Abstract Many adults with schizophrenia have cognitive deficits, and many children who go on to develop schizophrenia as adults have subtle sub-clinical signs of early developmental deviance. However, the relationship between early markers of neurodevelopment and later neurocognition remains unclear. The present thesis principally investigates infant neurodevelopment, adolescent scholastic function and adult cognition in the Northern Finland 1966 Birth Cohort (n = 12,058). Proxy markers of neurocognition – developmental milestones and school performance – were collected prospectively. Individuals who went on to develop schizophrenia were identified. School performance in pre-schizophrenic individuals was assessed by teacher ratings (n = 100). Cognition in subjects with schizophrenia was assessed at age 33–35 (n = 61). A representative sample of the general population at risk was studied as a comparison group (school assessments n = 9351; neurocognitive assessment n = 104). The schizophrenia group achieved neuromotor milestones later (p < 0.0001) and performed worse than the control group on all cognitive measures (p < 0.0025). In pooled analyses there were associations between infant motor development and adult cognition in executive function (p = 0.006), verbal learning (p = 0.007) and visuospatial working memory (p = 0.02), (earlier development was linked to better adult cognition) but not in visual object learning. The pattern of associations between development and adult cognition was broadly similar in schizophrenia and the general population, whereas associations between development and adolescent scholastic function were stronger in schizophrenia than in controls (p < 0.05). A complementary neuropsychological case study of spontaneous clinical and cognitive improvement in chronic schizophrenia is also presented, showing that cognitive deficits in schizophrenia do not always represent a static encephalopathy, but can be subject to marked improvement. The possibility of using knowledge about premorbid features to help predict and prevent schizophrenia is also critically reviewed, using the school setting as a practical example. It is concluded that many obstacles remain before knowledge about premorbid features can be translated to preventative interventions. Overall, the results of these investigations are consistent with the hypothesis that in schizophrenia, mild infant motor developmental delay, adolescent scholastic performance and cognitive deficits may be age dependent manifestations of the same underlying neural process. Thus, they may be better considered as part of a single longitudinal syndrome. / Tiivistelmä Skitsofreniaa sairastavilla aikuisilla on kognitiivisten toimintojen puutoksia. Kognitiivisia (tiedon prosessoinnin) toimintoja ovat esimerkiksi tarkkaavaisuus, huomiokyky, oppiminen, muisti, asioiden suunnittelu ja ongelmanratkaisu. Monilla lapsilla, jotka sairastuvat aikuisiällä skitsofreniaan, on vähäisiä, kliinisesti merkityksettömiä varhaisen kehityksen poikkeamia tai hitautta. Varhaisen kehityksen ja myöhemmän kognition yhteys on toistaiseksi epäselvä. Tämä tutkimus selvittää varhaisen hermostonkehityksen, nuoruusiän koulunkäynnin ja aikuisiän kognition yhteyttä Pohjois-Suomen 1966 syntymäkohortissa (N = 12 058). Tiedot hermoston tietotoimintoja kuvaavista muuttujista (varhainen kehitys ja koulumenestys) kerättiin prospektiivisesti, samoin tieto skitsofreniaan sairastumisesta. Opettajat arvioivat tutkittavien (n = 100) koulumenestystä ennen sairastumista. Skitsofreniaa sairastavien kognitiivinen suorituskyky arvioitiin 33–35 vuoden iässä (n = 61). Vertailuryhmänä käytettiin edustavaa otosta yleisväestöstä (koulumenestys n = 9351; kognitiivinen suorituskyky n = 104). Skitsofreniaryhmä saavutti motoriset kehityskynnykset (kuten seisomaan ja kävelemään oppiminen) keskimäärin merkittävästi myöhemmin ja suoriutui huonommin kuin kontrolliryhmä kaikissa kognitiivisen suorituskyvyn mittauksissa. Lisäksi varhaisen motorisen kehityksen ja aikuisiän kognitiivisen suorituskyvyn välillä havaittiin yhteys. Erityisesti varhainen motorinen kehitys ennusti hyvää toiminnanohjausta, verbaalista oppimista ja visuospatiaalista työmuistia. Vastaavaa yhteyttä ei havaittu visuaalisen oppimisen alueella. Varhaisen kehityksen ja aikuisiän kognitiivisten toimintojen yhteys oli samantyyppinen sekä skitsofreniassa että yleisväestössä, kun taas varhaisen kehityksen ja nuoruusiän koulumenetyksen yhteys oli vahvempi skitsofreniaan sairastuneilla kuin verrokkihenkilöillä. Yhtenä osatyönä esitetään tapausselostus, jossa kaksi kroonista skitsofreniaa sairastavaa henkilöä toipui spontaanisti sekä kliinisesti ja kognitiivisesti. Tapausselostus osoittaa, että skitsofreniaan liittyvä kognitiivisen tason lasku ei välttämättä heijasta pysyvää aivojen toiminnantason laskua, vaan tila voi huomattavasti korjaantua. Tutkimuksen osana on myös katsaus siitä, missä määrin on mahdollista ennustaa skitsofreniaa sairautta edeltävien piirteiden ja koulussa tehtyjen havaintojen perusteella. Katsauksen valossa on ilmeistä, että on edelleen hyvin vaikea hyödyntää sairautta edeltäviä piirteitä tulevan sairauden ennustamisessa ja etenkin ehkäisyssä. Yhteenvetona voidaan todeta tämän tutkimuksen keskeisten tulosten tukevan hypoteesia, jonka mukaan skitsofreniaan myöhemmin sairastuneilla havaittu lievä varhaisen motorisen kehityksen viive, heikko nuoruusiän koulumenestys ja kognitiivisen tason lasku heijastanevat ikäsidonnaista keskushermoston kehitysprosessia ja voivat olla osa samasta pitkittäisestä oirekokonaisuudesta.

Diss. -- Turun yliopisto.

Abstract Psychotic disorders usually become evident during adolescence and early adulthood and are commonly preceded by psychosis risk states. Young people at risk for developing psychosis may already have cognitive deficits. This research examined factors associated with psychosis risk and adverse cognitive performance, particularly in those at risk for developing psychosis. We aimed to characterise genetic risk factors for psychosis risk and adverse cognitive performance. Additionally, early and later biological risk markers for adverse cognitive performance and psychosis risk were explored. Two longitudinal birth cohorts, the Northern Finland Birth Cohort 1986 (NFBC 1986, n=6,985 at 16 years) and Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, n=5,217 at 17 years), two NFBC 1986 sub-studies, the Oulu Brain and Mind 1 (n=182 for these analyses) and Oulu Brain and Mind 2 (n=471 for these analyses) studies, and two Irish case control studies, the Adolescent Brain Development (n=212) and Challenging Times (n=211) studies, were utilised. Predictors of interest were selected Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs at COMT, BDNF and DRD2), prenatal exposure to maternal cigarette smoking (PEMCS) and adolescent metabolic measures. Though not directly associated with psychotic experiences, the COMT-Val158Met Val-Val genotype interacted with experience of childhood trauma to predict more psychotic experiences. Two DRD2 SNPs were associated with poorer cognitive performance, though only in those with risk for psychotic disorders. PEMCS was associated with adult vocabulary and matrix reasoning performance in males, though not in males with adolescent psychotic experiences. Adolescent academic performance, but not psychotic experiences, were associated with metabolic measures, especially with ratios of omega-3 to total fatty acids. These findings impact on prevention strategies for long-term adverse outcomes. Some risk factors differ for those with psychotic experiences compared to the general population, while others do not. SNPs at COMT and DRD2 may be more relevant in those with psychotic experiences. Interventions targeting these groups may be particularly beneficial. Smoking in pregnancy, however, is harmful to male cognitive performance across the population, suggesting elimination of this risk is more broadly relevant. Fatty acid-related metabolic measures may mark risk for cognitive deficits or may represent a developmental feature that is potentially open to intervention. / Tiivistelmä Psykoottiset häiriöt puhkeavat tavallisesti nuoruusiässä tai varhaisessa aikuisiässä. Varsinaista psykoosijaksoa edeltää usein psykoosialttiusvaihe. Nuoruusiän psykoosialttiusvaiheeseen liittyy kognitiivisia puutoksia. Tässä tutkimuksessa selvitettiin tekijöitä, jotka liittyvät psykoosialttiuteen ja heikkoon kognitiiviseen suoriutumiseen, etenkin nuorilla, jotka olivat psykoosiriskissä. Tutkimuksessa tarkasteltiin psykoosialttiuteen ja heikkoon kognitiiviseen suoriutumiseen liittyviä geneettisiä tekijöitä. Lisäksi tutkittiin biologisia varhaisia ja myöhempiä psykoosialttiutta ja heikkoa kognitiivista suoriutumista ennustavia tekijöitä. Tutkimusaineisto käsitti kaksi pitkittäistä syntymäkohorttia: Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 (n=6,985 16-vuotiaana) ja englantilainen Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, n=5,217 17-vuotiaana) -tutkimukset. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:sta analysoitiin kahta ala-otosta eli Aivot ja Mieli I (n=182) ja Aivot ja Mieli II (n=471) tutkimusta. Lisäksi tutkimusaineistoon kuului kaksi irlantilaista tapaus-verrokki tutkimusta: Adolescent Brain Development (n=212) ja Challenging Times (n=211) tutkimukset. Ennustavina tekijöinä tarkasteltiin yhden nukleotidin polymorfismia (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP; COMT, BDNF ja DRD2 -geeneissä), äidin raskaudenaikaista tupakointia, lapsuuden traumaattisia kokemuksia ja nuoruusiän metabolisia arvoja. COMT-Val158Met geenin Val-Val genotyyppi ei ollut suoraan yhteydessä psykoottisiin kokemuksiin, mutta yhdessä lapsuuden traumaattisten kokemusten kanssa ennusti suurempaa psykoosioireiden määrää. Kaksi DRD2 SNP-varianttia assosioituivat heikompaan kognitiiviseen suoriutumiseen, vaikkakin vain tutkittavilla jotka olivat psykoosialttiita. Äidin raskaudenaikainen tupakointi ennusti huonompaa kognitiivista suoriutumista pojilla, tosin ei pojilla joilla oli nuoruusiässä psykoosioireita. Metaboliset tekijät, erityisesti omega-3 rasvahapon suhde kokonaisrasvahapon määrään oli yhteydessä koulumenestykseen. Tutkimuksen tulosten perusteella voidaan mahdollisesti suunnitella ennaltaehkäiseviä toimia myöhempien haittojen ehkäisemiseksi. Jotkut tutkituista riskitekijöistä assosioituivat eri tavalla kognitioon psykoosialttiilla kuin yleisväestössä. COMT ja DRD2 geenien variantit psykoosialttiilla saattavat olla keskeisiä. Interventiot nuorille, joilla on nämä variantit ja psykoosioireita, voisivat olla erityisesti hyödyllisiä. Äidin raskauden aikaisen tupakointi ennusti poikien kognitiivista suoriutumista. Äidin raskaudenaikaisen tupakoinnin vähentämisellä olisi suotuinen vaikutus tässäkin suhteessa. Rasvahappoihin liittyvät metaboliset suureet voivat olla riski kognitiivisille puutoksille tai ne voivat merkitä kehityksellistä piirrettä, joka voisi mahdollistaa varhaisen ennaltaehkäisyn.

Abstract The aim of this dissertation was to study outcomes in schizophrenia and their predictors in a meta-analysis and in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966). The NFBC 1966 is an unselected, population-based cohort consisting of 12,068 pregnant women and their 12,058 live-born children. This dissertation utilises data that has been collected from medical records, national registers and from two extensive psychiatric studies conducted when the cohort members were 34 and 43 years old, including interview, neurocognitive and brain magnetic resonance imaging data, and questionnaires. Depending on the topic investigated, the sample size ranges between 43 and 103 individuals with schizophrenia. The meta-analysis found that approximately 13.5% of subjects with schizophrenia recovered both clinically and socially, and the recovery rate has not increased in recent decades. Studies from countries with poorer economic indices had higher recovery estimates. In the NFBC 1966, individuals with schizophrenia who were young and single at illness onset, who experienced an insidious onset, and who had more hospital treatment days early on, were at greater risk of a poor outcome in terms of later psychiatric hospitalisations and lack of remission. A novel finding was an association between suicidal ideations at onset and higher number of later psychiatric hospitalisations. Associations were detected between decreased gray matter density in the left frontal and limbic areas and decreased total white matter volume, and concurrent poor outcomes at 34 years. Concerning neurocognitive functioning at 34 years, better long-term verbal memory predicted a better global outcome (symptoms, hospital treatments, social relationships and working combined) and better visual memory predicted a better vocational outcome nine years later. The results of this study show that recovery is possible, but not very common in schizophrenia. Though outcomes are relatively difficult to predict, many clinically relevant predictors were observed that can be used in predicting outcome in a nearly 20-year follow-up. However, more research is needed in order to explore predictors that could possibly be modified via early interventions so as to enhance outcomes. / Tiivistelmä Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tutkia skitsofrenian ennustetta ja ennustetekijöitä meta-analyysin ja Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin avulla. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti, johon kuuluu 12 068 raskaana olevaa naista ja heidän 12 058 elävänä syntynyttä lastaan. Tässä väitöstutkimuksessa hyödynnetiin sairauskertomuksia, kansallisia rekistereitä sekä kahdessa laajassa kenttätutkimuksessa (34- ja 43-vuotistutkimukset) kerättyjä tietoja, jotka koostuvat haastatteluista, useista kyselyistä, neuropsykologisesta tutkimuksesta sekä aivojen magneettikuvauksesta. Tutkimuksen aiheesta riippuen aineiston koko eri osajulkaisuissa vaihteli 43:n ja 103:n välillä. Meta-analyysin perusteella 13,5 % skitsofreniaa sairastavista toipuu sekä kliinisesti että sosiaalisesti, eikä toipuminen ole viime vuosikymmeninä yleistynyt. Toipuneiden osuus oli suurempi köyhissä maissa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttitutkimuksissa todettiin, että huonompi ennuste myöhempien sairaalahoitojen ja remission suhteen oli niillä, jotka olivat sairastuessaan nuoria ja naimattomia, joiden psykoosisairaus alkoi hitaasti ja joilla oli sairauden alkuvaiheissa enemmän sairaalahoitoja. Uusi löydös oli yhteys itsetuhoisten ajatusten ja myöhempien sairaalahoitojen välillä. Tiettyjen aivoalueiden tilavuuden ja rakenteen muutokset liittyivät monella tavoin samanhetkiseen taudinkuvaan 34-vuotiaana. Neurokognitiivisessa testauksessa parempi viivästetty kielellinen muisti 34-vuotiaana ennusti parempaa kokonaisvaltaista vointia (oireet, sairaalahoidot, sosiaaliset suhteet ja työssäkäynti yhdistettynä) ja parempi näönvarainen muisti ennusti työssäoloa 9 vuoden seurannassa. Tämän väitöstutkimuksen tulokset osoittavat, että skitsofreniasta toipuminen on mahdollista, vaikkakaan ei kovin yleistä. Vaikka taudinkulun ennustaminen on haastavaa, tutkimuksessa havaittiin useita kliinisesti merkittäviä tekijöitä, joilla on ennustearvoa jopa 20 vuoden seurannassa. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta löydettäisiin sellaisia ennustetekijöitä, joihin kohdistuvalla varhaisella interventiolla voitaisiin parantaa skitsofrenian ennustetta.

Abstract This study focused on enriching collaborative learning through pedagogically scripted multiplayer games. Collaborative learning was examined in the synchronous discussions of small group problem-solving activities in face-to-face and virtual game settings. The theoretical approach is socio-cognitive and builds on the contextual and situated nature of learning. Interaction between group members in social situations is a key mechanism fostering students’ collaborative learning. In the field of Computer-Supported Collaborative Learning the underlying aim is to stimulate and structure socially shared construction of knowledge and development of shared understanding among the collaborators. This thesis consisted of three empirical studies. The first study focused on analysing the macro-level elements of teacher education students’ face-to-face discussions in a context of an international web-based course. The focus of the second and third empirical studies was on how distributed collaboration can be enriched by scripting multiplayer game environments. The game environments were developed and tailored as part of the empirical studies. The main aim was to analyse small-group micro-level interactions and activities taking place during the game. Moreover, the particulars of a 3D voice-enhanced multiplayer game context for small-group shared collaborative activities were investigated. The focus of the last empirical study was on aspects of collaborative game activity and shared problem solving described from the perspective of individual players. The results indicated that the synchronous small-group discussions, on the macro-level, consisted of explaining, sharing knowledge, providing critiques, reflection, and joint engagement. The micro-level elements of the players’ discussions during the game were questions, content statements, social statements, suggestions, instructions or orders, encouragements, and responses. Both macro and micro level elements varied in random order during the discussion, forming a base for small-group discussion and joint problem-solving efforts. Not all problem-solving situations in the game data were shared, indicating that if shared collaborative activity was pursued, the scripting of the game tasks must require equal participation and teamwork during the game. The 3D game environment created a strong shared context for the distributed groups by engaging the players and reinforcing individual participation through the avatar activity. The findings of this thesis contribute to the future development of serious games and highlight the potential of multiplayer games as tools for supporting the social aspects of distributed teamwork. / Tiivistelmä Väitöstutkimus tarkastelee yhteisöllisen oppimisen rikastamista pedagogisesti vaiheistettujen virtuaalipeliympäristöjen avulla. Tutkimuksessa on analysoitu pienryhmien sosiaalista vuorovaikutusta luokkahuonekeskusteluissa ja puhevälitteisissä peliympäristöissä. Teoreettisesti tutkimus pohjautuu sosiokognitiiviseen käsitykseen oppimisesta, jonka mukaan sosiaaliset tilanteet voivat käynnistää yksilöissä oppimisen kannalta keskeisiä mekanismeja, kuten esimerkiksi selittämistä ja tiedon jakamista. Yhteisöllisen oppimisen ytimeksi katsotaan jaetun ymmärryksen rakentaminen sosiaalisessa vuorovaikutuksessa, mitä tietokoneavusteisen yhteisöllisen oppimisen tutkimuslinjassa pyritään tukemaan vaiheistamalla oppimisympäristöjä. Tutkimus koostuu kolmesta eri osatutkimuksesta, joista ensimmäisessä analysoitiin korkeakouluopiskelijoiden pienryhmäkeskustelua luokkahuonetilanteessa. Lähitapaamiset toimivat kurssilla hajautetun kansainvälisen verkkotyöskentelyn tukena. Toisessa osatutkimuksessa tarkasteltiin, voiko hajautettua yhteisöllistä oppimista rikastaa puhevälitteisen monenpelaajan peliympäristön avulla. Pelin tehtävät suunniteltiin ja vaiheistettiin yhteisöllistä toimintaa vaativiksi sekä jaetun ymmärryksen rakentamista tukeviksi. Analyysi keskittyi korkeakouluopiskelijoiden pelinaikaisen keskustelun ja ongelmanratkaisutilanteiden tarkasteluun. Kolmannen osatutkimuksen tavoitteena oli tutkia, mitä osatekijöitä työelämäkontekstista tulleet osallistujat joutuivat hallitsemaan puhevälitteisessä monenpelaajan pelissä. Tutkimusten video- ja haastatteluaineistot analysoitiin laadullisen sisällönanalyysin menetelmin. Tutkimustulokset osoittivat, että pienryhmän vuorovaikutus koostuu makrotasolla mm. selittämisestä, tiedon jakamisesta ja reflektoinnista. Mikrotasolla mm. kysymykset, toteamukset, auttaminen ja ehdottaminen vaihtelivat puheenvuoroittain ja muodostivat yhteisen toiminnan pohjan pienryhmän pelaamisessa. Kaikki ongelmanratkaisutilanteet pelin aikana eivät kuitenkaan olleet jaettuja. Tulokset osoittavat, että kun tavoitellaan aidosti yhteisöllisiä tilanteita, pelin tehtävät täytyy vaiheistaa niin, että ne vaativat kaikkien osallistumista ja pitävät ryhmää virtuaalisesti yhdessä. Tässä tutkimuksessa käytetyt peliympäristöt muodostivat hajautetuille ryhmille vahvan jaetun tilan ja virtuaalisten ihmishahmojen eli avatarien kautta osallistuminen vahvisti yksilöiden toimijuutta pienryhmän osana. Tuloksia voidaan hyödyntää hajautetun tiimityön kontekstissa sekä käyttää tukena tulevaisuuden virtuaalisten tiimipelien suunnittelussa.