Abstract The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) is a general population study started in the 1960’s including 12,058 people born in the provinces of Oulu and Lapland. We studied magnetic resonance imaging (MRI) changes of the brain in subjects with schizophrenia at age 33–35 years. Another sub-group consisted of non-psychotic members of the NFBC 1966 who were born premature. In subjects with schizophrenia (n = 54) the volumes of whole brain, grey and white matter were reduced 2–3% and the volume of CSF was increased 7% compared to the general population control subjects (n = 100) without a psychotic episode. Regional grey matter density was reduced in several regions including frontal, temporal, parietal and occipital cortices, deep grey matter and cerebellum. Grey matter density was increased in the basal ganglia, anterior cingulate and medial orbitofrontal cortex. There were white matter deficits in inter- and intrahemispheric tracts bilaterally in the frontal, temporal, parietal and occipital lobes, subcortical structures, cerebellum and brainstem. CSF excesses were found in the lateral and third ventricles. Grey and white matter deficits were associated with duration of illness, so that the longer the duration, the smaller the density in the deficit regions. The hippocampal volume was reduced 2-3%, but the change was explained by the total brain volume reduction. We also investigated the effect of preterm birth or low birth weight on education, occupation (n = 715; controls 10,132), cognitive capacity and brain structure (n = 9; controls 95) in adulthood in the non-psychotic group of the NFBC 1966. The premature subjects had slightly lower educational and occupational performance in adulthood and they performed more poorly in verbal learning. There were no differences in the tissue segmentation analysis of the brain; however, we could not determine whether the negative finding was due to small sample size. In conclusion, we have confirmed previous findings of brain abnormalities in schizophrenia in an epidemiological population-based sample. The grey and white matter deficits were widespread and the abnormalities were associated with duration of illness, suggesting progressive changes. In the premature group of the NFBC, minor adult cognitive deviances were found in the absence of major imaging findings. / Tiivistelmä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on epidemiologinen seurantatutkimus, joka on käynnistetty 1960-luvulla ja johon kuuluu 12,058 Oulun ja Lapin läänissä 1966 syntynyttä lasta. Tutkimme aivojen magneettikuvausmuutoksia 33–35v. ikäisillä skitsofreniaan sairastuneilla kohortin jäsenillä. Toinen tutkimusjoukkomme koostui kohortin keskosena syntyneistä ei-psykoottisista aikuisista. Aivotilavuus, harmaan ja valkean aineen tilavuus olivat 2–3 % pienempiä ja aivoselkäydinnesteen tilavuus 7 % suurempi skitsofreniapotilailla (n = 54) verrattuna syntymäkohortin kontrollihenkilöihin (n = 100), joilla ei ollut sairaushistoriassaan psykoosiepisodia. Skitsofreniapotilailla harmaan aineen tiheys oli alentunut otsa-, ohimo-, päälaen- ja takaraivon lohkon kuorikerroksessa, syvällä harmaan aineen alueella sekä pikkuaivoissa. Harmaan aineen tiheys oli lisääntynyt tyvitumakealueilla sekä paikallisesti otsalohkon kuorikerroksessa. Valkean aineen tiheys oli vähentynyt laaja-alaisesti aivojen eri lohkoissa. Aivoselkäydinnesteen määrä oli lisääntynyt aivokammioissa. Harmaan ja valkean aineen tiheyden muutos edellä mainituilla alueilla oli suhteessa sairauden kestoon siten, että pitempään sairastaneilla tiheys oli vähentynyt enemmän. Hippokampustilavuus oli pienentynyt 2–3 %, mutta tämä selittyi aivojen kokonaistilavuuden pienenemisellä. Selvitimme kohortin ei-psykoottisten ryhmässä ennenaikaisen syntymän ja pienen syntymäpainon vaikutusta aikuisiän koulutustasoon, työllistymiseen (n = 715; kontrolleja 10,132), sekä kognitiivisissa testeissä suoriutumiseen ja aivorakenteisiin (n = 9; kontrolleja 95). Keskosena syntyneillä oli hieman keskimääräistä alhaisempi koulutustaso ja työllistyminen aikuisiässä. Lisäksi he suoriutuivat huonommin kielellisen oppimisen testissä. Aivorakennemuutoksia heillä ei kuitenkaan löytynyt, mutta tämä negatiivinen löydös jää epävarmaksi pienen otoskoon vuoksi. Varmistimme aiempia tutkimuslöydöksiä rakenteellisista aivomuutoksista skitsofreniassa epidemiologisessa otoksessa väestötasolla. Muutokset olivat laaja-alaisia, ja tulokset viittaavat etenevään prosessiin. Kohortin keskosena syntyneillä todettiin aikuisiässä lieviä muutoksia kognitiivisessa suoritumisessa ilman selkeitä magneettikuvauslöydöksiä.

Abstract About 11% of infants are born preterm (before 37 weeks of gestation) worldwide. Adults born preterm with very low birth weight show enhancement of cardiometabolic risk factors such as elevated blood pressure and impaired glucose regulation compared with their peers born at term. Not all the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are known, or whether they apply to those born less preterm, although about 80% of premature infants are born late preterm. The association between preterm birth and cardiometabolic risk factors in adolescence and adulthood was investigated in three cohort studies: The Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults, the Northern Finland Birth Cohort 1986, and the ESTER study. Preterm birth over its whole range has a long-term impact on a child’s health in later life: adults born preterm with very low birth weight had lower resting energy expenditure, but higher resting energy expenditure per unit lean body mass than their peers born at term. Adolescent girls born before 34 weeks of gestation had higher blood pressure and boys have elevated levels of LDL cholesterol and apolipoprotein B. Adults born preterm were more likely to be obese and to have hypertension or metabolic syndrome than their peers born at term. In addition to conventional biomarkers of cardiometabolic disorders, they had alterations in other cardiometabolic biomarkers, such as uric acid and liver transaminases. Adolescents and adults born preterm are at greater risk of developing cardiometabolic disorders than their peers born at term. Most of the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are modifiable. Favorable early life circumstances of premature infants, such as optimal nutrition and reduction of stress in neonatal intensive care units, might reduce the risk of later cardiometabolic disorders. In addition, children and adults born preterm might particularly benefit from primary prevention such as screening for additional risk factors and promotion of healthy lifestyles. / Tiivistelmä Noin joka yhdeksäs lapsi maailmassa syntyy ennenaikaisesti, ennen 37. raskausviikkoa. Keskosena syntyneillä aikuisilla on todettu enemmän joitakin sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä kuin heidän täysaikaisena syntyneillä ikätovereillaan. Näistä eniten on tutkittu etenkin kohonneen verenpaineen ja heikentyneen sokerin siedon esiintyvyyttä, mutta kaikkia myöhempien sairauksien riskitekijöitä ei tunneta. Suurin osa aiemmista keskostutkimuksista on tehty hyvin tai erittäin ennenaikaisesti syntyneillä, vaikka yli 80% keskosista syntyy lievästi ennenaikaisena. Ei ole juurikaan tutkimuksia siitä, ovatko sydän- ja verisuonitautien riskitekijät lisääntyneet myös tässä suuressa lievemmin ennenaikaisesti syntyneiden joukossa. Eriasteisen ennenaikaisen syntymän vaikutuksia nuoruus- ja aikuisiän sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin tutkittiin kolmessa kohorttitutkimuksessa: Helsingin Pikku-K -tutkimuksessa, Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 -tutkimuksessa sekä ESTER-tutkimuksessa. Ennenaikaisella syntymällä sinänsä on pitkäaikaiset vaikutuksen syntyneen lapsen terveyteen myös nuoruudessa ja aikuisuudessa: Hyvin pienipainoisena ennenaikaisesti syntyneillä on korkeampi lepoenergian kulutus rasvatonta painoyksikköä kohden kuin täysiaikaisena syntyneillä ikätovereilla. Hyvin ennenaikaisena (ennen 34. raskausviikkoa) syntyneillä tytöillä on 16-vuotiaina korkeampi verenpaine, ja pojilla suuremmat LDL-kolesterolin ja apolipoproteiini B:n pitoisuudet. Keskosena syntyneet puolestaan täyttivät aikuisina todennäköisemmin lihavuuden, verenpainetaudin ja metabolisen oireyhtymän kriteerit. Perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden lisäksi heillä oli muutoksia myös monissa muissa sydän- ja verisuonitautien merkkiaineissa, kuten uraatin ja maksa-arvojen pitoisuuksissa. Ennenaikaisesti syntyneillä nuorilla ja aikuisilla on suurentunut riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin myöhemmällä iällä. Näitä riskejä on mahdollista ennaltaehkäistä, minkä vuoksi ennenaikaisesti syntyneet nuoret ja aikuiset voivat hyötyä terveellisistä elämäntavoista erityisen paljon.

Abstract The ductus arteriosus connects the pulmonary artery and the descending aorta in the foetus. In normal neonatal transition, the ductus closes soon after birth. If the duct remains significantly open after birth, it may complicate the recovery of a very preterm infant. Present treatments of patent ductus arteriosus (PDA) are either medical (ibuprofen or indomethacin) or surgical (ligation). However, these treatments can have serious side effects, especially in the most immature infants. This doctoral thesis studied the potential role of intravenous paracetamol for PDA treatment in very preterm infants born before 32 weeks of gestation. Consequences of the PDA treatments in an epidemiological birth cohort were also studied. In retrospective Study I stated that treatments of PDA decreased after the introduction of IV paracetamol for early pain management in preterm infants. Study II showed in a randomised clinical trial for the first time that paracetamol has a biological effect on the ductus arteriosus in preterm infants soon after birth. The ductus closed significantly earlier in the paracetamol group than in the placebo group. The epidemiological cohort Study III showed evidence that both medical and surgical treatment of PDA associated with severe bronchopulmonary dysplasia in infants born very preterm. Additionally, surgical PDA ligation was associated with increased risk of necrotising enterocolitis and intraventricular haemorrhage. Study IV showed that treatment of PDA was not associated with increased mortality, even in the most immature preterm infants born before 28 weeks of gestation. / Tiivistelmä Valtimotiehyt on sikiöaikana avoimena oleva suoni, joka yhdistää keuhkovaltimon laskevaan aorttaan ja ohjaa vähähappisen veren istukkaan. Yhdessä soikean aukon kanssa suoni takaa sikiön verenkierron normaalin toiminnan ennen keuhkojen avautumista. Mikäli valtimotiehyt jää syntymän jälkeen pitkittyneesti auki, muuttaa se keskosen verenkiertoa siten, että osa aortan verenkiertoa ohjautuu keuhkoverenkiertoon vaikeuttaen pienen keskosen toipumista. Nykyhoitoina käytetään joko lääkkeellistä (ibuprofeeni tai indometasiini) tai kirurgista sulkua. Lääkkeellinen hoito ei ole kovin tehokas kaikista epäkypsimmillä keskosilla ja hoitoihin liittyy vakaviakin sivuvaikutuksia. Väitöskirjassa tutkittiin parasetamolilääkityksen vaikutusta hyvin pienen keskosen avoimen valtimotiehyen sulkeutumiseen. Epidemiologisessa osiossa tutkittiin nykyhoitojen sivuvaikutuksia hyvin pienillä keskosilla. Osatyössä I todettiin, että avoimen valtimotiehyen hoidon tarve väheni merkittävästi sen jälkeen kun parasetamoli oli otettu käyttöön kivun hoidossa vastasyntyneiden teholla. Osatyö II oli satunnaistettu ja sokkoutettu hoitotutkimus, jossa todettiin alkuperäishavaintona, että parasetamolilla on biologinen vaikutus keskosen avoimeen valtimotiehyeen. Parasetamolia saaneilla keskosilla valtimotiehyt sulkeutui aikaisemmin kuin verrokeilla. Hoidolla ei todettu merkittäviä sivuvaikutuksia. Osatöissä III ja IV tutkittiin kaikkien vuosina 2005−2013 Suomessa syntyneiden hyvin pienten keskosten avoimen valtimotiehyen hoitoja. Lääkehoidolla (ibuprofeeni ja indometasiini) ja kirurgisella hoidolla todettiin olevan yhteys keskosen kroonisen keuhkotaudin (BPD) vaikeimpaan muotoon. Kirurgisella hoidolla oli yhteys keskosen vaikeaan suolitulehdukseen ja vaikeaan aivoverenvuotoon. Kuolleisuuden riskin ei kuitenkaan todettu lisääntyneen valtimotiehyen hoitoihin liittyen.

Abstract A low level of physical activity and poor physical fitness are important risk factors of chronic non-communicable diseases and all-cause mortality. Much of the risk of these diseases originates in fetal life. The associations of early-life determinants with physical activity and fitness later in life are as yet not well studied. The aim of this work was to investigate early-life factors as predictors of physical activity and fitness in adolescence and young adulthood. We assessed a wide range of parental and pregnancy-related factors in 16-year-old adolescent participants of the Northern Finland Birth Cohort 1986 (n=7,344), and focused on the long-term consequences of preterm birth in the 23-year-old adult participants of the ESTER study (n=1,161). Prenatal and parental predictors of low physical activity and cardiorespiratory fitness in adolescence included high gestational age-related birth weight as well as parental overweight or obesity. Also, both short and long gestational lengths were associated with lower physical activity, and maternal gestational diabetes mellitus and smoking during pregnancy were associated with lower cardiorespiratory fitness. Young adults born before 34 weeks of gestation reported substantially less leisure-time physical activity than those born at term, although this was not detected by accelerometer measurement. Those born preterm had lower muscular fitness, as individuals born before 37 weeks were able to perform fewer modified push-ups, and those born before 34 weeks had lower handgrip strength, but no difference was observed in cardiorespiratory fitness. Based on questionnaire data, young adults born before 34 weeks perceived themselves to be less fit than their term-born peers. Most individuals exposed to preterm birth or maternal gestational disorders are relatively healthy when reaching adulthood. However, their lower levels of physical activity and physical fitness compared with their peers born at term may contribute to a higher risk of chronic non-communicable diseases in later life. Finding physical activities that are suitable for each individual is essential to promote well-being and health and diminish the increased disease risk later in life. / Tiivistelmä Vähäinen fyysinen aktiivisuus ja heikko fyysinen kunto ovat merkittäviä kroonisten sairauksien ja ennenaikaisen kuoleman riskitekijöitä. Jo sikiökautisten tekijöiden tiedetään vaikuttavan syntyvän lapsen kroonisten sairauksien riskiin myöhemmin elämässä, mutta elämän varhaisvaiheen tekijöiden yhteyttä myöhempään fyysiseen aktiivisuuteen ja kuntoon on tutkittu verrattain vähän. Väitöstutkimuksen tavoitteena oli selvittää elämän varhaisvaiheen tekijöiden yhteyttä fyysiseen aktiivisuuteen ja kuntoon nuoruusiässä ja nuorena aikuisena. Tarkastelimme useiden vanhempiin ja raskausaikaan liittyvien tekijöiden vaikutuksia Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 16-vuotistutkimuksessa (n=7344) ja keskityimme ennenaikaisen syntymän pitkäaikaisvaikutuksiin ESTER-tutkimuksen 23-vuotiaiden nuorten aikuisten aineistossa (n=1161). Tutkimustulostemme mukaan raskauden kestoon suhteutettu suuri syntymäpaino sekä vanhempien ylipaino tai lihavuus ennustivat vähäisempää liikunta-aktiivisuutta ja heikompaa kestävyyskuntoa nuoruusiässä. Sekä keskimääräistä lyhyempi että pidempi raskaudenkesto olivat yhteydessä vähäisempään liikunta-aktiivisuuteen ja äidin raskausdiabetes ja tupakointi raskauden aikana puolestaan heikompaan kestävyyskuntoon. Alle 34-viikkoisena syntyneet raportoivat liikkuvansa nuorena aikuisena vapaa-aikanaan huomattavasti vähemmän kuin täysiaikaisena syntyneet, vaikka eroa ei kiihtyvyysantureilla mitattuna fyysisessä aktiivisuudessa havaittukaan. Verrattuna täysiaikaisena syntyneisiin, ennenaikaisesti syntyneillä aikuisilla oli heikompi lihaskunto etunojapunnerrustestillä mitattuna ja hyvin ennenaikaisesti syntyneillä käden puristusvoima oli heikompi. Kestävyyskunnossa ei havaittu eroja. Hyvin ennenaikaisesti syntyneet myös arvioivat fyysisen kuntonsa huonommaksi kuin täysiaikaisena syntyneet ikätoverinsa. Vaikka valtaosa ennenaikaisena syntyneistä ja äidin raskaudenaikaisille sairauksille altistuneista on aikuisena varsin terveitä, liikunnan vähäisyys ja heikko fyysinen kunto voivat lisätä kroonisten sairauksien riskiä myöhemmin elämässä. Siksi tähän ryhmään kuuluvia tulisi erityisesti auttaa löytämään itselleen sopivia liikuntamuotoja hyvinvoinnin ja terveyden edistämiseksi ja siten myöhempien sairauksien ennaltaehkäisemiseksi.