liittyvä alhainen syntymäpaino häiriöille rasva- ja glukoosiaineenvaihdunnassa sekä peptidihormoneissa rotalla. Resistiini erittyy ihmisellä pääasiassa tulehdussoluista, erityisesti makrofageista. Sillä on todettu olevan tulehdusta edistäviä vaikutuksia. Resistiinin yhteydestä lihavuuteen, insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä plasman resistiinipitoisuudet määritettiin 1500 suomalaiselta poikkitieteellisessä Terveys 2000 -tutkimuksessa. Havaittiin, että resistiinipitoisuudet olivat korkeammat niillä tutkimushenkilöillä, joilla oli metabolinen oireyhtymä verrattuna henkilöihin, joilta oireyhtymä puuttui. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että alhainen syntymäpaino on yhteydessä korkeampaan riskiin sairastua moniin kroonisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin aikuisiässä. Toisessa ja kolmannessa osatyössä tutkittiin rottamallissa raskauden aikaisen ravintorajoituksen vaikutusta jälkeläisten kasvuun, rasva- ja sokerimetaboliaan sekä peptidihormoneihin. Toisessa osatyössä todettiin, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheutti haitallisia muutoksia resistiini- ja adiponektiinipitoisuuksissa altistaen jälkeläiset insuliiniresistenssille. Kolmannessa osatyössä tutkittiin lisäksi syntymänjälkeisen fruktoosipitoisen ravinnon vaikutuksia. Raskauden aikaisen aliravitsemuksen ja fruktoosiravinnon vaikutuksesta rotat olivat aikuisena pienempiä ja niillä havaittiin häiriöitä rasva- ja sokeriaineenvaihdunnassa. Tutkimus osoittaa, että korkea plasman resistiini-pitoisuus liittyy metaboliseen oireyhtymään. Lisäksi voidaan todeta, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheuttaa rotalla korkeamman resistiini-pitoisuuden lisäksi muutoksia painossa ja rasva-aineenvaihdunnassa.

Abstract Physical activity reduces mortality and morbidity and improves physical and psychological health. Lately, the detrimental health associations of excess sedentary time have also been acknowledged. It is still unknown how temporal patterns of physical activity and sedentary time are associated with health, as previous studies have mainly focused on summary metrics of these behaviors; for example, the weekly duration of moderate to vigorous physical activity. This study aimed to investigate the associations between the amount and temporal patterns of physical activity and sedentary time and health at mid-life. Physical activity and sedentary time were objectively measured for two weeks using an accelerometer-based activity monitor in the Northern Finland Birth Cohort 1966 46-year follow-up (n=5,621). Participants attended clinical examinations and completed health and behaviour questionnaires. A machine learning method (X-means cluster analysis) was used to identify distinct groups of participants with different patterns of physical activity and sedentary behaviour based on the activity data. A positive, dose-response association was found with perceived health and self-reported leisure time and objectively measured moderate to vigorous physical activity. Higher prolonged sedentary time was associated with better heart rate variability but not with resting heart rate or post-exercise heart rate recovery. Four distinct physical activity clusters (inactive, evening active, moderately active and very active) were recognised. The risk of developing cardiovascular disease was significantly lower in the very active cluster compared to the inactive, and in women also in the moderately active cluster compared to the inactive and evening active clusters. On average, the cardiovascular disease risk was low, indicating good cardiovascular health in the study population. Prolonged sedentary time was associated with cardiac autonomic function, which in this study was not explained by physical activity or cardiorespiratory fitness level. Higher cardiovascular disease risk was found in the activity clusters in which the amount of physical activity was lower and in women took place later in the evening. Results of the study can be used for designing feasible interventions for risk groups with unhealthy physical activity and sedentary behaviour patterns. / Tiivistelmä Fyysinen aktiivisuus vähentää sairastavuutta, kuolleisuutta sekä parantaa fyysistä ja psyykkistä terveyttä. Viime aikoina on lisäksi tunnistettu liiallisen paikallaanolon terveyshaitat. Vielä ei tiedetä, miten fyysisen aktiivisuuden ja paikallaanolon ajallinen jakautuminen päivän aikana vaikuttaa terveyteen, koska aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet enimmäkseen tiettyihin summamuuttujiin kuten kohtuullisesti kuormittavan liikkumisen määrään viikossa. Työn tarkoituksena oli tutkia fyysisen aktiivisuuden ja paikallaanolon määrän ja ajallisen jakautumisen terveysyhteyksiä keski-iässä. Fyysinen aktiivisuus ja paikallaanolo mitattiin kiihtyvyysanturipohjaisella aktiivisuusmittarilla kahden viikon ajan Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin 46-vuotistutkimuksessa (n=5621). Tutkittavat osallistuivat kliinisiin tutkimuksiin ja täyttivät kyselyitä terveydentilastaan ja käyttäytymisestään. Koneoppimismenetelmällä (X-means cluster analysis) tutkittavat luokiteltiin aktiivisuusdatan perusteella ryhmiin, joissa fyysisen aktiivisuuden määrä ja ajallinen jakautuminen päivän aikana poikkesi mahdollisimman paljon ryhmien välillä. Positiivinen annos-vasteyhteys löydettiin koetun terveyden ja itseraportoidun vapaa-ajan liikunnan sekä mitatun kohtuullisesti kuormittavan liikkumisen väliltä. Suurempi pitkittynyt paikallaanoloaika oli yhteydessä parempaan sykevälivaihteluun mutta ei leposykkeeseen tai harjoituksen jälkeiseen sykkeen palautumiseen. Neljä aktiivisuusryhmää tunnistettiin (inaktiiviset, ilta-aktiiviset, kohtuullisen aktiiviset ja erittäin aktiiviset). Sydän- ja verisuonitautien sairastumisriski oli merkitsevästi pienempi erittäin aktiivisessa ryhmässä verrattuna inaktiiviseen ryhmään ja lisäksi naisilla kohtuullisen aktiivisessa ryhmässä verrattuna inaktiiviseen ja ilta-aktiiviseen ryhmään. Sairastumisriski oli keskimäärin matala viitaten hyvään sydänterveyteen tutkimusjoukossa. Pitkillä paikallaanolojaksoilla oli yhteys sydämen autonomiseen säätelyyn, jota tässä työssä ei selittänyt fyysinen aktiivisuus tai aerobinen kunto. Korkeampi sydän- ja verisuonitautien riski löydettiin aktiivisuusryhmistä, joissa fyysisen aktiivisuuden määrä oli vähäisempää ja naisilla painottunut myöhäisempään iltaan. Tutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää interventioiden suunnittelussa riskiryhmille, joiden fyysisen aktiivisuuden ja paikallaanolon piirteet ovat terveydelle haitallisia.

Abstract Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder affecting reproductive aged women, with reproductive, metabolic and cardiovascular implications across the life span. The typical features of PCOS include irregular menstruation, androgen excess and polycystic ovaries in ultrasonography. The majority of women with PCOS are overweight or obese, and, at least partly, obesity-driven metabolic abnormalities often coexist with PCOS. Despite intensive research, it has remained unclear whether PCOS per se is a risk factor of metabolic abnormalities, and cardiovascular disease and events. The main aim of the current work was to investigate whether PCOS is an independent risk factor of metabolic abnormalities and cardiovascular diseases. The study population consisted of the prospective population-based Northern Finland Birth Cohort 1966, and we used data collected at ages 14, 31 and 46. The definition of PCOS was based on self-reported PCOS symptoms at age 31 and/or PCOS diagnosis by age 46. The results revealed that weight gain in early life was a risk factor for the development of PCOS. As for metabolic outcomes, at age 46, normal-weight women with PCOS did not display increased odds of abnormal glucose metabolism. However, weight gain during early adulthood was significantly associated with abnormal glucose metabolism in women with PCOS by age 46. Interestingly, PCOS per se was already associated with elevated blood pressure at age 31 and hypertension at age 46, independently of obesity. Women with PCOS also displayed reduced cardiac vagal activity, which was associated with metabolic abnormalities and hypertension. Furthermore, even though no major anatomical or functional impairments were observed in echocardiography, women with PCOS displayed a significantly greater prevalence of myocardial infarction and a two-fold higher prevalence of cardiovascular events than controls. In conclusion, our findings indicate that even though PCOS is an independent risk factor of metabolic derangements, related obesity is a major metabolic risk factor in these women. The role of PCOS in cardiovascular events per se remains controversial and requires follow-up of this cohort. Given all this, maintaining normal weight and preventing weight gain, especially during early adulthood, should be the main priority in the prevention of adverse metabolic changes in women with PCOS. / Tiivistelmä Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (polycystic ovary syndrome, PCOS) on lisääntymisikäisten naisten yleisin hormonaalinen häiriö aiheuttaen runsaasti sairastavuutta ja terveydenhuollon kustannuksia. PCOS:n diagnostisiin kriteereihin kuuluvat epäsäännöllinen kuukautiskierto, lisääntynyt miessukupuoli-hormonivaikutus sekä monirakkulaiset munasarjat. Merkittävä osa oireyhtymää sairastavista naisista on ylipainoisia tai lihavia ja oireyhtymän kanssa yhtä aikaa esiintyykin useita, ainakin osittain ylipainosta johtuvia, metabolisia häiriöitä. Lukuisista tutkimuksista huolimatta on kuitenkin epäselvää, altistaako PCOS itsessään metabolisille häiriöille sekä sydän- ja verisuonisairauksille. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko PCOS itsenäinen metabolisten ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä lisäävä tekijä. Tutkimus pohjautui Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 tutkimuksen 14-, 31- ja 46-vuotisseurantoihin. PCOS luokittelu perustui 31- ja 46-vuotiskyselyissä itse ilmoitettuihin tyypillisiin PCOS oireisiin ja/tai diagnoosiin. Tutkimuksessa havaittiin, että 14- ja 31-ikävuoden välillä tapahtuva painonnousu oli yhteydessä PCOS diagnoosiin myöhemmällä iällä. 46-vuotiaana normaalipainoisilla PCOS naisilla ei ollut suurentunut tyypin 2 diabetes riski, mutta painonnousu varhaisaikuisuudessa oli merkittävästi yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan häiriöön PCOS naisilla. PCOS oli yhteydessä kohonneeseen verenpaineeseen 31-vuotiaana ja hypertensioon 46-vuotiaana ylipainosta riippumatta. Oireyhtymään liittyvät metaboliset häiriöt olivat tärkein sydämen autonomisen hermoston säätelyyn vaikuttava tekijää, kun taas PCOS itsessään ei vaikuttanut autonomisen hermoston toimintaan. PCOS:ään sairastavien naisten sydämen rakenne ja funktio eivät merkitsevästi poikenneet kontrolloiden vastaavista muuttujista. Kuitenkin suhteellisen nuoresta iästä huolimatta PCOS naisilla esiintyi enemmän sydäninfarkteja ja kaksi kertaa enemmän sydän- ja verisuonitapahtumia, kuin kontrolleilla. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että vaikkakin PCOS on itsenäinen riskitekijä metabolisille häiriöille, oireyhtymään liittyvä ylipaino vaikuttaa merkittävästi metabolisten häiriöiden esiintymiseen. PCOS:n ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien yhteyden tarkempi tutkiminen vaatii kohortin jatkoseurantaa. Painonhallinnan tukemisen tulisi olla PCOS:ää sairastavien naisten hoidon kulmakivi.

Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities predisposing to cardiovascular diseases (CVD), type 2 diabetes, and increased mortality. Due to the high prevalence and severe co-morbidities, metabolic syndrome constitutes a major burden for both public health and the global economy. Improved understanding of the detailed molecular mechanisms could provide novel strategies for the treatment and preferably prevention of the metabolic syndrome-related health issues. Recent advancements in ‘omics’ technologies have facilitated the development of novel tools to examine the links between genetic variation and human health. The new techniques allow determination of millions of genotypes or quantification of hundreds of metabolic measures from a single blood sample. In this thesis, genomics and metabolomics approaches are coupled to improve our understanding of the metabolic syndrome-related health issues. More precisely, my projects evaluate the metabolic effects of two lipid-lowering therapies and non-alcoholic fatty liver, as well as assess genetic determinants of chronic inflammation. The present results indicate generally consistent metabolic effects of statins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genetic inhibition. The subtle discrepancies observed could potentially contribute to differences in the efficacy to lower CVD risk between statins and PCSK9 inhibitors. The dissimilar metabolic effects of the four genetic variants that increase the risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) highlight the heterogeneity of the molecular mechanisms involved in NAFLD pathogenesis. The results further suggest that fatty liver by itself might not promote unfavourable metabolic aberrations associated with fatty liver on a population level. The newly identified loci associating with inflammatory phenotypes elucidate the genetic mechanisms contributing to the inflammatory load. In particular, the present results suggest the important role of the locus determining the ABO blood types in the regulation of the soluble adhesion molecule levels. To conclude, this thesis successfully complements the knowledge of the molecular mechanisms involved in metabolic syndrome-related traits and provides examples of how to couple omics technologies in the study of complex traits or in the evaluation of drug effects. / Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on tila, jossa useiden aineenvaihdunnallisten riskitekijöiden kasautuminen suurentaa riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin sekä lisää kokonaiskuolleisuutta. Vakavista liitännäissairauksista ja suuresta esiintyvyydestä johtuen metabolinen oireyhtymä kuormittaa merkittävästi sekä terveydenhuoltoa että kansantaloutta. Jotta metabolisen oireyhtymän hoitoon ja ennaltaehkäisyyn voitaisiin kehittää uusia keinoja, on tärkeää ymmärtää paremmin oireyhtymän syntyyn vaikuttavat täsmälliset molekyylimekanismit. Niin sanottujen ’omiikka-tekniikoiden’ viimeaikainen kehitys tarjoaa uusia mahdollisuuksia tutkia geenimuutosten vaikutuksia terveyteen. Uusien tekniikoiden avulla voidaan määrittää miljoonia genotyyppejä tai satoja aineenvaihdunnan merkkiaineita yhdestä verinäytteestä. Tässä väitöskirjatyössä yhdistetään genomiikan ja metabolomiikan menetelmiä metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien tutkimiseksi. Väitöskirjani osatöissä arvioin kahden lipidilääkkeen sekä ei-alkoholiperäisen rasvamaksan aineenvaihdunnallisia vaikutuksia sekä pyrin tunnistamaan krooniseen tulehdukseen vaikuttavia geneettisiä tekijöitä. Tulosten mukaan statiinien ja PCSK9:n (engl. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) geneettisen eston aineenvaihduntavaikutukset ovat hyvin samankaltaiset. Kuitenkin havaitut pienet poikkeavuudet tietyissä merkkiaineissa voivat vaikuttaa eroavaisuuksiin siinä, kuinka tehokkaasti lääkeaineet alentavat sydäntautiriskiä. Suuret erot rasvamaksan riskiä lisäävien geenimuutosten vaikutuksissa aineenvaihduntaan korostavat rasvamaksaan liittyvien molekyylimekanismien monimuotoisuutta. Tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että rasvan kertyminen maksaan ei luultavasti itsessään aiheuta suuria muutoksia verenkierron aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksiin. Tulehdusmerkkiaineisiin assosioituvat uudet geenialueet täydentävät tulehduksen molekyylimekanismeihin liittyvää tietoa. Tulokset korostavat ABO-veriryhmän määräävän geenin vaikutusta liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuuksiin. Kaiken kaikkiaan väitöskirjan osatyöt tuovat uutta tietoa metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien molekyylimekanismeihin. Projektit havainnollistavat, miten omiikka-tekniikoita voidaan hyödyntää monitekijäisten fenotyyppien tutkimuksessa sekä lääkeaineiden aineenvaihduntavaikutusten arvioinnissa.

Abstract Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of reproductive age. The main features of the syndrome include menstrual irregularities and hyperandrogenism. In addition to symptoms related to fertility, some women also suffer from an unfavourable metabolic profile including impaired glucose tolerance, dyslipidaemia and low-grade chronic inflammation. In the present studies we aimed to investigate the role of age on adrenal and ovarian androgen secretion in 79 women with PCOS and 98 healthy women, with special focus on the menopause. Furthermore, we studied the effects of combined hormonal contraceptives (CHCs) administered orally, transdermally and vaginally (n=42, healthy women, 9 weeks) and atorvastatin treatment (n=28, women with PCOS, 6 months) on androgen levels and metabolic factors. Androgen secretion capacity was analysed by using adrenal and ovarian stimulation tests and glucose tolerance by using oral and intravenous glucose tolerance tests. Furthermore, chronic inflammation was assessed via assay of C-reactive protein and pentraxin-3. Basal and stimulated adrenal and ovarian androgen production was elevated and levels remained higher in women with PCOS compared with healthy women even after the menopause. Furthermore, women with PCOS presented with enhanced insulin resistance and chronic inflammation, which persisted beyond menopausal transition. During CHC treatment, the route of administration was insignificant, and all treatments impaired insulin sensitivity and increased chronic inflammation. In women with PCOS, treatment with atorvastatin improved chronic inflammation and the lipid profile as expected, but worsened glucose tolerance and did not affect testosterone levels. Regardless of strict exclusion criteria, where only relatively healthy women with PCOS were recruited, the results showed that enhanced androgen secretion and unfavourable metabolic alterations associated with PCOS persist through menopausal transition. The findings emphasize the importance of monitoring glucose metabolism during the use of CHCs, especially in women with known risks of type 2 diabetes. Atorvastatin treatment exacerbates insulin resistance in women with PCOS and therefore the treatment should only be considered after individual risk assessment of cardiovascular disease and not just because of PCOS. / Tiivistelmä Monirakkulainen munasarjaoireyhtymä (PCOS) on hedelmällisessä iässä olevien naisten yleisin hormonaalinen ongelma. Tyypillisiä PCOS:n oireita ovat munarakkuloiden epäsäännöllisestä kypsymisestä johtuvat kuukautiskierron häiriöt ja miessukuhormonien eli androgeenien liikatuotanto. Hedelmällisyyttä heikentävien oireiden lisäksi PCOS:än liittyy aineenvaihdunnan ongelmia, kuten heikentynyttä sokerinsietoa sekä taipumus rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin ja krooniseen tulehdukseen. Tutkimuksessa selvitettiin ikääntymisen ja vaihdevuosien vaikutuksia lisämunuais- ja munasarjaperäiseen androgeenieritykseen 79 PCOS-naisella ja 98 terveellä naisella. Lisäksi tutkittiin eri yhdistelmäehkäisyvalmisteiden antoreittien (suu, iho, emätin) (n=42, terveet naiset, 9 viikkoa) ja atorvastatiinihoidon (n=28, PCOS-naiset, 6 kuukautta) vaikutuksia androgeenitasoihin ja aineenvaihdunnallisiin muuttujiin. Androgeenieritystä tutkittiin lisämunuaisten ja munasarjojen stimulaatiotesteillä ja sokeriaineenvaihdunnan muutoksia suun kautta ja suonensisäisesti tehtävillä sokerirasituskokeilla. Tulehduksellista tilaa mitattiin määrittämällä C-reaktiivisen proteiinin ja pentraksiini-3:n pitoisuuksia. Lisämunuaisten ja munasarjojen androgeenieritys oli PCOS-naisilla lisääntynyt terveisiin naisiin verrattuna, ja ero säilyi vaihdevuosi-iän jälkeen. PCOS-naisilla esiintyi myös enemmän heikentynyttä sokerinsietoa ja kroonista tulehdusta vielä vaihdevuosi-iän jälkeenkin. Hormonaalinen yhdistelmäehkäisy heikensi insuliiniherkkyyttä sekä pahensi pitkäaikaista tulehdusta annostelureitistä riippumatta. Atorvastatiinihoito puolestaan paransi pitkäaikaista tulehdusta sekä rasva-aineenvaihduntaa PCOS-naisilla, mutta huononsi sokerinsietoa ja insuliiniherkkyyttä eikä sillä ollut vaikutusta testosteronitasoihin. Koska poissulkukriteerit olivat tiukat, tutkimuksiin valikoitui varsin terveitä PCOS-naisia. Siitä huolimatta osoittautui, että PCOS:än liittyvä lisääntynyt androgeenituotanto sekä epäedulliset aineenvaihdunnan muutokset jatkuvat vielä vaihdevuosi-iän jälkeen. Hormonaalisen yhdistelmäehkäisyn käytön aikana olisi hyvä seurata sokeriaineenvaihdunnan muutoksia erityisesti niillä naisilla, joilla on kohonnut riski sairastua aikuistyypin diabetekseen. Atorvastatiinihoito huonontaa PCOS-naisilla insuliiniherkkyyttä, minkä vuoksi hoito tulisi aloittaa vain yksilöllisen riskiarvion perusteella.