Abstract Psychotic disorders usually become evident during adolescence and early adulthood and are commonly preceded by psychosis risk states. Young people at risk for developing psychosis may already have cognitive deficits. This research examined factors associated with psychosis risk and adverse cognitive performance, particularly in those at risk for developing psychosis. We aimed to characterise genetic risk factors for psychosis risk and adverse cognitive performance. Additionally, early and later biological risk markers for adverse cognitive performance and psychosis risk were explored. Two longitudinal birth cohorts, the Northern Finland Birth Cohort 1986 (NFBC 1986, n=6,985 at 16 years) and Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, n=5,217 at 17 years), two NFBC 1986 sub-studies, the Oulu Brain and Mind 1 (n=182 for these analyses) and Oulu Brain and Mind 2 (n=471 for these analyses) studies, and two Irish case control studies, the Adolescent Brain Development (n=212) and Challenging Times (n=211) studies, were utilised. Predictors of interest were selected Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs at COMT, BDNF and DRD2), prenatal exposure to maternal cigarette smoking (PEMCS) and adolescent metabolic measures. Though not directly associated with psychotic experiences, the COMT-Val158Met Val-Val genotype interacted with experience of childhood trauma to predict more psychotic experiences. Two DRD2 SNPs were associated with poorer cognitive performance, though only in those with risk for psychotic disorders. PEMCS was associated with adult vocabulary and matrix reasoning performance in males, though not in males with adolescent psychotic experiences. Adolescent academic performance, but not psychotic experiences, were associated with metabolic measures, especially with ratios of omega-3 to total fatty acids. These findings impact on prevention strategies for long-term adverse outcomes. Some risk factors differ for those with psychotic experiences compared to the general population, while others do not. SNPs at COMT and DRD2 may be more relevant in those with psychotic experiences. Interventions targeting these groups may be particularly beneficial. Smoking in pregnancy, however, is harmful to male cognitive performance across the population, suggesting elimination of this risk is more broadly relevant. Fatty acid-related metabolic measures may mark risk for cognitive deficits or may represent a developmental feature that is potentially open to intervention. / Tiivistelmä Psykoottiset häiriöt puhkeavat tavallisesti nuoruusiässä tai varhaisessa aikuisiässä. Varsinaista psykoosijaksoa edeltää usein psykoosialttiusvaihe. Nuoruusiän psykoosialttiusvaiheeseen liittyy kognitiivisia puutoksia. Tässä tutkimuksessa selvitettiin tekijöitä, jotka liittyvät psykoosialttiuteen ja heikkoon kognitiiviseen suoriutumiseen, etenkin nuorilla, jotka olivat psykoosiriskissä. Tutkimuksessa tarkasteltiin psykoosialttiuteen ja heikkoon kognitiiviseen suoriutumiseen liittyviä geneettisiä tekijöitä. Lisäksi tutkittiin biologisia varhaisia ja myöhempiä psykoosialttiutta ja heikkoa kognitiivista suoriutumista ennustavia tekijöitä. Tutkimusaineisto käsitti kaksi pitkittäistä syntymäkohorttia: Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 (n=6,985 16-vuotiaana) ja englantilainen Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, n=5,217 17-vuotiaana) -tutkimukset. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:sta analysoitiin kahta ala-otosta eli Aivot ja Mieli I (n=182) ja Aivot ja Mieli II (n=471) tutkimusta. Lisäksi tutkimusaineistoon kuului kaksi irlantilaista tapaus-verrokki tutkimusta: Adolescent Brain Development (n=212) ja Challenging Times (n=211) tutkimukset. Ennustavina tekijöinä tarkasteltiin yhden nukleotidin polymorfismia (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP; COMT, BDNF ja DRD2 -geeneissä), äidin raskaudenaikaista tupakointia, lapsuuden traumaattisia kokemuksia ja nuoruusiän metabolisia arvoja. COMT-Val158Met geenin Val-Val genotyyppi ei ollut suoraan yhteydessä psykoottisiin kokemuksiin, mutta yhdessä lapsuuden traumaattisten kokemusten kanssa ennusti suurempaa psykoosioireiden määrää. Kaksi DRD2 SNP-varianttia assosioituivat heikompaan kognitiiviseen suoriutumiseen, vaikkakin vain tutkittavilla jotka olivat psykoosialttiita. Äidin raskaudenaikainen tupakointi ennusti huonompaa kognitiivista suoriutumista pojilla, tosin ei pojilla joilla oli nuoruusiässä psykoosioireita. Metaboliset tekijät, erityisesti omega-3 rasvahapon suhde kokonaisrasvahapon määrään oli yhteydessä koulumenestykseen. Tutkimuksen tulosten perusteella voidaan mahdollisesti suunnitella ennaltaehkäiseviä toimia myöhempien haittojen ehkäisemiseksi. Jotkut tutkituista riskitekijöistä assosioituivat eri tavalla kognitioon psykoosialttiilla kuin yleisväestössä. COMT ja DRD2 geenien variantit psykoosialttiilla saattavat olla keskeisiä. Interventiot nuorille, joilla on nämä variantit ja psykoosioireita, voisivat olla erityisesti hyödyllisiä. Äidin raskauden aikaisen tupakointi ennusti poikien kognitiivista suoriutumista. Äidin raskaudenaikaisen tupakoinnin vähentämisellä olisi suotuinen vaikutus tässäkin suhteessa. Rasvahappoihin liittyvät metaboliset suureet voivat olla riski kognitiivisille puutoksille tai ne voivat merkitä kehityksellistä piirrettä, joka voisi mahdollistaa varhaisen ennaltaehkäisyn.

Abstract Schizophrenia and other psychotic disorders are severe and disabling mental disorders that break out during early adulthood, often when a person is in his/her early 20s. Furthermore, functional decline in many cognitive areas, including the ability to communicate in social interactions and impaired facial expression recognition, is typical to patients with schizophrenia. Understanding the risk factors of psychosis is essential as these disorders may be more amenable to treatment in their early stages. However, recognition of those at the highest risk of psychosis is challenging as no definitive biomarkers are available. Functional MRI is a promising tool that can potentially identify neural signals relating to the individual’s risk of psychosis onset. Psychotic disorders are etiologically heterogeneous disorders — both environmental and genetic factors have been linked to the onset of psychotic disorders. The most influential risk factor for a psychotic disorder is familial risk with genetic loading. The present study examines whether familial risk of psychosis (FR), the polygenic risk score for schizophrenia (PRS) and early adversity associate with brain response to faces. We used fMRI to measure blood oxygen level dependent (BOLD) response to faces. Our study showed that FR associated with deviant prefrontal cortex BOLD responses. In addition, we detected that interregional BOLD signal and grey matter volume varied as a function of PRS; the lowest functional and structural covariance was detected in individuals with high PRS. We also detected that early adversities associated with brain response to faces and that this association varied as a function of glucocorticoid receptor gene expression. Our findings indicate that the above risk factors of psychosis associate with brain response to faces. / Tiivistelmä Skitsofrenia ja muut psykoosisairaudet ovat vakavia mielenterveyden häiriöitä, jotka puhkeavat usein nuorella aikuisiällä. Eräs tyypillinen piirre psykoosisairauksille on vaikeus tunnistaa muiden ihmisten kasvonilmeitä. Psykoosisairauksien riskitekijöiden ymmärtäminen on tärkeää, sillä hoito tehoaa parhaiten sairastumisen alkuvaiheessa. Suurimmassa psykoosivaarassa olevien henkilöiden tunnistaminen on kuitenkin haastavaa, sillä luotettavia tautiin liittyviä biomarkkereita ei ole saatavilla. Toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI) on lupaava työkalu, jolla saattaa olla tulevaisuudessa käyttöarvoa psykoosivaaraan liittyvien aivomuutosten tunnistamisessa. Etiologialtaan psyykoosisairaudet ovat heterogeenisiä: sekä ympäristö että perinnölliset tekijät vaikuttavat yksilön sairastumisriskiin. Voimakkain riskitekijä on suvullinen psykoosialttius. Tässä osajulkaisuväitöskirjassa tutkitaan suvullisen psykoosialttiuden, skitsofrenian polygeenisen riskipisteen (PRS) sekä varhaisten vastoinkäymisten yhteyttä aivojen kasvonilmeitä tulkitsevaan järjestelmään. Tutkimuksessa on hyödynnetty fMRI-kuvausta kasvonilmestimuluksen aikana. Tutkimuksessamme suvullinen psykoosialttius oli yhteydessä etuotsalohkon fMRI-signaalimuutoksiin. Tämän lisäksi havaitsimme, että kasvonilmejärjestelmän fMRI-signaalin ja harmaan aineen kovarianssi oli yhteydessä PRS:ään: matalin aivoalueiden välinen korrelaatio havaittiin henkilöillä, joiden PRS oli korkea. Havaitsimme myös, että varhaiset vastoinkäymiset ovat yhteydessä kasvonilmeiden aikaansaamiin aivovasteisiin. Tämä assosiaatio oli myös yhteydessä glukokortikoidireseptorin geenin ilmentymiseen. Väitöskirjan löydökset viittaavat siihen, että edellä mainitut psykoosin riskitekijät ovat yhteydessä kasvonilmeitä tulkitsevaan järjestelmään.