Abstract The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) is a general population study started in the 1960’s including 12,058 people born in the provinces of Oulu and Lapland. We studied magnetic resonance imaging (MRI) changes of the brain in subjects with schizophrenia at age 33–35 years. Another sub-group consisted of non-psychotic members of the NFBC 1966 who were born premature. In subjects with schizophrenia (n = 54) the volumes of whole brain, grey and white matter were reduced 2–3% and the volume of CSF was increased 7% compared to the general population control subjects (n = 100) without a psychotic episode. Regional grey matter density was reduced in several regions including frontal, temporal, parietal and occipital cortices, deep grey matter and cerebellum. Grey matter density was increased in the basal ganglia, anterior cingulate and medial orbitofrontal cortex. There were white matter deficits in inter- and intrahemispheric tracts bilaterally in the frontal, temporal, parietal and occipital lobes, subcortical structures, cerebellum and brainstem. CSF excesses were found in the lateral and third ventricles. Grey and white matter deficits were associated with duration of illness, so that the longer the duration, the smaller the density in the deficit regions. The hippocampal volume was reduced 2-3%, but the change was explained by the total brain volume reduction. We also investigated the effect of preterm birth or low birth weight on education, occupation (n = 715; controls 10,132), cognitive capacity and brain structure (n = 9; controls 95) in adulthood in the non-psychotic group of the NFBC 1966. The premature subjects had slightly lower educational and occupational performance in adulthood and they performed more poorly in verbal learning. There were no differences in the tissue segmentation analysis of the brain; however, we could not determine whether the negative finding was due to small sample size. In conclusion, we have confirmed previous findings of brain abnormalities in schizophrenia in an epidemiological population-based sample. The grey and white matter deficits were widespread and the abnormalities were associated with duration of illness, suggesting progressive changes. In the premature group of the NFBC, minor adult cognitive deviances were found in the absence of major imaging findings. / Tiivistelmä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on epidemiologinen seurantatutkimus, joka on käynnistetty 1960-luvulla ja johon kuuluu 12,058 Oulun ja Lapin läänissä 1966 syntynyttä lasta. Tutkimme aivojen magneettikuvausmuutoksia 33–35v. ikäisillä skitsofreniaan sairastuneilla kohortin jäsenillä. Toinen tutkimusjoukkomme koostui kohortin keskosena syntyneistä ei-psykoottisista aikuisista. Aivotilavuus, harmaan ja valkean aineen tilavuus olivat 2–3 % pienempiä ja aivoselkäydinnesteen tilavuus 7 % suurempi skitsofreniapotilailla (n = 54) verrattuna syntymäkohortin kontrollihenkilöihin (n = 100), joilla ei ollut sairaushistoriassaan psykoosiepisodia. Skitsofreniapotilailla harmaan aineen tiheys oli alentunut otsa-, ohimo-, päälaen- ja takaraivon lohkon kuorikerroksessa, syvällä harmaan aineen alueella sekä pikkuaivoissa. Harmaan aineen tiheys oli lisääntynyt tyvitumakealueilla sekä paikallisesti otsalohkon kuorikerroksessa. Valkean aineen tiheys oli vähentynyt laaja-alaisesti aivojen eri lohkoissa. Aivoselkäydinnesteen määrä oli lisääntynyt aivokammioissa. Harmaan ja valkean aineen tiheyden muutos edellä mainituilla alueilla oli suhteessa sairauden kestoon siten, että pitempään sairastaneilla tiheys oli vähentynyt enemmän. Hippokampustilavuus oli pienentynyt 2–3 %, mutta tämä selittyi aivojen kokonaistilavuuden pienenemisellä. Selvitimme kohortin ei-psykoottisten ryhmässä ennenaikaisen syntymän ja pienen syntymäpainon vaikutusta aikuisiän koulutustasoon, työllistymiseen (n = 715; kontrolleja 10,132), sekä kognitiivisissa testeissä suoriutumiseen ja aivorakenteisiin (n = 9; kontrolleja 95). Keskosena syntyneillä oli hieman keskimääräistä alhaisempi koulutustaso ja työllistyminen aikuisiässä. Lisäksi he suoriutuivat huonommin kielellisen oppimisen testissä. Aivorakennemuutoksia heillä ei kuitenkaan löytynyt, mutta tämä negatiivinen löydös jää epävarmaksi pienen otoskoon vuoksi. Varmistimme aiempia tutkimuslöydöksiä rakenteellisista aivomuutoksista skitsofreniassa epidemiologisessa otoksessa väestötasolla. Muutokset olivat laaja-alaisia, ja tulokset viittaavat etenevään prosessiin. Kohortin keskosena syntyneillä todettiin aikuisiässä lieviä muutoksia kognitiivisessa suoritumisessa ilman selkeitä magneettikuvauslöydöksiä.

Abstract Schizophrenia is a complex mental health disorder and its etiology can be investigated based on different theoretical prerequisites. The present thesis examines schizophrenia from the neurodevelopmental and psychosis continuum perspectives. Neurodevelopmental theories of schizophrenia see abnormalities in the developing nervous system as early predictors of vulnerability to the disease. Schizophrenia can be seen also as a progressive disorder and a continuum of symptomatology from personality traits (schizotypy) to full-blown schizophrenia. The aim of the present thesis is to study incidence of schizophrenia; prevalence of schizotypy; and associations between schizophrenia and schizotypy with early motor developmental milestones. The research design includes prospective cohort studies and systematic review, and meta-analysis. In two successive Northern Finland Birth Cohorts (NFBC) studies, 20 years apart (1966 and 1986), the incidence of schizophrenia remained the same, but the incidence of other psychoses and therefore all psychoses was higher in NFBC 1986. In NFBC 1966, mean schizotypy scores were among the lowest and the highest scores among 24 general population studies. When early motor developmental milestones were investigated in the meta-analyses (3 to 5 studies), a significant small effect size for walking, sitting, and standing unsupported was found with respect to adult schizophrenia. When schizotypy outcome was studied in the NFBC 1966, later achievement of turning from back to tummy, touching thumb with index finger, standing up, sitting unsupported, and walking with support were found to be associated with an increase in schizotypy scales and varied somewhat by gender. To conclude, there have been changes in the incidence of all psychoses but not in schizophrenia between the two NFBCs. This is in line with other studies on the trends of incidence of psychoses, which highlights the role of changes in diagnostic systems and practices that can influence rates. In this project, mean schizotypy scores were both among the highest and the lowest estimates in the studies on schizotypy in the general population. Early motor developmental milestones were both predictors of schizophrenia and schizotypy, and thus this finding supports both the neurodevelopmental and psychosis continuum approaches to the aetiology of schizophrenia. / Tiivistelmä Skitsofrenia on monimuotoinen mielenterveyden häiriö, jonka etiologiaa voidaan tutkia erilaisissa teoreettisissa viitekehyksissä. Tämä väitöskirja tutkii skitsofreniaa neurologisen kehityksen ja psykoosin jatkumon näkökulmista. Skitsofrenian neurokehitykselliset teoriat pitävät kehittyvän keskushermoston poikkeavuuksia varhaisina skitsofrenian alttiuden ennustajina. Skitsofreniaa voidaan pitää myös progressiivisena sairautena ja oireiden jatkumona persoonallisuuden piirteistä (skitsotypaalisuudesta) täysimittaiseen skitsofreniaan. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena on tutkia skitsofrenian ilmaantuvuutta, skitsotypaalisten piirteiden yleisyyttä ja skitsofrenian ja skitsotypaalisten piirteiden yhteyttä varhaiseen motoriseen kehitykseen. Tutkimusasetelmina ovat prospektiiviset syntymäkohortit, systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Kahdessa peräkkäisessä 20 vuoden välein kerätyssä Pohjois-Suomen syntymäkohortissa (1966 ja 1986) skitsofrenian ilmaantuvuus pysyi samana, mutta muiden psykoosien ja siten kaikkien psykoosien ilmaantuvuudet olivat korkeampia vuoden 1986 syntymäkohortissa. Vuoden 1966 syntymäkohortissa negatiivisen skitsotypaalisuuden piirteet olivat korkeita ja positiivisen skitsotypaalisuuden piirteet alhaisia verrattuna 24 muuhun väestöaineistoon. Varhaisen motorisen kehityksen ja aikuisiän skitsofrenian välistä yhteyttä tutkittiin meta-analyysin (3–5 tutkimusta) avulla. Tilastollisesti merkitsevä pieni negatiivinen yhteys löytyi aikuisiän skitsofrenian ja kävelemään, istumaan ja seisomaan oppimisen välillä. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa skitsotypaaliset piirteet liittyivät hitaampaan vatsalleen kääntymisen, peukalo-etusormi otteen, seisomisen, tuetta istumisen ja tuen kanssa kävelemisen oppimiseen. Näissä yhteyksissä oli vaihtelua tutkittavan sukupuolen mukaan. Yhteenvetona voidaan todeta, että psykoosien ilmaantuvuus on kasvanut Pohjois-Suomen syntymäkohorteissa, mutta skitsofrenian ei. Tämä on linjassa aikaisempien tutkimusten kanssa. On kuitenkin huomioitava myös diagnostisten järjestelmien ja käytäntöjen merkitys näiden muutosten arvioimisessa. Varhainen motorinen kehitys ennusti sekä skitsofreniaa että skitsotypaalisia piirteitä. Havainto tukee sekä neurokehityksellistä että psykoosin jatkumoon liittyvää lähestymistapaa skitsofrenian etiologiassa.

Abstract The aim of this study was to investigate whether risk factors for psychosis are different among those with and without parental psychosis, and to study the interaction between parental psychosis and risk factors. Protective factors for psychosis were also examined. Data from the Northern Finland Birth Cohort 1966 (N = 10,458) was used. Biological risk factors in particular increased the risk for schizophrenia and other psychosis among those with parental psychosis. In the same group, the risk for schizophrenia was increased if the achievement of holding the head up and touching the thumb with the index finger was delayed. A new born’s large size, advanced maternal age and mother’s antenatal depressed mood had interactions with parental psychosis regarding risk for schizophrenia and the mother’s smoking during pregnancy regarding risk for other psychosis. Parental psychosis and delayed touching the thumb with the index finger had an interaction regarding risk for schizophrenia and other psychosis. Several variables were associated with the decreased risk for psychosis in the total sample. In the parental psychosis group, only a mother’s non-depressed mood and a mother’s working outside the home or studying associated to remaining unaffected. This study is one of the few studies to investigate risk factors for psychosis among those with and without parental psychosis and to examine interactions between parental psychosis and risk factors. This study showed that many risk factors increased the risk for schizophrenia and other psychosis only among those with parental psychosis. Hence, parental psychosis might even explain part of the association between some risk factors. Surprisingly few protective factors were found among those with parental psychosis. Further studies on the protective factors for psychosis are important in order to prevent psychosis in individuals at high risk. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, eroavatko psykoosien riskitekijät henkilöillä, joiden vanhemmalla oli psykoosi verrattuna niihin joiden vanhemmalla ei ollut psykoosia sekä tutkia vanhemman psykoosin ja riskitekijöiden yhdysvaikutusta. Myös psykoosilta suojaavia tekijöitä tutkittiin. Tutkimusaineistona oli Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti (N = 10458). Erityisesti biologiset tekijät lisäsivät skitsofrenian ja muiden psykoosien riskiä henkilöillä, joiden vanhemmalla oli psykoosi. Viivästynyt pään kannattelun ja pinsettiotteen oppiminen lisäsivät skitsofreniariskiä henkilöillä joiden vanhemmalla oli psykoosi. Vastasyntyneen suurella koolla, äidin korkealla iällä ja raskaudenaikaisella masentuneella mielialalla oli yhdysvaikutus vanhemman psykoosin kanssa skitsofreniariskin osalta ja äidin raskaudenaikaisella tupakoinnilla muiden psykoosien riskin osalta. Vanhemman psykoosilla ja viivästyneellä pinsettiotteen oppimisella oli yhdysvaikutus sekä skitsofrenian että muiden psykoosien riskin osalta. Koko aineistossa useat tekijät liittyivät alentuneeseen psykoosiriskiin. Vain äidin ei-masentunut mieliala ja työskentely kodin ulkopuolella tai opiskelu suojasivat psykoosilta henkilöitä, joiden vanhemmalla oli psykoosi. Tämä on yksi harvoista tutkimuksista, jossa on tutkittu psykoosien riskitekijöitä erikseen henkilöillä, joiden vanhemmalla oli tai ei ollut psykoosia sekä vanhempien psykoosin ja riskitekijöiden yhdysvaikutusta. Useat riskitekijät lisäsivät skitsofreniariskiä ainoastaan henkilöillä, joiden vanhemmalla oli psykoosi, joten vanhemman psykoosi voisi selittää osan psykoosien riskitekijöistä. Psykoosilta suojaavia tekijöitä löydettiin yllättävän vähän niillä, joiden vanhemmalla oli psykoosi. Suojaavien tekijöiden tutkiminen on tärkeää, jotta suuressa psykoosiriskissä olevien sairastumista voidaan ennaltaehkäistä.

Abstract There is an extensive literature on advanced paternal age (APA) as a risk factor for a wide variety of adverse health outcomes in the offspring that occur throughout the lifespan. APA is also a well-replicated and relatively robust risk factor for schizophrenia in the offspring. The aim of this study was to investigate advanced paternal age (APA) as a risk factor for schizophrenia and mortality in the offspring in four perspectives and original publications. The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) consists of 12,068 pregnant women with expected dates of delivery in 1966, and their 12,058 live-born children. The data used here were collected prospectively for 11,058 singleton-birth cohort members who were living in Finland at age one. The Helsinki 1951–1960 Schizophrenia Cohort consists of 529 persons born in Helsinki, Finland, between January 1, 1951 and December 31, 1960, who developed nonaffective psychosis before 1999. The Finnish Nonaffective Psychosis Cohort (Finnish NAP Cohort) consists of all 13,712 persons born in Finland between 1950 and 1969, who developed nonaffective psychosis before 1992. Both APA (≥30) and younger paternal age (<25) increased the risk of schizophrenia; younger paternal age may be associated with an increased risk in males but not females. In the general population, APA was associated with increased all-causes mortality and suicide in females but not males. Within NAP, in females but not males, there was a significant increase in all-causes mortality and natural deaths in offspring of fathers age ≥40. In both the general population and within NAP, APA was associated with having a mother with schizophrenia. An understanding of APA has substantial public health potential, as average paternal ages are increasing, and APA is common, has widespread effects, and is potentially preventable. We have provided important information for future epidemiological and clinical studies of all conditions associated with APA. Accounting for the APA effect as a potential confounding factor may also increase the signal-to-noise ratio in other epidemiological and genetic analyses. Our results have generated new and more refined hypotheses regarding psychosocial and/or biological mechanisms of the APA effect, and lay the foundation for animal models for its mechanism of action. Subsequent studies will be important to clarifying the pathophysiology of a potentially preventable determinant of schizophrenia and mortality. / Tiivistelmä Isän korkean iän (advanced paternal age, APA) on havaittu olevan yhteydessä laajaan kirjoon eri terveysongelmia. Aiemmassa tutkimuksessa havaittiin APA:n liittyvän tyttärien ylikuolleisuuteen, mutta pojilla vastaavaa yhteyttä ei havaittu. Tätä yhteyttä ei ole aiemmin tutkittu väestöpohjaisessa otoksessa. APA:n on myös havaittu olevan yksi skitsofrenian riskitekijöistä, mutta vaikutuksen suuruutta sairastumisriskiin, mahdollisia sukupuolieroja, kliinisiä piirteitä tai yhteyttä kuvantamislöydöksiin ei tunneta. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää APA:n vaikutusta lasten skitsofreniariskiin ja kuolleisuuteen. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti (Northern Finland 1966 Birth Cohort, NFBC 1966) käsittää 12 068 raskaana olevaa naista ja heidän 12 058 elävänä syntynyttä lastaan. Tässä tutkimuksessa käytetty tieto on kerätty prospektiivisesti 11 058 kohortin jäsenestä, jotka asuivat Suomessa yhden vuoden ikäisinä eivätkä olleet kaksosia. Helsingin vuosien 1951–1960 skitsofreniakohortin 529 Helsingissä 1951–1960 syntynyttä jäsentä seurattiin tätä tutkimusta varten prospektiivisesti kesäkuuhun 2006 asti. Suomalaiseen psykoosikohorttiin (The Finnish Nonaffective Psychosis Cohort, Finnish NAP Cohort) kuuluu 13 712 psykoosia sairastavaa henkilöä, jotka ovat syntyneet 1950–1969. Sekä isän korkea (≥30) että nuori ikä (<25) lisäsivät riskiä sairastua skitsofreniaan. Isän nuori ikä näytti lisäävän riskiä ainoastaan pojilla. Yleisväestössä isän korkea ikä oli yhteydessä lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen ja itsemurhiin naisilla, mutta vastaavaa yhteyttä ei havaittu miehillä. Psykoosia sairastavilla naisilla isän ikä ≥40 oli yhteydessä lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen ja luonnollisiin kuolemiin. Yleisväestössä ja psykoosia sairastavilla korkea isän ikä oli yhteydessä äidin skitsofreniaan. Skitsofreniaa sairastavilla korkea isän ikä liittyi pitempään hoitamattoman psykoosin kestoon, huonompaan sosiaaliseen ja ammatilliseen toimintakykyyn sekä lisääntyneeseen päihteiden käyttöön. Tämä tutkimus vahvisti aiempaa käsitystä isän korkean iän yhteydestä kuolleisuuteen ja skitsofreniaan. Löydöksellä on mahdollisia kansanterveydellisiä vaikutuksia, koska keskimääräinen isän ikä on noussut ja on yleistä väestössä. Isän ikään on mahdollista vaikuttaa. Isän ikä on myös mahdollinen sekoittava tekijä tutkittaessa skitsofrenian kausaalisia tekijöitä ja kehityskulkuja.

Abstract The aim of this study was to investigate risk factors, developmental pathways and the rate of attempted or accomplished suicide in a longitudinal population-based prospective birth cohort. The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) consists of 12,068 pregnant women with expected dates of delivery in 1966, and their 12,058 live-born children. The data used here was collected prospectively for 10,934 individuals who were alive and resident in Finland at the age of 16. This study utilized an extensive data set collected in antenatal clinics at mid-pregnancy, by postal questionnaire at the age of 14 years and through national registers. A total of 121 suicide attempts (57 males) and 69 suicides (56 males) had occurred by the end of 2005. A single-parent family was a risk factor for attempted suicides and grand multiparity for suicides in male offspring. Adolescent regular smoking was associated with an increased risk of suicide attempts in both genders and for suicide among males. Good school performance at age 16 years was associated with an increased risk of suicide in psychosis cases, whereas in persons who did not develop psychosis it was associated with a lower suicide risk. The suicide rate in new-onset schizophrenia followed until the age of 39 was 7%. Over two thirds of the suicides took place during the first 3 years of the illness. This was the first study of suicide rates in a prospectively followed population-based birth cohort of individuals with schizophrenia. This study replicated association between some early family-related risk factors for attempted and accomplished suicide, and also presented data for previously unstudied early factors, namely maternal antenatal depression, smoking and unwanted pregnancy This study has clarified the association between adolescent smoking and later suicide risk. It also revealed the association between good school performance and elevated risk of suicide in psychotic people, in contrast to its protective effect in the non-psychotic population. However, even though there were significant antenatal and developmental risk factors, a later psychiatric disorder seems to be the major risk factor for both attempted and accomplished suicide. Nevertheless, suicide usually seems to be a long multifactorial process that begins in early life and has complex trajectories in adolescence or early midlife. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tarkoitus oli tutkia itsemurhien esiintyvyyttä, riskitekijöitä, siihen johtavia kehityspolkuja yleisväestöön perustuvassa prospektiivisessa pitkittäistutkimuksessa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiin kuului alun perin 12,068 raskaana olevaa naista joiden laskettu aika oli vuonna 1966, ja heidän 12,058 elävänä syntynyttä lastaan, kohortin jäsenet. Tässä tutkimuksessa käytetty aineisto on kerätty 11,017 kohortin jäsenestä, jotka olivat elossa ja asuivat Suomessa 16-vuotiaana. Käytetty aineisto on kerätty äitiysneuvoloissa, 14-vuotiaana tehdyssä postikyselyssä ja kansallisista rekistereistä. Kaikkiaan 121 itsemurhayritystä (joista 57 miehillä) ja 69 itsemurhaa (56 miehillä) tapahtui vuoden 2005 loppuun mennessä. Yhden vanhemman perhe syntymän aikaan oli riski myöhemmälle itsemurhayritykselle ja syntyminen monilapsiseen perheeseen (yli viisi lasta) oli riski itsemurhalle. Tupakointi 14-vuotiaana ennusti itsemurhayrityksiä kummallakin sukupuolella sekä itsemurhia miehillä. Hyvä koulumenestys 16-vuotiaana liittyi kohonneeseen itsemurhavaaraan niillä jotka myöhemmin sairastuivat psykoosiin, kun muilla se liittyi alentuneeseen vaaraan. Skitsofreniaan sairastuneista 7 % teki itsemurhan ja yli kaksi kolmannesta skitsofreniaan sairastuneiden itsemurhista tapahtui kolmen vuoden kuluessa sairastumisesta. Tämä tutkimus vahvisti aikaisempia havaintoja varhaisista riskitekijöistä itsemurhayrityksiin ja itsemurhiin. Tässä tutkimuksessa tutkittiin myös kokonaan uusia varhaisia riskitekijöitä, joita ei ole ennen tutkittu suhteessa itsemurhaan tai itsemurhayrityksiin, kuten äidin raskaudenaikainen masennus ja tupakointi sekä ei-toivottu raskaus. Tämän tutkimuksen avulla saatiin myös uutta tietoa teini-iässä aloitetun tupakoinnin suhteesta itsemurhiin ja -yrityksiin. Tutkimus paljasti hyvän koulumenestyksen lisäävän riskiä itsemurhaan henkilöillä jotka sairastuvat myöhemmin psykoosiin. Tämä oli ensimmäinen tutkimus, jossa skitsofreniaa sairastavien henkilöiden itsemurhakuolleisuutta selvitettiin yleisväestöön pohjautuvassa syntymäkohortissa. Vaikka tutkimuksessa tuli ilmi sekä syntymän, että nuoruuden aikaisia varhaisia riskitekijöitä, myöhempi psykiatrinen sairaus on merkittävin itsemurhan ja -yritysten riskitekijä. Siitä huolimatta itsemurha on aina monitekijäinen prosessi, joka voi alkaa jo ennen syntymää ja johon myöhemmät elämänvaiheet vaikuttavat.

Abstract Temporomandibular disorders (TMD) are described as a variety of dysfunctions and pains related to the masticatory system. Clicking in the temporomandibular joints (TMJs) and pain in the masticatory muscles are the most common symptoms and signs of TMD. Other frequently reported symptoms are headache, facial pain, and symptoms in the ears. The prevalence of TMD signs in the adult population has been shown to vary between 33% and 86%, being more common in women than in men. TMD has been found to be most prevalent at 20–50 years of age. The aim of this cross-sectional study was to investigate the prevalence of TMD and associated risk factors in the Finnish adult population based on the Northern Finland Birth Cohort (NFBC) 1966. Altogether 1 962 cohort subjects at the age of 46 years (1 050 women, 912 men) responded to questionnaires and participated in a clinical medical and dental examination in 2012–2013. The stomatognathic examination was performed according to a modified protocol of diagnostic criteria for TMD (DC/TMD). The prevalence of TMD signs among the examined cohort subjects was 34.2%; women had clinical signs of TMD more often than men. Clinical signs were registered more often than self-reported TMD symptoms. The most common clinical signs were clicking in the TMJs (26.2%) and palpation pain in the masticatory muscles (11.2%). The most common diagnosis was disc displacement with reduction (7.0%). TMD signs were associated with unstable occlusion. Occlusal disturbances were associated with palpation pain in the masticatory muscles, as well as myalgia and arthralgia diagnoses. Pain-related TMD symptoms and clinical signs correlated strongly with a poor self-reported health condition as well as with painful general health problems. / Tiivistelmä Purentaelimistön toimintahäiriöt (engl. temporomandibular disorders, TMD) on yhteisnimitys leukanivelten, puremalihasten, hampaiston ja niihin liittyvien kudosten sairaus- ja kiputiloille. Leukanivelen naksuminen ja kipu purentaelimistön alueella ovat tavallisimmat oireet, mutta myös päänsärky, kasvokipu ja korvaoireet ovat yleisiä TMD-potilailla. Väestötutkimuksissa on havaittu suurta vaihtelua TMD:n esiintyvyydessä (33–86 %). TMD:n oireita sekä löydöksiä todetaan tavallisimmin 20–50-vuotiailla ja naisilla enemmän kuin miehillä. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää TMD:n esiintyvyyttä ja riskitekijöitä suomalaisessa aikuisväestössä Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966:n (Northern Finland Birth Cohort, NFBC) aineistossa. Vuosina 2012–2013 tutkittiin 1 962 kohortin henkilöä 46 vuoden ikäisinä (1 050 naista, 912 miestä). Tutkimus koostui kyselyistä sekä lääketieteellisestä ja suun terveydentilan kliinisestä tutkimuksesta. Purentaelimistön tutkimuksessa käytettiin kansainvälistä TMD:n diagnostista kriteeristöä (engl. diagnostic criteria for TMD, DC/TMD). TMD-löydösten esiintyvyys tutkitussa kohorttiaineistossa oli 34,2 %. Kliiniset löydökset tutkituilla henkilöillä olivat yleisempiä kuin heidän raportoimansa oireet. Yleisimmät löydökset olivat leukanivelen naksuminen (26,2 %) ja palpaatiokipu puremalihaksissa (11,2 %). Yleisin diagnoosi oli leukanivelen välilevyn palautuva virheasento (7,0 %). TMD-löydösten ja epästabiilin purennan välillä havaittiin yhteys. Purennassa olevien häiriöiden ja puremalihasten palpaatiokivun sekä leukanivelkivun välillä todettiin selvä yhteys. TMD-löydöksillä ja niihin liittyvillä kivuilla havaittiin tilastollisesti merkitsevä yhteys koettuun heikentyneeseen terveydentilaan sekä kivuliaisiin yleissairauksiin.

Abstract Study samples in medical research are selected according to the objectives of the studies. Researchers seek to collect data as extensively and reliably as possible. In practice, however, data are often missing or may be incorrect. This thesis covers some of the problems concerning missing data and data collection in psychiatric research. Methods for adjusting for missing data and for evaluating the reliability of data are presented. The data originate from the Northern Finland 1966 Birth Cohort (N = 12058). This study explored how participation in an epidemiologic study that includes questionnaires and a clinical examination is affected by mental health (N = 11540), and whether non-participants experience more severe clinical symptoms than participants in a psychiatric field study (N = 145) among subjects with a psychosis. Inverse probability weighting (IPW) was used to adjust for non-participation in comparisons of brain volumes between schizophrenia and control groups. The precision of self-reported medication use was also explored (N = 7625). In an epidemiologic study of all cohort members, subjects with a psychiatric disorder participated less actively than those without one. In the psychiatric field study, non participants were more often patients with schizophrenia than other psychoses. The psychiatric symptoms of non-participants were more severe and they needed more hospital care than participants. The use of IPW led to higher estimates of cerebrospinal fluid volume and lower estimates of grey and white matter volumes in schizophrenia patients, and increased the statistical significance of the differences in brain volume estimates between the schizophrenia and control groups. The precision of self-reported data on psychoactive medication use was substantial. Due to non-participation, the true prevalence of psychiatric disorders is probably higher than the prevalence estimates from field studies that are based on data provided by participants only. In order to reflect the true differences in the target population, weighting methods can be used to improve estimates affected by non-participation. Regarding psychoactive medication use, data collected by postal questionnaire can be assumed accurate enough for study purposes. However, it may underestimate the prevalence of medication use due to non-participation. / Abstract Tutkimusaineisto valitaan tutkimuksen tavoitteiden perusteella. Tavoitteena on kerätä kattava ja virheetön aineisto. Käytännössä kuitenkin osa tiedoista voi puuttua tai olla virheellistä. Tässä väitöskirjassa esitellään yleisesti menetelmiä huomioida puuttuva tieto analyyseissä ja arvioida aineistojen luotettavuutta psykiatrisessa tutkimuksessa. Aineisto perustuu Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiin (N = 12058). Väitöskirjassa tutkittiin, miten psykiatrinen sairastavuus vaikuttaa osallistumiseen epidemiologisessa tutkimuksessa, joka sisälsi kyselyitä ja terveystutkimuksen (N = 11540), sekä erosiko psykiatriseen kenttätutkimukseen osallistuneiden ja osallistumattomien psykoosipotilaiden kliininen taudinkuva toisistaan (N = 145). Käänteisen todennäköisyyden painotusmenetelmää käytettiin korjaamaan puuttuvan tiedon aiheuttamaa virhettä aivovolyymien estimaateissa skitsofreniapotilailla. Lisäksi arvioitiin itse ilmoitetun lääkekäyttötiedon luotettavuutta (N = 7625). Epidemiologisessa tutkimuksessa ne kohortin jäsenet, joilla oli jokin psykiatrinen sairaus, osallistuivat passiivisemmin kuin ne, joilla ei ollut psykiatrista sairautta. Psykoosipotilaat, jotka eivät osallistuneet psykiatriseen kenttätutkimukseen, sairastivat tutkimukseen osallistuneita useammin skitsofreniaa kuin muita psykooseja ja heidän taudinkuvansa oli vakavampi. Painottaminen kasvatti aivonesteen ja alensi harmaan ja valkean aineen tilavuuksien estimaatteja skitsofreniapotilailla, ja lisäsi aivovolyymien erojen tilastollista merkitsevyyttä skitsofreniapotilaiden ja vertailuhenkilöiden välillä. Itse ilmoitetun psykoaktiivisten lääkkeiden käyttötiedon luotettavuus oli merkittävä. Kadosta johtuen psykiatristen sairauksien todellinen vallitsevuus on todennäköisesti korkeampi kuin vallitsevuuden estimaatit, jotka on laskettu tutkimukseen osallistuneiden tiedoista. Painotusmenetelmiä voidaan käyttää parantamaan puuttuvan tiedon vääristämiä estimaatteja, koska painottamalla huomioidaan todellisia eroja kohdeväestössä. Tutkittaessa lääkekäyttötietoa postikyselyillä kerätyn aineiston voidaan olettaa olevan laadultaan riittävä tutkimustarpeisiin.

Abstract The duration of untreated psychosis (DUP) and its association with the course of illness in schizophrenia has been widely addressed, but the conclusions still remain essentially unclear. The studies with unselected samples and longitudinal data are few and needed. The aim of this dissertation was to study DUP and the long-term course of illness in schizophrenia in a meta-analysis and in the Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966). A meta-analysis of 31 original studies on the long-term association between DUP and clinical and social outcomes showed that long DUP had a small but statistically significant association with poor symptomatic, social, and global outcomes. However, there was no significant correlation between DUP and use of treatment, employment, and quality of life. In the NFBC 1966, the associations between DUP and the outcomes (n=89) were assessed with several measurements of mental and psychical state, treatment factors, education, and ability to work. In the short-term outcome, long DUP was associated with longer first hospitalization and increased risk of re-hospitalization. In the long-term, long DUP was associated only with a decreased rate of disability pension. When the association between DUP and brain structures using magnetic resonance imaging (MRI) was analyzed (n=46), long DUP correlated with decreased gray-matter density in the right hippocampus. DUP may be a modest marker of a more severe clinical phenotype regarding early outcome, but in the NFBC 1966, longer DUP seems to associate with better clinical and occupational outcomes. The relatively modest effect of DUP on outcomes indicates that shortening DUP may have positive effects on the long-term clinical course. However, it is unlikely that early intervention alone could significantly improve the overall long-term outcome of schizophrenia. Early detection of psychosis is one of the possibilities to achieve the improvement, especially in the short-term outcome of schizophrenia. / Tiivistelmä Hoitamattoman psykoosin kestoa ja sen yhteyttä skitsofrenian taudinkulkuun on tutkittu laajasti, mutta johtopäätökset asiasta ovat jääneet olennaisilta osilta epävarmoiksi. Aihetta koskevia valikoitumattomien aineistojen pitkittäisseurantoja on olemassa vain vähän. Tämän osajulkaisuväitöskirjan tavoitteena oli tutkia hoitamattoman psykoosin keston ja skitsofrenian taudinkulun pitkäaikaista yhteyttä meta-analyysin sekä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiaineiston avulla. Meta-analyysi hoitamattoman psykoosin keston ja kliinisen ja sosiaalisen ennusteen välillä osoitti, että pidentynyt hoitamattomuus on tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä vakavampiin oireisiin ja huonompaan sosiaaliseen toimintakykyyn sekä kokonaisennusteeseen pitkäaikaisseurannoissa. Merkitsevää yhteyttä ei ollut hoitamattoman psykoosin keston ja sairaalahoitojen määrän, työllistymisen tai elämänlaadun välillä. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa tutkittiin hoitamattoman psykoosin yhteyttä taudinkulkuun ja ennusteeseen (n=89) ja aivojen rakenteeseen (n=46). Kahden ensimmäisen vuoden seurannassa pitkä hoitamattomuus oli yhteydessä pidempään ensimmäiseen sairaalahoitoon ja uuden sairaalahoidon kohonneeseen riskiin. Pitkäaikaisseurannassa pidentynyt hoitamattomuus oli merkitsevästi yhteydessä vähäisempään työkyvyttömyyseläkkeellä olemiseen. Kun aivojen rakennetta tutkittiin magneettikuvantamisen (MRI) avulla, löytyi yhteys pidentyneen hoitamattomuuden ja harmaan aineen pienemmän tiheyden välillä oikean hippokampuksen alueella. Hoitamattoman psykoosin keston tilastollisesti merkitsevä yhteys taudin eri ennusteisiin viittaa siihen, että psykoosin varhaisella tunnistamisella voi olla myönteisiä vaikutuksia. Muut mahdollisuudet parantaa skitsofrenian pitkäaikaisennustetta lienevät keskeisiä ja voivat tehostaa varhaisen tunnistamisen vaikutuksia.

Abstract The research focus for smoking and public health has typically been on serious smoking diseases such as cancer and coronary thrombosis, which typically require treatment in a hospital setting at an older age. In this thesis, primary health care utilisation and cardiovascular risk factors according to smoking status were studied in a younger cohort: at age 46 in the Northern Finland Birth Cohort of 1966. Primary health care costs of smokers vs. never-smokers were 28% higher for men and 21% higher for women. Signs of elevated risk of metabolic syndrome and cardiovascular disease were visible: smokers had 20% higher triglycerides, slightly larger waist-to-hip ratio, and type 2 diabetes prevalence was twice as high among smokers than never-smokers after adjustment for covariates. The calculated ten-year risk of a cardiovascular event was twice as high for smokers vs. either never-smokers, former smokers or recent quitters. These results should be seen as early warning signals in primary health care, and cost-effective actions should be taken to prevent later multimorbidity – smoking cessation aid by a physician is very cost effective. Only a minority of smokers receive cessation support from a physician, even though the majority of them wish to quit. In order to understand this discrepancy, a survey was conducted on physicians and smoking cessation. Physicians thought it was their responsibility to try to get the patient to quit, but practical measures to treat smoking dependence were rare. The most commonly reported restrictions for smoking cessation work – lack of time and functional treatment paths – could be addressed by administration and management. The attitudes and experiences of Finnish physicians were in line with the WHO recommendation to improve smoking cessation services and integrate them into health care: 80% were in favour of more resources being directed to smoking cessation services, and less than one third thought that smoking cessation was even somewhat well organised in the Finnish health care system. / Tiivistelmä Tupakoinnin terveys- ja talousvaikutusten tarkastelu keskittyy usein myöhemmällä iällä sairaalahoitoa vaativiin tupakkasairauksiin kuten syöpään ja sepelvaltimotautiin. Tässä väitöskirjassa tarkastellaan tupakoinnin ja perusterveydenhuollon käytön sekä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden yhteyttä nuoremmassa otoksessa: 46 vuoden iässä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa. Perusterveydenhuollon vuosittaiset kustannukset olivat tupakoivilla korkeammat kuin tupakoimattomilla: miehillä 28% ja naisilla 21%. Merkkejä kohonneesta metabolisen oireyhtymän ja sydän- ja verisuonitautien riskistä oli havaittavissa: tupakoivien triglyseridit olivat 20% korkeammat, heidän lantio-vyötärösuhteensa oli hieman suurempi kuin tupakoimattomilla, ja tyypin 2 diabetes oli heillä kaksi kertaa yleisempää taustamuuttujien vakioinnin jälkeen. Arvioitu riski saada vakava sydän- tai verisuonitapahtuma seuraavan kymmenen vuoden kuluessa oli tupakoivilla kaksi kertaa suurempi kuin heillä, jotka joko eivät olleet ikinä tupakoineet, olivat aiemmin tupakoineet, tai jotka olivat hiljattain lopettaneet. Perusterveydenhuollon tulisi nähdä nämä ilmiöt varhaisina varoitussignaaleina ja ryhtyä kustannusvaikuttaviin toimenpiteisiin myöhemmän multimorbiditeetin ehkäisemiseksi – lääkärin antama tuki tupakoinnin lopettamisessa on erittäin kustannusvaikuttavaa. Vaikka suurin osa tupakoitsijoista haluaa lopettaa, vain vähemmistö saa siihen tukea lääkäriltä. Tämän epäsuhdan ymmärtämiseksi tehtiin kyselytutkimus lääkäreille tupakastavieroituksesta. Lääkärit näkivät velvollisuudekseen yrittää saada tupakoiva potilas lopettamaan, mutta käytännön toimet tupakkariippuvuuden hoitamiseksi olivat harvinaisia. Yleisimmin raportoidut esteet vieroitustyölle – aikapula ja puutteelliset hoitopolut – olivat hallinnon ja johdon ratkaistavissa. WHO:n mukaan Suomella on parantamisen varaa lopettamisen tukipalveluissa ja tupakkariippuvuuden hoidon integroimisessa terveydenhuoltojärjestelmään. Tästä väitöskirjasta käy ilmi, että suomalaisten lääkäreiden asenteet ja kokemukset ovat linjassa WHO:n ohjeistuksen kanssa: 80% kannatti lisäresurssien ohjaamista lopettamispalveluihin ja alle kolmanneksen mielestä tupakastavieroitus toteutui edes jokseenkin hyvin suomalaisessa terveydenhuoltojärjestelmässä.

Abstract The Northern Finland 1966 Birth Cohort is an unselected, population-based sample of 12,058 live born children. The present study is based on 10,934 individuals living in Finland at the age of 16 years. Ninety-six research diagnoses fulfilling operational DSM-III-R criteria for schizophrenia by age 34 years were found in the reassessment of clinical diagnoses. Of these 96 cases, 55 (57%) had concordant diagnoses (both the clinical and research diagnosis was schizophrenia) and 41 (43%) had discordant diagnoses (the clinical diagnosis was other than schizophrenia). Diagnostic discordance was associated with low parental social class in 1980, later age at onset, comorbid diagnosis of mental retardation, shorter treatment periods and lower number of treatment episodes. Unwanted pregnancy and parental history of psychosis increased the risk for schizophrenia. The combination of unwantedness of pregnancy and parental history of psychosis elevated the risk of schizophrenia over 8-fold in offspring compared to those without either risk factor. Both low and high birth weight increased the risk of later schizophrenia. Both short and tall babies also had elevated risk. A reverse J-shape curve described the associations between birth weight, length and schizophrenia. The ages when cohort members learned to stand, walk and became potty-trained were related to subsequent incidence of schizophrenia and other psychoses. Earlier milestones reduced and later milestones increased the risk in a linear manner. In conclusion, these results indicate that schizophrenia has complex phenomenology and developmental pathways. Its multiple symptomatology with no single specific defining feature and no absolute validation criteria makes the phenomenological-based diagnosis of schizophrenia challenging. Unwanted pregnancy may act as an additive factor for subjects already vulnerable to schizophrenia and psychoses may have a developmental dimension expressed as deviant foetal development and delayed milestones. These results support the neurodevelopmental theory suggesting that schizophrenia results from small developmental deviances with origins very early in development. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia skitsofrenian diagnostiikan osuvuuteen liittyviä tekijöitä sekä raskauden ei-toivottavuuden, lapsen syntymäpainon ja -pituuden ja skitsofrenian sekä varhaislapsuuden kehityksen ja skitsofrenian ja muiden psykoosien välistä yhteyttä. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on prospektiivinen, epidemiologinen seurantatutkimus, johon kuuluu 12,058 vuonna1966 syntynyttä lasta. Prospektiivista tietoa on kerätty raskaudesta alkaen elinolosuhteista, elintavoista ja perheestä ja perimästä. Tämä tutkimus perustuu 10,934 henkilöön, jotka ovat asuneet 16-vuotiaana Suomessa eivätkä ole kieltäneet tietojensa käyttämistä tutkimukseen. Kliinisten diagnoosien uudelleen arvioinnissa DSM-III-R:n kriteerit täyttäviä skitsofreniatapauksia 34 ikävuoteen mennessä todettiin 96. Näistä 96 tapauksesta myös 55:n (57 %) kliininen diagnoosi oli skitsofrenia ja 41:n (43 %) kliininen diagnoosi oli muu kuin skitsofrenia. Diagnostiikan epätarkkuus liittyi matalaan sosiaaliluokkaan vuonna 1980, myöhäiseen sairastumisikään, samanaikaiseen kehitysvamma-diagnoosiin, lyhyisiin hoitoaikoihin ja vähäiseen hoitojaksojen määrään. Ei-toivottu raskaus yhdessä vanhemman psykoosisairauden kanssa lisäsi lapsen skitsofrenian riskiä yli 8-kertaiseksi. Matala ja korkea syntymäpaino lisäsivät skitsofrenian riskiä kaksinkertaiseksi ja samansuuruinen riskin kasvu havaittiin myös lapsilla, jotka olivat syntyessään lyhyitä tai pitkiä. J-muotoinen yhteys havaittiin syntymäpainon ja -pituuden sekä skitsofrenian riskin välillä. Ikä, jolloin lapsi oppi seisomaan, kävelemään ja kuivaksi, liittyi myöhempään skitsofreniaan ja sairastumiseen muihin psykooseihin. Varhainen oppiminen laski ja myöhäinen kehitys kohotti riskiä sairastua lineaarisesti. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että skitsofrenia on monimuotoinen kliininen oireyhtymä, mikä tekee diagnostiikan haastavaksi. Raskauden ei-toivottavuus liittyneenä vanhemman psykoosisairauteen lisää lapsen skitsofrenian riskiä. Myös poikkeava syntymäpaino ja -pituus lisäävät skitsofrenian riskiä. Psykooseihin voi liittyä kehityksellinen dimensio, joka ilmenee viivästyneenä kehityksenä.