Diss. -- Helsingin yliopisto. / Myös paperimuodossa (ISBN 952-91-9438-2).

Abstract The association between antipsychotics and brain volume changes in schizophrenia is not clear. Previous imaging studies have not examined benzodiazepine use, though it has been linked to cognitive impairment. The aim of this thesis was to examine the association between long-term antipsychotic and benzodiazepine use and brain structures in schizophrenia. Based on a systematic review and meta-analysis of previous studies on long-term antipsychotic use and brain changes in schizophrenia, a higher antipsychotic exposure associated with parietal lobe decrease and basal ganglia increase. Previous data on the topic is very heterogenous and the overall number of studies is small (N=34). Most reported findings were non-significant. In the Northern Finland Birth Cohort 1966, 38 cases with schizophrenia spectrum disorder participated in the longitudinal study at the ages of 24 and 43. In the cross-sectional study, 44 cases with schizophrenia and 35 cases with affective psychoses participated at the age of 43. Structural brain MRI scans were acquired from all participants an data on antipsychotic and benzodiazepine dose was collected using medical records and interviews. Illness severity and antipsychotic/benzodiazepine dose were included as confounders in the analyses. Higher scan-interval antipsychotic dose associated to volume increase in lateral ventricles and higher benzodiazepine dose associated to volume decrease in the caudate nucleus during the 9-year follow-up. In the 43-year study, higher lifetime antipsychotic dose associated to smaller nucleus accumbens volume in schizophrenia. In comparison, higher lifetime benzodiazepine dose associated to larger volumes of total gray matter, cerebral gray matter, and thalamus in affective psychoses. In analyses without illness severity and other medication as confounders, there were several statistically significant associations. It seems that long-term antipsychotic use may associate to structural brain changes in schizophrenia and some associations may be confounded by symptoms and the use of benzodiazepines. These findings underline the importance of taking benzodiazepine use and other confounding factors into account when studying the effects of antipsychotics on the brain. Further studies should focus on how these findings relate to cognition and functioning. / Tiivistelmä Psykoosilääkityksen yhteys skitsofreniassa tapahtuviin aivomuutoksiin on epäselvä. Aiemmat kuvantamistutkimukset eivät ole tutkineet bentsodiatsepiinien käyttöä, vaikka niiden käyttö on yhdistetty heikompaan kognititioon. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää pitkäaikaisen psykoosi- ja bentsodiatsepiinlääkityksen yhteyttä aivojen rakenteisiin skitsofreniassa. Systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin perusteella suurempi psykoosilääkeannos liittyi päälakilohkon tilavuuden pienenemiseen sekä tyvitumakkeiden koon kasvuun skitsofreniassa pitkäaikaisseurannoissa. Aikaisempi kirjallisuus on erittäin heterogeenistä ja tutkimusten kokonaismäärä on pieni (N=34). Suurin osa löydöksistä ei ollut tilastollisesti merkitseviä. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 aineistossa 38 skitsofreniaspektrin psykoosia sairastavaa henkilöä osallistui pitkittäistutkimukseen 34 vuoden ja 43 vuoden iässä. Poikkileikkaustutkimuksessa 44 skitsofreniaa ja 24 mielialapsykoosia sairastavaa henkilöä osallistui tutkimukseen 43 vuoden iässä. Pään rakenteellinen magneettikuvaus tehtiin kaikille osallistujille. Tiedot psykoosilääkkeiden ja bentsodiatsepiinien annoksista kerättiin sairauskertomusmerkinnöistä ja haastatteluista. Taudin vakavuus ja psykoosilääkkeiden/bentosidatsepiinien annos huomioitiin sekoittavina tekijöinä. Korkeampi psykoosilääkeannos liittyi aivokammioiden koon kasvuun ja korkeampi bentsodiatsepiiniannos häntätumakkeen koon pienenemiseen 9 vuoden seurannassa. Poikkileikkaustutkimuksessa korkeampi elinaikainen psykoosilääkeannos liittyi pienempään makaavan tumakkeen tilavuuteen skitsofreniassa. Mielialapsykooseissa korkeampi elinaikainen bentsodiatsepiiniannos liittyi suurempaan koko aivojen harmaan aineen, isoaivojen harmaan aineen ja talamuksen tilavuuteen. Kun sekoittavia tekijöitä ei otettu huomioon, tilastollisesti merkitseviä yhteyksiä löytyi useammilta aivoalueilta Tutkimuksen perusteella psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäyttö saattaa liittyä aivojen rakenteellisiin muutoksiin skitsofreniassa. Bentsodiatsepiinien käyttö ja oireet voivat toimia sekoittavina tekijöinä. Löydökset korostavat sekoittavien tekijöiden huomioimisen tärkeyttä tutkittaessa psykoosilääkkeiden vaikutuksia aivoihin. Tulevaisuudessa tutkimusten tulisi selvittää, miten löydökset liittyvät kognitioon ja toimintakykyyn.

Abstract The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) is a general population study started in the 1960’s including 12,058 people born in the provinces of Oulu and Lapland. We studied magnetic resonance imaging (MRI) changes of the brain in subjects with schizophrenia at age 33–35 years. Another sub-group consisted of non-psychotic members of the NFBC 1966 who were born premature. In subjects with schizophrenia (n = 54) the volumes of whole brain, grey and white matter were reduced 2–3% and the volume of CSF was increased 7% compared to the general population control subjects (n = 100) without a psychotic episode. Regional grey matter density was reduced in several regions including frontal, temporal, parietal and occipital cortices, deep grey matter and cerebellum. Grey matter density was increased in the basal ganglia, anterior cingulate and medial orbitofrontal cortex. There were white matter deficits in inter- and intrahemispheric tracts bilaterally in the frontal, temporal, parietal and occipital lobes, subcortical structures, cerebellum and brainstem. CSF excesses were found in the lateral and third ventricles. Grey and white matter deficits were associated with duration of illness, so that the longer the duration, the smaller the density in the deficit regions. The hippocampal volume was reduced 2-3%, but the change was explained by the total brain volume reduction. We also investigated the effect of preterm birth or low birth weight on education, occupation (n = 715; controls 10,132), cognitive capacity and brain structure (n = 9; controls 95) in adulthood in the non-psychotic group of the NFBC 1966. The premature subjects had slightly lower educational and occupational performance in adulthood and they performed more poorly in verbal learning. There were no differences in the tissue segmentation analysis of the brain; however, we could not determine whether the negative finding was due to small sample size. In conclusion, we have confirmed previous findings of brain abnormalities in schizophrenia in an epidemiological population-based sample. The grey and white matter deficits were widespread and the abnormalities were associated with duration of illness, suggesting progressive changes. In the premature group of the NFBC, minor adult cognitive deviances were found in the absence of major imaging findings. / Tiivistelmä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on epidemiologinen seurantatutkimus, joka on käynnistetty 1960-luvulla ja johon kuuluu 12,058 Oulun ja Lapin läänissä 1966 syntynyttä lasta. Tutkimme aivojen magneettikuvausmuutoksia 33–35v. ikäisillä skitsofreniaan sairastuneilla kohortin jäsenillä. Toinen tutkimusjoukkomme koostui kohortin keskosena syntyneistä ei-psykoottisista aikuisista. Aivotilavuus, harmaan ja valkean aineen tilavuus olivat 2–3 % pienempiä ja aivoselkäydinnesteen tilavuus 7 % suurempi skitsofreniapotilailla (n = 54) verrattuna syntymäkohortin kontrollihenkilöihin (n = 100), joilla ei ollut sairaushistoriassaan psykoosiepisodia. Skitsofreniapotilailla harmaan aineen tiheys oli alentunut otsa-, ohimo-, päälaen- ja takaraivon lohkon kuorikerroksessa, syvällä harmaan aineen alueella sekä pikkuaivoissa. Harmaan aineen tiheys oli lisääntynyt tyvitumakealueilla sekä paikallisesti otsalohkon kuorikerroksessa. Valkean aineen tiheys oli vähentynyt laaja-alaisesti aivojen eri lohkoissa. Aivoselkäydinnesteen määrä oli lisääntynyt aivokammioissa. Harmaan ja valkean aineen tiheyden muutos edellä mainituilla alueilla oli suhteessa sairauden kestoon siten, että pitempään sairastaneilla tiheys oli vähentynyt enemmän. Hippokampustilavuus oli pienentynyt 2–3 %, mutta tämä selittyi aivojen kokonaistilavuuden pienenemisellä. Selvitimme kohortin ei-psykoottisten ryhmässä ennenaikaisen syntymän ja pienen syntymäpainon vaikutusta aikuisiän koulutustasoon, työllistymiseen (n = 715; kontrolleja 10,132), sekä kognitiivisissa testeissä suoriutumiseen ja aivorakenteisiin (n = 9; kontrolleja 95). Keskosena syntyneillä oli hieman keskimääräistä alhaisempi koulutustaso ja työllistyminen aikuisiässä. Lisäksi he suoriutuivat huonommin kielellisen oppimisen testissä. Aivorakennemuutoksia heillä ei kuitenkaan löytynyt, mutta tämä negatiivinen löydös jää epävarmaksi pienen otoskoon vuoksi. Varmistimme aiempia tutkimuslöydöksiä rakenteellisista aivomuutoksista skitsofreniassa epidemiologisessa otoksessa väestötasolla. Muutokset olivat laaja-alaisia, ja tulokset viittaavat etenevään prosessiin. Kohortin keskosena syntyneillä todettiin aikuisiässä lieviä muutoksia kognitiivisessa suoritumisessa ilman selkeitä magneettikuvauslöydöksiä.

Abstract Despite improvements in peri- and neonatal care and an increase in the overall survival of very preterm infants, the incidence of neurologic sequelae has remained high. The pathogenesis of many brain imaging findings, such as white matter damage, WMD, is poorly understood. The factors predisposing to brain damage differ between term and preterm infants. More detailed information is needed of how brain imaging correlates with neurodevelopmental impairment after the neonatal period. The present study investigated the pre- and perinatal factors leading to brain damage and their effects on neurologic and neurodevelopmental outcome in very preterm children. We also analyzed the differences in umbilical cord serum cytokines in term and preterm children with cerebral palsy, CP. Furthermore, the correlations between the findings on diffusion-weighted imaging, DWI, measurements in brainstem auditory evoked potentials, and neurodevelopmental outcome were assessed. We demonstrated that pregnancies complicated by combined histologic chorioamnionitis and placental insufficiency independently predicted abnormal neurologic outcome at 2 years of corrected age. WMD additively predicted poor outcome. Isolated fetal inflammatory response, umbilical cord serum acute phase cytokines (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), did not associate with neurologic outcome in either term or preterm children. Instead, a cluster of cytokines different from acute phase cytokines were related to CP, and the protein profile differed between term and preterm children. Disturbed hemodynamics during the pre- and perinatal period affected outcome in very preterm infants. In severe placental insufficiency, fetal cardiac compromise associated with suboptimal neurodevelopmental outcome at 1 year of corrected age. In addition, several clinical factors characterising cardiorespiratory status after birth associated with abnormal neurologic outcome at 2 years of corrected age. We found the apparent diffusion coefficient, ADC, a quantitative measurement of water diffusion, in pons to correlate with the conduction rate of impulses travelling through the auditory tract. We also demonstrated a high value of ADC in corona radiata to associate with poor outcome in gross motor and eye-hand coordination skills at 2 years of corrected age. Both pre- and perinatal factors associate with later outcome in very preterm infants. An isolated fetal inflammatory response does not predict neurologic outcome. Findings on DWI in specific brain regions predict abnormal neurodevelopmental outcome. / Tiivistelmä Huolimatta vastasyntyneisyyskauden parantuneista hoitotuloksista ja että yhä useampi hyvin ennenaikaisena syntynyt lapsi jää eloon, heidän neurologisen vammautuneisuuden ilmaantuvuus on edelleen korkea. Monien aivojen kuvantamislöydösten, kuten valkean aineen vaurion, syntymekanismit tunnetaan huonosti. Aivojen vaurioitumiselle altistavat tekijät eroavat täysiaikaisena ja ennenaikaisena syntyneillä lapsilla. Tarvitaan myös aiempaa yksityiskohtaisempaa tietoa aivojen kuvantamislöydösten merkityksestä lasten vastasyntyneisyyskauden jälkeiseen kehitykseen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin raskauden- ja syntymänaikaisia tekijöitä, jotka vaikuttavat aivojen vaurioitumiseen hyvin ennenaikaisena syntyneillä lapsilla sekä näiden tekijöiden merkitystä lasten neurologiseen kehitykseen. Tarkastelimme myös napaveren seerumin välittäjäaineiden, sytokiinien, eroavuuksia täysiaikaisena ja ennenaikaisena syntyneillä CP-lapsilla. Lisäksi selvitimme diffuusiomagneettitutkimus- ja aivorunkoherätevastelöydösten sekä neurologisen kehityksen välisiä yhteyksiä. Tämän tutkimuksen mukaan kohdunsisäinen tulehdus ja istukan vajaatoiminta yhtä aikaa esiintyessään ovat poikkeavan neurologisen kehityksen itsenäisiä riskitekijöitä lapsilla 2 vuoden korjatussa iässä tutkittuna. Valkoisen aivoaineen vaurio edelleen lisäsi näiden lasten huonon neurologisen kehityksen ennustetta. Raskauden kestosta riippumatta, sikiön tulehdusvastetta kuvaavat napaveren akuutin vaiheen tulehdusvälittäjäaineet (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF- α) eivät vaikuttaneet lapsen neurologiseen kehitykseen. Sen sijaan, CP-lasten napaverestä löytyi erityinen joukko ei-akuutin vaiheen välittäjäaineita. Nämä valkuaisaineet erosivat toisistaan täysiaikaisena ja ennenaikaisena syntyneillä CP-lapsilla. Raskauden- ja syntymänaikaiset verenkierron häiriöt vaikuttivat hyvin ennenaikaisena syntyneiden lasten myöhempään kehitykseen. Vaikeassa istukan vajaatoiminassa sikiön sydämen toiminnan heikkeneminen liittyi lapsen suboptimaaliin neurologiseen kehitykseen 1 vuoden korjatussa iässä tutkittuna. Lisäksi useat syntymänjälkeiset keuhkojen ja verenkierron tilaa kuvaavat kliiniset tekijät liittyivät lapsen poikkeavaan neurologiseen kehitykseen 2 vuoden korjatussa iässä tutkittuna. Tutkimuksemme mukaan, veden diffuusiota määrällisesti kuvaava diffuusiokerroin, ADC, aivosillasta mitattuna, liittyi impulssien johtumisnopeutueen kuuloradastossa. Lisäksi korkea ADC-arvo aivojen sepelviuhkassa liittyi karkean motoriikan ja silmä-käsi-yhteistyötaitojen huonoon kehitykseen 2 vuoden korjatussa iässä tutkittuna. Sekä raskauden- että syntymänaikaiset tekijät vaikuttavat hyvin ennenaikaisena syntyneiden lasten myöhempään kehitykseen. Yksittäinen sikiön tulehdusvaste ei ennakoi lapsen neurologista kehitystä. Tiettyjen aivoalueiden diffuusiokuvantamislöydökset ennustavat lapsen poikkeavaa neurologista kehitystä.

Abstract The aim of this dissertation was to study outcomes in schizophrenia and their predictors in a meta-analysis and in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966). The NFBC 1966 is an unselected, population-based cohort consisting of 12,068 pregnant women and their 12,058 live-born children. This dissertation utilises data that has been collected from medical records, national registers and from two extensive psychiatric studies conducted when the cohort members were 34 and 43 years old, including interview, neurocognitive and brain magnetic resonance imaging data, and questionnaires. Depending on the topic investigated, the sample size ranges between 43 and 103 individuals with schizophrenia. The meta-analysis found that approximately 13.5% of subjects with schizophrenia recovered both clinically and socially, and the recovery rate has not increased in recent decades. Studies from countries with poorer economic indices had higher recovery estimates. In the NFBC 1966, individuals with schizophrenia who were young and single at illness onset, who experienced an insidious onset, and who had more hospital treatment days early on, were at greater risk of a poor outcome in terms of later psychiatric hospitalisations and lack of remission. A novel finding was an association between suicidal ideations at onset and higher number of later psychiatric hospitalisations. Associations were detected between decreased gray matter density in the left frontal and limbic areas and decreased total white matter volume, and concurrent poor outcomes at 34 years. Concerning neurocognitive functioning at 34 years, better long-term verbal memory predicted a better global outcome (symptoms, hospital treatments, social relationships and working combined) and better visual memory predicted a better vocational outcome nine years later. The results of this study show that recovery is possible, but not very common in schizophrenia. Though outcomes are relatively difficult to predict, many clinically relevant predictors were observed that can be used in predicting outcome in a nearly 20-year follow-up. However, more research is needed in order to explore predictors that could possibly be modified via early interventions so as to enhance outcomes. / Tiivistelmä Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tutkia skitsofrenian ennustetta ja ennustetekijöitä meta-analyysin ja Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin avulla. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti, johon kuuluu 12 068 raskaana olevaa naista ja heidän 12 058 elävänä syntynyttä lastaan. Tässä väitöstutkimuksessa hyödynnetiin sairauskertomuksia, kansallisia rekistereitä sekä kahdessa laajassa kenttätutkimuksessa (34- ja 43-vuotistutkimukset) kerättyjä tietoja, jotka koostuvat haastatteluista, useista kyselyistä, neuropsykologisesta tutkimuksesta sekä aivojen magneettikuvauksesta. Tutkimuksen aiheesta riippuen aineiston koko eri osajulkaisuissa vaihteli 43:n ja 103:n välillä. Meta-analyysin perusteella 13,5 % skitsofreniaa sairastavista toipuu sekä kliinisesti että sosiaalisesti, eikä toipuminen ole viime vuosikymmeninä yleistynyt. Toipuneiden osuus oli suurempi köyhissä maissa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttitutkimuksissa todettiin, että huonompi ennuste myöhempien sairaalahoitojen ja remission suhteen oli niillä, jotka olivat sairastuessaan nuoria ja naimattomia, joiden psykoosisairaus alkoi hitaasti ja joilla oli sairauden alkuvaiheissa enemmän sairaalahoitoja. Uusi löydös oli yhteys itsetuhoisten ajatusten ja myöhempien sairaalahoitojen välillä. Tiettyjen aivoalueiden tilavuuden ja rakenteen muutokset liittyivät monella tavoin samanhetkiseen taudinkuvaan 34-vuotiaana. Neurokognitiivisessa testauksessa parempi viivästetty kielellinen muisti 34-vuotiaana ennusti parempaa kokonaisvaltaista vointia (oireet, sairaalahoidot, sosiaaliset suhteet ja työssäkäynti yhdistettynä) ja parempi näönvarainen muisti ennusti työssäoloa 9 vuoden seurannassa. Tämän väitöstutkimuksen tulokset osoittavat, että skitsofreniasta toipuminen on mahdollista, vaikkakaan ei kovin yleistä. Vaikka taudinkulun ennustaminen on haastavaa, tutkimuksessa havaittiin useita kliinisesti merkittäviä tekijöitä, joilla on ennustearvoa jopa 20 vuoden seurannassa. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta löydettäisiin sellaisia ennustetekijöitä, joihin kohdistuvalla varhaisella interventiolla voitaisiin parantaa skitsofrenian ennustetta.

Abstract Children born preterm are prone to acute brain insults related to subsequent neurodevelopmental impairments. However, the role of specific biomarkers and perinatal clinical factors in the pathogenesis of brain injury and neurodevelopmental sequelae has remained poorly understood. The present study evaluated whether specific immunoproteins at birth predict the risk of intraventricular hemorrhage (IVH) and whether their receptors are localized at the bleeding site. We further investigated whether children who went on to develop cerebral palsy (CP) could be identified on the basis of blood immunoproteins collected during the perinatal period. The association between single nucleotide polymorphisms in the chemokine CCL18 gene and susceptibility to CP was also studied. Finally, we investigated the association of pre- and postnatal factors with cognitive outcomes in very preterm-born schoolchildren without impairments. The present study revealed that a low concentration of CCL18 in cord blood was an independent risk factor of IVH in very preterm infants. The CCL18 receptor, CCR3, was detectable in the periventricular area and in the neurons of the hippocampus in preterm infants already at 23 weeks of gestation. We also identified a cluster of cord blood cytokines that was associated with the risk of CP. In addition, inflammatory cytokine levels were associated with CP risk on days 1 and 7 after birth. The genetic study showed that both IVH and the CCL18 polymorphism independently and additively had an influence on CP susceptibility. Our study further demonstrated that schoolchildren born very preterm without CP or cognitive impairment had poorer performance in visuospatial–sensorimotor skills and in attention–executive functions than term-born children. Fetal growth restriction was an independent risk factor of compromised neurocognitive outcome in very preterm children predicting difficulties in language, memory and learning. In conclusion, specific cytokines and cytokine clusters serve as biomarkers of different pathways involved in damage to the brain structures and in the pathogenesis of CP. In addition, genetic factors can affect these processes. Further, fetal growth restriction and prematurity play important roles in neurocognitive development later in life. / Tiivistelmä Hyvin ennenaikaisina syntyneet lapset ovat alttiita akuuteille aivovaurioille sekä myöhemmin ilmeneville kehityshäiriöille. Eri välittäjäaineiden sekä raskaudenaikaisten ja syntymänjälkeisten kliinisten tekijöiden vaikutusta aivojen vaurioherkkyyteen sekä neurologiseen ja neurokognitiiviseen kehitykseen ei kuitenkaan ole tutkittu riittävästi. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin, ennustaako jokin napaverestä tutkituista sytokiineista aivoverenvuotoa hyvin ennenaikaisesti syntyneillä vastasyntyneillä. Lisäksi selvitettiin, onko sytokiinin spesifinen reseptori osoitettavissa vuotoherkällä alueella aivoissa. Tutkimme myös, ennustaako jokin napaveren immunoproteiini-profiilin komponentti CP-vamman syntyä joko itsenäisesti tai yhdessä muiden perinataalisten riskitekijöiden kanssa sekä lisääkö tietyn sytokiinin (CCL18) geneettinen vaihtelu CP-vamman riskiä hyvin ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla. Lisäksi selvitimme, vaikuttavatko raskaudenaikaiset tekijät ja vastasyntyneisyyskauden sairaudet neurokognitiiviseen kehitykseen kouluiässä. Tämän tutkimuksen mukaan napaveren matala CCL18-kemokiinipitoisuus oli itsenäinen aivoverenvuodon riskitekijä. CCR3-reseptori, johon CCL18 sitoutuu, oli osoitettavissa sekä vuotoherkällä alueella että hermosoluissa 23. raskausviikon iästä lähtien. Havaitsimme myös, että tietyt napaveren sytokiiniryppäät ja yksittäisten tulehdusvastevälittäjäaineiden pitoisuudet 1. ja 7. elinpäivänä olivat yhteydessä CP-riskiin. Lisäksi havaitsimme yhteyden CCL18-kemokiinin geneettisen vaihtelun ja aivoverenvuodon sekä CP-vamman kehittymisen välillä. Tutkimuksemme mukaan hyvin ennenaikaisesti syntyneet koululaiset, joilla ei ollut CP- tai kehitysvammaa, suoriutuivat täysiaikaisina syntyneitä verrokkeja heikommin visuaalista hahmotusta ja sensomotoriikkaa sekä tarkkaavuutta ja toiminnanohjausta mittaavissa testeissä. Lisäksi havaitsimme sikiöaikaisen kasvuhäiriön ennustavan itsenäisesti heikkoa suoritusta kieltä, muistia ja oppimista testaavissa tehtävissä ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla. Tietyt sytokiinit ja sytokiiniryppäät ovat yhteydessä aivovauriomekanismeihin. Nämä mekanismit saattavat yhdessä perinnöllisen alttiuden kanssa vaikuttaa myös CP-vamman syntyyn. Sikiöaikainen kasvuhäiriö ja ennenaikaisuus vaikuttavat lapsen myöhempään neurokognitiiviseen kehitykseen.

Abstract Multimodal measurements are increasingly being employed in the study of human physiology. Brain studies in particular can draw advantage of simultaneous measurements using different modalities to analyse correlations, mechanisms and relationships of physiological signals and their dynamics in relation to brain functions. Moreover, multimodal measurements help to identify components of physiological dynamics generated specifically by the brain. This thesis summarizes the study, design and development of non-invasive medical instruments that can be utilized in conjunction with magnetic resonance imaging (MRI). A key challenge in the development of measurement methods is posed by the extraordinary requirements that the MRI environment poses - all materials need to be MR-compatible and the selected instruments and devices must not be affected by the strong magnetic field generated by the MRI scanner nor the MRI by the instruments placed within its scanning volume. The presented methods allow simultaneous continuous measurement of heart rate (HR) and metabolism from the brain cortex as well as pulse wave velocity (PWV) and blood pressure measurements in synchrony with electroencephalography (EEG) and MRI. Furthermore, the thesis explored the reliability and accuracy of the responses gathered by the developed instruments and, using new experimental methods, estimated the propagation of near-infrared light in the human brain. The goal of the novel multimodal measurement environment is to provide more extensive tools for medical researchers, neurologists in particular, to acquire accurate information on the function of the brain and the human body. Measurements have been performed on more than 70 persons using the presented multimodal setup to study such factors as the correlation between blood oxygen level-dependent (BOLD) data and low-frequency oscillations (LFOs) during the resting state. / Tiivistelmä Multimodaalisia kuvantamismenetelmiä käytetään enenevässä määrin ihmisen fysiologian ja elintoimintojen tutkimisessa. Erityisesti aivotutkimuksessa samanaikaisesti useammalla modaliteetilla mittaaminen mahdollistaa erilaisten fysiologisten mekanismien ja niiden korrelaatioiden tutkimisen kehon ja aivotoimintojen välillä. Lisäksi multimodaaliset mittaukset auttavat yksilöimään fysiologiset komponentit toisistaan ja identifioimaan aivojen tuottamia fysiologisia signaaleja. Tämä väitöskirja kokoaa tutkimustyön sekä laite- ja instrumentointisuunnittelun ja sen kehittämistyön ei-invasiivisesti toteutettujen lääketieteen mittausmenetelmien käyttämiseksi magneettikuvauksen aikana. Erityishaasteena työssä on ollut magneettikuvausympäristö, joka asettaa erityisvaatimuksia mm. mittalaitteissa käytettäville materiaaleille sekä laitteiden häiriönsiedolle magneettikuvauslaitteen aiheuttaman voimakkaan magneettikentän takia. Kehitettävät mittausmenetelmät eivät myöskään saa aiheuttaa häiriöitä magneettikuvauslaitteen tuottamalle kuvainformaatiolle. Väitöskirjassa esitettävät mittausmenetelmät tekevät mahdolliseksi mitata magneettikuvausympäristössä ihmisen sydämen sykettä, veren virtauksen kulkunopeutta ja verenpaineen vaihteluja sekä aivokuoren metaboliaa - kaikki synkronissa aivosähkökäyrän mittaamisen ja magneettikuvantamisen kanssa. Lisäksi väitöskirjassa tutkitaan kehitettyjen mittausmenetelmien antamaa mittaustarkkuutta sekä arvioidaan lähi-infrapunavalon etenemistä ihmisen aivoissa uudenlaisella menetelmällä. Kehitetyllä multimodaalisella mittausympäristöllä on tavoitteena antaa lääketieteen alan tutkijoille, erityisesti neurologeille, käyttöön mittausmenetelmiä, joiden avulla voidaan tutkia ihmisen aivojen ja kehon välisiä toimintoja aiempaa kattavammin. Laitekokonaisuudella on tutkittu jo yli 70:tä henkilöä. Näissä mittauksissa on tutkittu mm. veren happitasojen hitaita vaihteluja ihmisen aivojen ollessa lepotilassa, ns. resting state -tilassa.

Abstract The concept of resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) is built onto an original finding in 1995 that brain hemispheres present synchronous signal fluctuations with distinct patterns. fMRI measurements rely on blood oxygenation changes that indirectly mirror neural activity. Therefore, the origin of functional connectivity patterns, resting state networks (RSNs), has been a widely debated research question and numerous contributing factors have been identified. According to current understanding the fluctuations reflect maintenance of the system integrity in addition to spontaneous thought and action processes in the resting state. A popular method to study the functional connectivity in resting state fMRI is spatial independent component analysis (ICA) that decomposes signal sources into statistically independent components. The dichotomy of functional specialization versus functional integration has a correspondence in fMRI studies where RSNs play the integrative viewpoint of brain function. Although canonical large-scale RSNs are broadly distributed they also express modularity that can be accomplished by ICA with a high number of estimated components. The characteristics of high ICA dimensionality are broadly investigated in the thesis. An enduring issue in resting state research has been the confounding noise sources like motion and cardiorespiratory processes which may hamper the analysis. In this thesis the ability of ICA to separate these noise sources from the default mode network, a major RSN, is studied. Additionally, the suitability of ICA for full frequency spectrum analysis, a relatively rare setting in biosignal analysis, is investigated. The results of the thesis support the viewpoint of ICA as a robust analysis method for functional connectivity analysis. Cardiorespiratory and motion induced noise did not confound the functional connectivity analyses with ICA. High dimensional ICA provided better signal source separation, revealed the modular structure of the RSNs and pinpointed the specific aberrations in the autism spectrum disorder population. ICA was also found applicable for fully explorative analysis in both the spatial and temporal domains and indicated functional connectivity changes induced by transcranial bright light stimulation. / Tiivistelmä Konsepti lepotilan tutkimisesta toiminnallisella magneettikuvauksella (engl. functional magnetic resonance imaging, fMRI) on rakentunut vuonna 1995 tehdylle löydökselle aivopuoliskojen välillä synkronisesta signaalivaihtelusta. Mittaukset perustuvat veren hapetuksen muutoksiin, jotka epäsuorasti heijastelevat hermostollista toimintaa. Tämän takia toiminnallisen kytkennällisyyden muodot, lepotilaverkostot, ovat olleet laajasti väitelty tutkimusaihe ja monia verkostoihin vaikuttavia tekijöitä onkin tunnistettu. Nykykäsityksen mukaan signaalivaihtelut lepotilassa heijastelevat järjestelmän yhtenäisyyden ylläpitoa spontaanin ajattelun ja toiminnan lisäksi. Suosittu menetelmä toiminnallisen kytkennällisyyden tutkimiseen lepotilan fMRI:ssä on spatiaalinen itsenäisten komponenttien analyysi (engl. independent component analysis, ICA), joka hajottaa signaalilähteet tilastollisesti itsenäisiin komponentteihin. Aivotoiminnan mallintamisessa kahtiajaolla toiminnalliseen erikoistumiseen ja toiminnalliseen integraatioon on vastaavuus fMRI-tutkimukseen, jossa lepotilaverkostot vastaavat toiminnallisen integraation näkökulmasta. Vaikka kanoniset lepotilaverkostot ovat laaja-alaisia, ne ovat toisaalta modulaarisia, jota voidaan tutkia tutkimalla korkean komponenttimäärän ICA-hajotelmaa. Korkea- dimensioisen ICA-hajotelman ominaisuuksia tutkitaan laajasti tässä väitöskirjassa. Kestoaihe lepotilatutkimuksessa on ollut analyysiä hankaloittavien kohinalähteiden kuten liikkeen ja kardiorespiratoristen prosessien vaikutus. Väitöskirjassa tutkitaan ICA:n kykyä erotella kohinalähteitä ’default mode’ -verkostosta, joka on merkittävin lepotilaverkosto. Lisäksi tutkitaan ICA:n soveltuvuutta täyden taajuuskaistan analysointiin, joka on verrattain harvinaista biosignaalien analyysissä. Väitöskirjan tulokset tukevat näkemystä ICA:n suorituskyvystä toiminnallisen kytkennällisyyden analyysissä. Kardiorespiratorinen ja liikkeestä lähtöisin oleva kohina ei häirinnyt merkittävästi ICA-tuloksia. Korkeadimensioinen ICA tarjosi paremman erottelun signaalilähteille, paljasti lepotilaverkostojen modulaarisen rakenteen ja määritti erityisen poikkeaman autismin kirjon oireyhtymän populaatiossa. ICA:n havaittiin olevan soveltuva täyseksploratiiviselle analyysille ajassa ja avaruudessa; tulos viittaa toiminnallisen kytkennällisyyden muutoksiin kallon läpäisevän kirkasvalostimulaation aikaansaamana.

Abstract Resting-state (RS) measurements during functional magnetic resonance imaging (fMRI) have become an established approach for studying spontaneous brain activity. RS-fMRI results are often obtained using explorative approaches like spatial independent component analysis (sICA). These approaches and their software implementations are rarely evaluated extensively or specifically concerning RS-fMRI. Trust is placed in the software that they will work according to the published method descriptions. Many methods and parameters are used despite the lack of test data, and the validity of the underlying models remains an open question. A substantially greater number of evaluations would be needed to ensure the quality of exploratory RS-fMRI analyses. This thesis investigates the applicability of sICA methodology and software in the RS-fMRI context. The experiences were used to formulate general guidelines to facilitate future method evaluations. Additionally, a novel multiple comparison correction (MCC) method, Maxmad, was devised for adjusting evaluation results statistically. With regard to software considerations, the source code of FSL Melodic, popular sICA software, was analyzed against its published method descriptions. Unreported and unevaluated details were found, which implies that one should not automatically assume a correspondence between the literature and the software implementations. The method implementations should rather be subjected to independent reviews. An experimental contribution of this thesis is that the credibility of the emerging sliding window sICAs has been improved by the validation of sICA related preprocessing procedures. In addition to that, the estimation accuracy regarding the results in existing RS-fMRI sICA literature was also shown not to suffer even though repeatability tools like Icasso have not been used in their computation. Furthermore, the evidence against conventional sICA model suggests the consideration of different approaches to analysis of RS-fMRI. The guidelines developed for facilitation of evaluations include adoption of 1) open software development (improved error detection), 2) modular software designs (easier evaluations), 3) data specific evaluations (increased validity), and 4) extensive coverage of parameter space (improved credibility). The proposed Maxmad MCC addresses a statistical problem arising from broad evaluations. Large scale cooperation efforts are proposed concerning evaluations in order to improve the credibility of exploratory RS-fMRI methods. / Tiivistelmä Aivoista toiminnallisella magneettikuvantamisella (engl. functional magnetic resonance imaging, fMRI) lepotilassa tehdyt mittaukset ovat saaneet vakiintuneen aseman spontaanin aivotoiminnan tutkimuksessa. Lepotilan fMRI:n tulokset saadaan usein käyttämällä exploratiivisia menetelmiä, kuten spatiaalista itsenäisten komponenttien analyysia (engl. spatial independent component analysis, sICA). Näitä menetelmiä ja niiden ohjelmistototeutuksia evaluoidaan harvoin kattavasti tai erityisesti lepotilan fMRI:n kannalta. Ohjelmistojen luotetaan toimivan menetelmäkuvausten mukaisesti. Monia menetelmiä ja parametreja käytetään testidatan puuttumisesta huolimatta, ja myös menetelmien taustalla olevien mallien pätevyys on edelleen epäselvä asia. Eksploratiivisten lepotilan fMRI-datan analyysien laadun varmistamiseksi tarvittaisiin huomattavasti nykyistä suurempi määrä evaluaatioita. Tämä väitöskirja tutki sICA-menetelmien ja -ohjelmistojen soveltuvuutta lepotilan fMRI-tutkimuksiin. Kokemuksien perusteella luotiin yleisiä ohjenuoria helpottamaan tulevaisuuden menetelmäevaluaatioita. Lisäksi väitöskirjassa kehitettiin uusi monivertailukorjausmenetelmä, Maxmad, evaluaatiotulosten tilastolliseen korjaukseen. Tunnetun sICA-ohjelmiston, FSL Melodicin, lähdekoodi analysoitiin suhteessa julkaistuihin menetelmäkuvauksiin. Analyysissa ilmeni aiemmin raportoimattomia ja evaluoimattomia menetelmäyksityiskohtia, mikä tarkoittaa, ettei kirjallisuudessa olevien menetelmäkuvausten ja niiden ohjelmistototeutusten välille pitäisi automaattisesti olettaa vastaavuutta. Menetelmätoteutukset pitäisi katselmoida riippumattomasti. Väitöskirjan kokeellisena panoksena parannettiin liukuvassa ikkunassa suoritettavan sICA:n uskottavuutta varmistamalla sICA:n esikäsittelyjen oikeellisuus. Lisäksi väitöskirjassa näytettiin, että aiempien sICA-tulosten tarkkuus ei ole kärsinyt, vaikka niiden estimoinnissa ei ole käytetty toistettavuustyökaluja, kuten Icasso-ohjelmistoa. Väitöskirjan tulokset kyseenalaistavat myös perinteisen sICA-mallin, minkä vuoksi tulisi harkita siitä poikkeavia lähtökohtia lepotilan fMRI-datan analyysiin. Evaluaatioiden helpottamiseksi kehitetyt ohjeet sisältävät seuraavat periaatteet: 1) avoin ohjelmistokehitys (parantunut virheiden havaitseminen), 2) modulaarinen ohjelmistosuunnittelu (nykyistä helpommin toteutettavat evaluaatiot), 3) datatyyppikohtaiset evaluaatiot (parantunut validiteetti) ja 4) parametriavaruuden laaja kattavuus evaluaatioissa (parantunut uskottavuus). Ehdotettu Maxmad-monivertailukorjaus tarjoaa ratkaisuvaihtoehdon laajojen evaluaatioiden tilastollisiin haasteisiin. Jotta lepotilan fMRI:ssä käytettävien exploratiivisten menetelmien uskottavuus paranisi, väitöskirjassa ehdotetaan laaja-alaista yhteistyötä menetelmien evaluoimiseksi.