Abstract Psychotic disorders usually become evident during adolescence and early adulthood and are commonly preceded by psychosis risk states. Young people at risk for developing psychosis may already have cognitive deficits. This research examined factors associated with psychosis risk and adverse cognitive performance, particularly in those at risk for developing psychosis. We aimed to characterise genetic risk factors for psychosis risk and adverse cognitive performance. Additionally, early and later biological risk markers for adverse cognitive performance and psychosis risk were explored. Two longitudinal birth cohorts, the Northern Finland Birth Cohort 1986 (NFBC 1986, n=6,985 at 16 years) and Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, n=5,217 at 17 years), two NFBC 1986 sub-studies, the Oulu Brain and Mind 1 (n=182 for these analyses) and Oulu Brain and Mind 2 (n=471 for these analyses) studies, and two Irish case control studies, the Adolescent Brain Development (n=212) and Challenging Times (n=211) studies, were utilised. Predictors of interest were selected Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs at COMT, BDNF and DRD2), prenatal exposure to maternal cigarette smoking (PEMCS) and adolescent metabolic measures. Though not directly associated with psychotic experiences, the COMT-Val158Met Val-Val genotype interacted with experience of childhood trauma to predict more psychotic experiences. Two DRD2 SNPs were associated with poorer cognitive performance, though only in those with risk for psychotic disorders. PEMCS was associated with adult vocabulary and matrix reasoning performance in males, though not in males with adolescent psychotic experiences. Adolescent academic performance, but not psychotic experiences, were associated with metabolic measures, especially with ratios of omega-3 to total fatty acids. These findings impact on prevention strategies for long-term adverse outcomes. Some risk factors differ for those with psychotic experiences compared to the general population, while others do not. SNPs at COMT and DRD2 may be more relevant in those with psychotic experiences. Interventions targeting these groups may be particularly beneficial. Smoking in pregnancy, however, is harmful to male cognitive performance across the population, suggesting elimination of this risk is more broadly relevant. Fatty acid-related metabolic measures may mark risk for cognitive deficits or may represent a developmental feature that is potentially open to intervention. / Tiivistelmä Psykoottiset häiriöt puhkeavat tavallisesti nuoruusiässä tai varhaisessa aikuisiässä. Varsinaista psykoosijaksoa edeltää usein psykoosialttiusvaihe. Nuoruusiän psykoosialttiusvaiheeseen liittyy kognitiivisia puutoksia. Tässä tutkimuksessa selvitettiin tekijöitä, jotka liittyvät psykoosialttiuteen ja heikkoon kognitiiviseen suoriutumiseen, etenkin nuorilla, jotka olivat psykoosiriskissä. Tutkimuksessa tarkasteltiin psykoosialttiuteen ja heikkoon kognitiiviseen suoriutumiseen liittyviä geneettisiä tekijöitä. Lisäksi tutkittiin biologisia varhaisia ja myöhempiä psykoosialttiutta ja heikkoa kognitiivista suoriutumista ennustavia tekijöitä. Tutkimusaineisto käsitti kaksi pitkittäistä syntymäkohorttia: Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 (n=6,985 16-vuotiaana) ja englantilainen Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, n=5,217 17-vuotiaana) -tutkimukset. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:sta analysoitiin kahta ala-otosta eli Aivot ja Mieli I (n=182) ja Aivot ja Mieli II (n=471) tutkimusta. Lisäksi tutkimusaineistoon kuului kaksi irlantilaista tapaus-verrokki tutkimusta: Adolescent Brain Development (n=212) ja Challenging Times (n=211) tutkimukset. Ennustavina tekijöinä tarkasteltiin yhden nukleotidin polymorfismia (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP; COMT, BDNF ja DRD2 -geeneissä), äidin raskaudenaikaista tupakointia, lapsuuden traumaattisia kokemuksia ja nuoruusiän metabolisia arvoja. COMT-Val158Met geenin Val-Val genotyyppi ei ollut suoraan yhteydessä psykoottisiin kokemuksiin, mutta yhdessä lapsuuden traumaattisten kokemusten kanssa ennusti suurempaa psykoosioireiden määrää. Kaksi DRD2 SNP-varianttia assosioituivat heikompaan kognitiiviseen suoriutumiseen, vaikkakin vain tutkittavilla jotka olivat psykoosialttiita. Äidin raskaudenaikainen tupakointi ennusti huonompaa kognitiivista suoriutumista pojilla, tosin ei pojilla joilla oli nuoruusiässä psykoosioireita. Metaboliset tekijät, erityisesti omega-3 rasvahapon suhde kokonaisrasvahapon määrään oli yhteydessä koulumenestykseen. Tutkimuksen tulosten perusteella voidaan mahdollisesti suunnitella ennaltaehkäiseviä toimia myöhempien haittojen ehkäisemiseksi. Jotkut tutkituista riskitekijöistä assosioituivat eri tavalla kognitioon psykoosialttiilla kuin yleisväestössä. COMT ja DRD2 geenien variantit psykoosialttiilla saattavat olla keskeisiä. Interventiot nuorille, joilla on nämä variantit ja psykoosioireita, voisivat olla erityisesti hyödyllisiä. Äidin raskauden aikaisen tupakointi ennusti poikien kognitiivista suoriutumista. Äidin raskaudenaikaisen tupakoinnin vähentämisellä olisi suotuinen vaikutus tässäkin suhteessa. Rasvahappoihin liittyvät metaboliset suureet voivat olla riski kognitiivisille puutoksille tai ne voivat merkitä kehityksellistä piirrettä, joka voisi mahdollistaa varhaisen ennaltaehkäisyn.

Abstract Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder of women of reproductive age, affecting 5–18% of them. Menstrual irregularities, hyperandrogenemia and obesity are key features in PCOS and they are suggested to be the most important metabolic risks linked to PCOS, but their respective roles are still under debate. Anti-Müllerian hormone (AMH) is involved in sexual differentiation and follicle growth and its level is increased in women with PCOS. The aims of this project were to clarify the significance of menstrual irregularities, hyperandrogenemia and serum levels of AMH in adolescence as predictive factors of the syndrome and to investigate the respective roles of obesity and hyperandrogenism as metabolic risk factors in women with PCOS from adolescence to late adulthood. The study populations were the Northern Finland Birth Cohort 1986 (N=3373 women) and a Nordic population including 1553 women with PCOS and 448 controls. At the age of 16 years, women with menstrual irregularities were more hyperandrogenic compared with women with normal menstrual cycles. Serum AMH levels correlated positively with those of testosterone at this age. They were higher in adolescents with menstrual irregularities compared with those with regular cycles and in women with hirsutism or PCOS at the age of 26 years. However, AMH was not a good marker of metabolic abnormalities in adolescence or a reliable tool to predict PCOS in later life. Androgen levels were higher in women with PCOS throughout life compared with controls. The parameters that best predicted PCOS at all ages were the free androgen index, and androstenedione. Women with PCOS exhibited increased abdominal obesity, altered insulin metabolism, worse lipid profiles and higher blood pressure from early adulthood until menopause compared with controls. The highest prevalence of metabolic syndrome was detected in obese and hyperandrogenic women with PCOS. In conclusion, irregular menstrual cycles, identified by a simple question at adolescence, represent a good marker of hyperandrogenemia, later metabolic risks and development of PCOS. Due to the persistence of hyperandrogenism and metabolic alterations, the treatment of PCOS should be focused on prevention and treatment of these problems as early as in adolescence in order to decrease future morbidity. / Tiivistelmä Monirakkulainen munasarjaoireyhtymä (polycystic ovary syndrome, PCOS) on lisääntymisikäisten naisten tavallisin (5-18%) hormonaalinen häiriö. Kuukautishäiriöt, mieshormoniylimäärä eli hyperandrogenismi ja lihavuus kuuluvat oireyhtymään oleellisesti ja niiden ajatellaan olevan tärkeimmät PCOS:aan liittyvät metaboliset riskitekijät, vaikkakin niiden tarkat roolit ovat epäselvät. Anti-Müllerian hormoni (AMH) vaikuttaa sukupuolen kehitykseen sikiöaikana sekä munarakkuloiden kypsymiseen hedelmällisessä iässä ja sen pitoisuus on suurentunut PCOS-naisilla. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli selvittää kuukautishäiriöiden, hyperandrogenismin ja AMH-pitoisuuden ennustearvoa PCOS-oireyhtymälle, sekä arvioida lihavuuden ja hyperandrogenismin vaikutusta metabolisiin riskitekijöihin PCOS-naisilla läpi elämän. Tutkimusaineistoina olivat Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 (N=3373 naista) sekä pohjoismaalainen yhteistyöaineisto, jossa oli 1553 PCOS-naista ja 448 kontrollia. 16-vuotiaiden kuukautishäiriöistä kärsivien naisten mieshormonipitoisuuksien todettiin olevan korkeammat kuin naisilla, joilla kuukautiskierto oli säännöllinen. AMH-tasot korreloituivat positiivisesti testosteronin kanssa 16-vuotiaana, ja pitoisuus oli koholla naisilla, joilla todettiin kuukautishäiriö. AMH-tasot 16-vuotiaana olivat myös korkeampia naisilla, joilla oli 26-vuotiaana PCOS tai hirsutismi. Kuitenkaan AMH-pitoisuus 16-vuotiaana ei korreloinut metabolisten riskitekijöiden kanssa eikä se ollut luotettava parametri ennustamaan PCOS:n kehittymistä. Mieshormonitasot olivat korkeammat PCOS-naisilla läpi elämän verrattuna kontrolleihin. Vapaan mieshormonin indeksit ja androstendioni olivat parhaat parametrit erottamaan PCOS-naiset kontrolleista. PCOS-naisilla todettiin olevan enemmän vyötärölihavuutta, huonompi veren rasvaprofiili ja korkeampi verenpaine varhaisaikuisuudesta menopaussiin saakka. Lihavilla hyperandrogeenisilla naisilla todettiin suurin metabolisen oireyhtymän esiintyvyys. Yksinkertaisella kysymyksellä selvitetyt kuukautishäiriöt nuoruusiässä todettiin olevan yhteydessä hyperandrogenismiin sekä myöhempiin metabolisiin riskeihin ja PCOS:n kehittymiseen. Jotta pystyttäisiin vähentämään myöhempää sairastavuutta ja kuolleisuutta PCOS-naisilla, oireyhtymän hoidon tulisi keskittyä ennaltaehkäisemään ja hoitamaan lihavuutta, hyperandrogenismia ja metabolisia riskejä jo varhaisaikuisuudessa.