Abstract The study aimed to assess the Stability of Communication Deviance of 166 adoptive families recruited into the Finnish adoptive family study, including 76 high-risk children and 90 controls. The biological mothers of the high- risk children had been schizophrenic at some stage. The Communication Deviance shown by the adoptive parents and the adopted children was evaluated on the individual and family Rorschach Communication Deviance (CD) scales and, in the case of the parents, also the couple Rorschach tests. The thought disorders of the adopted children were evaluated on the Thought Disorder scale. The following statistical tests were used: χ2 -compatibility test, Spearman correlation test and Mann - Whitney U -test, logistic regression analysis and Mantel - Haenzel stratified χ2 test to compare the cross-tabulations. Communication Deviance was notably permanent in a variety of interactive situations. The parents showed most permanence between individual and couple Rorschach tasks and spouse and the family tasks. The presence of the children altered parental communication and the presence of the parents altered the children's communication: the impact was circular, and its magnitude depended on the clarity of communication by both parties. A high risk adoptee did not affect of Communication Deviance shown by the adoptive parents, except in family situations. The adoptive parents of high-risk children were more sensitive to the child's presence and showed abundant family CD more often than the control parents. Most of the adoptive parents of high-risk children produced a lot of CD in all situations studied, which implies that Communication Deviance is a circular phenomenon, whereby the child further enhances the basically incoherent communication between the parents.The control children's thought disorders were related to the compatibility of the adoptive parents' Communication Deviance, and to the degree of parental CD in couple and family tasks while those of the high-risk children were not. Part of the adopted children's thought disorders were more closely related to genetic vulnerability, being predicted by parental Communication Deviance in individual situations, but not in couple or family situations. Communication Deviance is so permanent as to be largely resistant to therapy. Constantly ambiguous parental communication is an environmental factor in a child's life and interferes with the development of his or her thinking. By behavioral therapy we can learn to make family communication less ambiguous.

Abstract The aim of this study was to explore the prognosis and predictors of outcomes in DSM-III-R schizophrenic psychoses within the Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966, N = 12 017). Firstly, clinical and social outcomes were explored by using different definitions of good and poor outcomes, and early developmental, socio-demographic, illness-related and school-related predictors of outcome in schizophrenia (N = 59) were studied. Secondly, associations between early motor development and the course of illness in schizophrenia (N = 109) were explored. Thirdly, patterns of psychiatric hospitalisations in schizophrenic psychoses (N = 115) were studied. Fourthly, recovery in schizophrenia (N = 59) and other schizophrenia spectrum psychoses (N = 12) was assessed. As a result, good clinical outcome varied from 10% to 59%, and good social outcome 15–46%, depending on definition. Poor clinical outcome varied 41–77% and poor social outcome 37–54%. Lack of friends in childhood, father's high social class, lower school performance and earlier age of illness onset predicted poor outcomes. There were some associations between development and learning of basic skills at about age 1 and subsequent illness course. Those who learnt later (within normal limits) had mostly better outcomes, compared to early learners. A total of 81% of patients with schizophrenic psychoses were re-hospitalised during the follow-up and short first hospitalisation and family history of psychosis were linked to increased risk of re-hospitalisations. One (1.7%) schizophrenia subject and three (25%) subjects with other schizophrenia spectrum disorder recovered fully; one (1.7%) schizophrenia subject and two (16.7%) spectrum subjects experienced partial recovery after several years of follow-up. In this dissertation study outcomes and some predictors were analysed in a population-based sample of individuals with relatively young age and short duration of illness. In general, both clinical and social outcomes were heterogeneous and relatively poor, and the results were influenced by the definitions of outcomes. Persons having a sub-optimal developmental trajectory with family history of psychosis, poor social contacts, poor school performance, and early age of illness onset and those with short first hospitalisation seem to have the worst outcome. In addition, the neuromotor development of these individuals is complex and late development does not associate clearly with poor outcome of illness. The results of this study indicate that the outcome of schizophrenic psychoses is not good enough and that more effective treatments and rehabilitation for schizophrenia patients are needed. Also, there is a need for structured criteria for good and poor outcome and recovery in schizophrenia. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia DSM-III-R skitsofrenian ja muiden skitsofrenian kaltaisten psykoosien taudinkulkua ja ennustetta sekä niihin liittyviä tekijöitä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa. Ensimmäiseksi tutkimuksessa selvitettiin skitsofrenian (N = 59) taudinkulkua ja sitä ennustavia sosio-demografisia ja kehitykseen, sairauteen ja koulumenestykseen liittyviä tekijöitä. Toiseksi, tutkittiin varhaislapsuuden kehityksen ja skitsofreenisten psykoosien (N = 109) taudinkulun välistä yhteyttä. Kolmanneksi, skitsofreenista psykoosia sairastavien henkilöiden (N = 115) psykiatrisia sairaalahoitoja ja niihin liittyviä tekijöitä tutkittiin. Neljänneksi tutkimuksessa selvitettiin skitsofreniasta (N = 59) ja muista skitsofreniaspektrin psykooseista (N = 12) toipumista. Tässä tutkimuksessa 10–59 % potilaista voi kliinisesti hyvin ja 15–46 % sosiaalisesti hyvin kun taas 41–77 % voi kliinisesti ja 37–54 % sosiaalisesti huonosti. Tulokset riippuivat paljolti siitä, mitä hyvän ja huonon taudinkulun kriteereitä käytettiin. Lapsuudessa ystävien puute, isän korkea sosiaaliluokka, huono koulumenestys ja taudin varhainen alkamisikä liittyivät huonoon taudinkulkuun. Aineistosta löydettiin yhteys (normaalirajoissa olevan) myöhäisemmän kehityksen ja hyvän taudinkulun välillä. Seurannassa 81 % potilaista joutui ensimmäisen sairaalahoidon jälkeen uudelleen sairaalaan. Lyhyt ensimmäinen sairaalahoito ja suvussa esiintyvä psykoosi liittyivät kohonneeseen riskiin joutua uudelleen sairaalaan. Skitsofreniapotilaista yksi (1.7 %) oli täysin ja yksi (1.7 %) osittain toipunut. Muista skitsofreniaspektrin potilaista kolme (25 %) oli täysin ja kaksi (16.7 %) osittain toipuneita usean vuoden seurannan jälkeen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin skitsofrenian taudinkulkua ja analysoitiin taudinkulkuun vaikuttavia tekijöitä yleisväestöön pohjautuvassa aineistossa. Tulosten mukaan skitsofreniaa sairastavien henkilöiden sosiaalinen ja kliininen taudinkulku oli vaihteleva ja enimmäkseen suhteellisen huono. Tulokset riippuivat paljon siitä, millaisia hyvän ja huonon taudinkulun kriteereitä käytettiin. Henkilöillä, joilla on suvussa psykooseja, varhainen sairastumisikä, joilla on ollut huono koulumenestys ja vähäisiä sosiaalisia kontakteja lapsuudessa, ja joilla on ollut lyhyt ensimmäinen sairaalahoito, sairauden kulku on usein huono. Skitsofreniaa sairastavien henkilöiden viivästynyt varhainen motorinen kehitys ei ole yksiselitteisesti yhteydessä huonoon taudinkulkuun. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella skitsofrenian ennuste ei ole yleensä hyvä. Yhteiskunnan tulisi entistä enemmän panostaa skitsofreniapotilaiden kokonaisvaltaiseen hoitoon ja kuntouttamiseen. Aiemman kirjallisuuden ja tämän tutkimuksen tulosten perusteella on myös selkeä tarve yhdenmukaisille ja strukturoiduille hyvän ja huonon ennusteen ja toipumisen kriteereille skitsofreniassa.

Abstract Antipsychotic medication forms a cornerstone in the treatment of schizophrenia and its effect on positive symptoms and relapse prevention after the first episode has been shown. After the first episode, the treatment guidelines for schizophrenia recommend the continuation of antipsychotic medication at a minimum from six months to five years. The long-term and life-span benefits and harmful side-effects are not fully known. The aim of this naturalistic study was to analyze long-term use of antipsychotic medication with a special interest in medication tapering and discontinuation in schizophrenia. Non-medicated subjects were more often males and in remission, less often on a disability pension, and had better clinical outcomes when compared to medicated subjects at age 34 years. No differences were found when comparing relapse rates during the 8.7 years of follow-up after 34 years between non-medicated and medicated subjects. Not having been hospitalized during the previous 5 years before the follow-up predicted long-term successful antipsychotic discontinuation without relapse. In the long-term, use of antipsychotic medication became steadier after the first five years. A favorable outcome was associated with low and steady antipsychotic medication, and unfavorable with high long-term cumulative use and antipsychotic polypharmacy. Subjects with antipsychotic medication had non-significantly lower total gray matter (TGM) volume compared with non-medicated subjects. Time without antipsychotic medication preceding magnetic resonance imaging was associated with increased TGM and with increased regional volume in the right precentral gyrus and right middle frontal gyrus. This study has a unique description of long-term use of antipsychotics. It provides new information on medication discontinuation and its effect in schizophrenia in the long-term in terms of relapses and brain morphometry. / Tiivistelmä Psykoosilääkkeet muodostavat perustan skitsofrenian hoidolle, ja niiden on osoitettu tehoavan positiivisiin oireisiin ja relapsin (psykoosin uusiutumisen) estoon ensipsykoosin jälkeen. Skitsofrenian hoitosuosituksissa suositellaan psykoosilääkityksen jatkamista ensipsykoosin jälkeen vähintään puolesta vuodesta viiteen vuoteen. Psykoosilääkityksen pitkäaikaiset ja elämänkestoiset hyödyt ja haittavaikutukset eivät ole täysin tiedossa. Tämän naturalistisen tutkimuksen tavoitteena oli analysoida antipsykoottisen lääkityksen pitkäaikaiskäyttöä ja erityisesti lääkityksen lopettamista skitsofreniassa. Lääkkeettömät tutkittavat olivat 34-vuotiaina useammin miehiä sekä remissiossa (elpymävaiheessa), harvemmin työkyvyttömyyseläkkeellä, ja heillä oli parempi toimintakyky verrattuna lääkkeitä käyttäviin. Lääkkeettömien ja lääkkeitä käyttävien välillä ei havaittu 8,7 vuoden seurannassa eroa relapsien määrissä 34 ikävuoden jälkeen. Psykoosilääkkeiden onnistunutta, pitkäaikaista lopettamista ilman relapsia ennusti seurannassa se, ettei tutkittava ollut ollut sairaalahoidossa seurantaa edeltävien viiden vuoden aikana. Pitkällä aikavälillä psykoosilääkityksen käyttö tasaantui ensimmäisten viiden vuoden jälkeen. Suotuisa ennuste liittyi vähäiseen ja jatkuvaan lääkitykseen. Epäsuotuisa ennuste puolestaan liittyi korkeaan kumulatiiviseen lääkemäärään ja useamman psykoosilääkkeen yhtäaikaiskäyttöön. Lääkkeitä käyttävien tutkittavien harmaan aineen kokonaistilavuus oli ei-merkitsevästi pienempi kuin lääkkeettömien tutkittavien. Psykoosilääkityksetön aika ennen magneettikuvausta oli yhteydessä suurempaan harmaan aineen kokonaistilavuuteen sekä paikallisesti suurempaan tilavuuteen oikeassa etukeskipoimussa ja keskiotsapoimussa. Tämä tutkimus kuvaa ainutlaatuisesti pitkäaikaista psykoosilääkkeiden käyttöä. Se tarjoaa uutta tietoa lääkityksen lopettamisesta ja sen pitkän aikavälin vaikutuksista relapseihin ja aivojen rakenteeseen skitsofreniassa.

Abstract The association between antipsychotics and brain volume changes in schizophrenia is not clear. Previous imaging studies have not examined benzodiazepine use, though it has been linked to cognitive impairment. The aim of this thesis was to examine the association between long-term antipsychotic and benzodiazepine use and brain structures in schizophrenia. Based on a systematic review and meta-analysis of previous studies on long-term antipsychotic use and brain changes in schizophrenia, a higher antipsychotic exposure associated with parietal lobe decrease and basal ganglia increase. Previous data on the topic is very heterogenous and the overall number of studies is small (N=34). Most reported findings were non-significant. In the Northern Finland Birth Cohort 1966, 38 cases with schizophrenia spectrum disorder participated in the longitudinal study at the ages of 24 and 43. In the cross-sectional study, 44 cases with schizophrenia and 35 cases with affective psychoses participated at the age of 43. Structural brain MRI scans were acquired from all participants an data on antipsychotic and benzodiazepine dose was collected using medical records and interviews. Illness severity and antipsychotic/benzodiazepine dose were included as confounders in the analyses. Higher scan-interval antipsychotic dose associated to volume increase in lateral ventricles and higher benzodiazepine dose associated to volume decrease in the caudate nucleus during the 9-year follow-up. In the 43-year study, higher lifetime antipsychotic dose associated to smaller nucleus accumbens volume in schizophrenia. In comparison, higher lifetime benzodiazepine dose associated to larger volumes of total gray matter, cerebral gray matter, and thalamus in affective psychoses. In analyses without illness severity and other medication as confounders, there were several statistically significant associations. It seems that long-term antipsychotic use may associate to structural brain changes in schizophrenia and some associations may be confounded by symptoms and the use of benzodiazepines. These findings underline the importance of taking benzodiazepine use and other confounding factors into account when studying the effects of antipsychotics on the brain. Further studies should focus on how these findings relate to cognition and functioning. / Tiivistelmä Psykoosilääkityksen yhteys skitsofreniassa tapahtuviin aivomuutoksiin on epäselvä. Aiemmat kuvantamistutkimukset eivät ole tutkineet bentsodiatsepiinien käyttöä, vaikka niiden käyttö on yhdistetty heikompaan kognititioon. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää pitkäaikaisen psykoosi- ja bentsodiatsepiinlääkityksen yhteyttä aivojen rakenteisiin skitsofreniassa. Systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin perusteella suurempi psykoosilääkeannos liittyi päälakilohkon tilavuuden pienenemiseen sekä tyvitumakkeiden koon kasvuun skitsofreniassa pitkäaikaisseurannoissa. Aikaisempi kirjallisuus on erittäin heterogeenistä ja tutkimusten kokonaismäärä on pieni (N=34). Suurin osa löydöksistä ei ollut tilastollisesti merkitseviä. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 aineistossa 38 skitsofreniaspektrin psykoosia sairastavaa henkilöä osallistui pitkittäistutkimukseen 34 vuoden ja 43 vuoden iässä. Poikkileikkaustutkimuksessa 44 skitsofreniaa ja 24 mielialapsykoosia sairastavaa henkilöä osallistui tutkimukseen 43 vuoden iässä. Pään rakenteellinen magneettikuvaus tehtiin kaikille osallistujille. Tiedot psykoosilääkkeiden ja bentsodiatsepiinien annoksista kerättiin sairauskertomusmerkinnöistä ja haastatteluista. Taudin vakavuus ja psykoosilääkkeiden/bentosidatsepiinien annos huomioitiin sekoittavina tekijöinä. Korkeampi psykoosilääkeannos liittyi aivokammioiden koon kasvuun ja korkeampi bentsodiatsepiiniannos häntätumakkeen koon pienenemiseen 9 vuoden seurannassa. Poikkileikkaustutkimuksessa korkeampi elinaikainen psykoosilääkeannos liittyi pienempään makaavan tumakkeen tilavuuteen skitsofreniassa. Mielialapsykooseissa korkeampi elinaikainen bentsodiatsepiiniannos liittyi suurempaan koko aivojen harmaan aineen, isoaivojen harmaan aineen ja talamuksen tilavuuteen. Kun sekoittavia tekijöitä ei otettu huomioon, tilastollisesti merkitseviä yhteyksiä löytyi useammilta aivoalueilta Tutkimuksen perusteella psykoosilääkkeiden pitkäaikaiskäyttö saattaa liittyä aivojen rakenteellisiin muutoksiin skitsofreniassa. Bentsodiatsepiinien käyttö ja oireet voivat toimia sekoittavina tekijöinä. Löydökset korostavat sekoittavien tekijöiden huomioimisen tärkeyttä tutkittaessa psykoosilääkkeiden vaikutuksia aivoihin. Tulevaisuudessa tutkimusten tulisi selvittää, miten löydökset liittyvät kognitioon ja toimintakykyyn.

Abstract Many adults with schizophrenia have cognitive deficits, and many children who go on to develop schizophrenia as adults have subtle sub-clinical signs of early developmental deviance. However, the relationship between early markers of neurodevelopment and later neurocognition remains unclear. The present thesis principally investigates infant neurodevelopment, adolescent scholastic function and adult cognition in the Northern Finland 1966 Birth Cohort (n = 12,058). Proxy markers of neurocognition – developmental milestones and school performance – were collected prospectively. Individuals who went on to develop schizophrenia were identified. School performance in pre-schizophrenic individuals was assessed by teacher ratings (n = 100). Cognition in subjects with schizophrenia was assessed at age 33–35 (n = 61). A representative sample of the general population at risk was studied as a comparison group (school assessments n = 9351; neurocognitive assessment n = 104). The schizophrenia group achieved neuromotor milestones later (p < 0.0001) and performed worse than the control group on all cognitive measures (p < 0.0025). In pooled analyses there were associations between infant motor development and adult cognition in executive function (p = 0.006), verbal learning (p = 0.007) and visuospatial working memory (p = 0.02), (earlier development was linked to better adult cognition) but not in visual object learning. The pattern of associations between development and adult cognition was broadly similar in schizophrenia and the general population, whereas associations between development and adolescent scholastic function were stronger in schizophrenia than in controls (p < 0.05). A complementary neuropsychological case study of spontaneous clinical and cognitive improvement in chronic schizophrenia is also presented, showing that cognitive deficits in schizophrenia do not always represent a static encephalopathy, but can be subject to marked improvement. The possibility of using knowledge about premorbid features to help predict and prevent schizophrenia is also critically reviewed, using the school setting as a practical example. It is concluded that many obstacles remain before knowledge about premorbid features can be translated to preventative interventions. Overall, the results of these investigations are consistent with the hypothesis that in schizophrenia, mild infant motor developmental delay, adolescent scholastic performance and cognitive deficits may be age dependent manifestations of the same underlying neural process. Thus, they may be better considered as part of a single longitudinal syndrome. / Tiivistelmä Skitsofreniaa sairastavilla aikuisilla on kognitiivisten toimintojen puutoksia. Kognitiivisia (tiedon prosessoinnin) toimintoja ovat esimerkiksi tarkkaavaisuus, huomiokyky, oppiminen, muisti, asioiden suunnittelu ja ongelmanratkaisu. Monilla lapsilla, jotka sairastuvat aikuisiällä skitsofreniaan, on vähäisiä, kliinisesti merkityksettömiä varhaisen kehityksen poikkeamia tai hitautta. Varhaisen kehityksen ja myöhemmän kognition yhteys on toistaiseksi epäselvä. Tämä tutkimus selvittää varhaisen hermostonkehityksen, nuoruusiän koulunkäynnin ja aikuisiän kognition yhteyttä Pohjois-Suomen 1966 syntymäkohortissa (N = 12 058). Tiedot hermoston tietotoimintoja kuvaavista muuttujista (varhainen kehitys ja koulumenestys) kerättiin prospektiivisesti, samoin tieto skitsofreniaan sairastumisesta. Opettajat arvioivat tutkittavien (n = 100) koulumenestystä ennen sairastumista. Skitsofreniaa sairastavien kognitiivinen suorituskyky arvioitiin 33–35 vuoden iässä (n = 61). Vertailuryhmänä käytettiin edustavaa otosta yleisväestöstä (koulumenestys n = 9351; kognitiivinen suorituskyky n = 104). Skitsofreniaryhmä saavutti motoriset kehityskynnykset (kuten seisomaan ja kävelemään oppiminen) keskimäärin merkittävästi myöhemmin ja suoriutui huonommin kuin kontrolliryhmä kaikissa kognitiivisen suorituskyvyn mittauksissa. Lisäksi varhaisen motorisen kehityksen ja aikuisiän kognitiivisen suorituskyvyn välillä havaittiin yhteys. Erityisesti varhainen motorinen kehitys ennusti hyvää toiminnanohjausta, verbaalista oppimista ja visuospatiaalista työmuistia. Vastaavaa yhteyttä ei havaittu visuaalisen oppimisen alueella. Varhaisen kehityksen ja aikuisiän kognitiivisten toimintojen yhteys oli samantyyppinen sekä skitsofreniassa että yleisväestössä, kun taas varhaisen kehityksen ja nuoruusiän koulumenetyksen yhteys oli vahvempi skitsofreniaan sairastuneilla kuin verrokkihenkilöillä. Yhtenä osatyönä esitetään tapausselostus, jossa kaksi kroonista skitsofreniaa sairastavaa henkilöä toipui spontaanisti sekä kliinisesti ja kognitiivisesti. Tapausselostus osoittaa, että skitsofreniaan liittyvä kognitiivisen tason lasku ei välttämättä heijasta pysyvää aivojen toiminnantason laskua, vaan tila voi huomattavasti korjaantua. Tutkimuksen osana on myös katsaus siitä, missä määrin on mahdollista ennustaa skitsofreniaa sairautta edeltävien piirteiden ja koulussa tehtyjen havaintojen perusteella. Katsauksen valossa on ilmeistä, että on edelleen hyvin vaikea hyödyntää sairautta edeltäviä piirteitä tulevan sairauden ennustamisessa ja etenkin ehkäisyssä. Yhteenvetona voidaan todeta tämän tutkimuksen keskeisten tulosten tukevan hypoteesia, jonka mukaan skitsofreniaan myöhemmin sairastuneilla havaittu lievä varhaisen motorisen kehityksen viive, heikko nuoruusiän koulumenestys ja kognitiivisen tason lasku heijastanevat ikäsidonnaista keskushermoston kehitysprosessia ja voivat olla osa samasta pitkittäisestä oirekokonaisuudesta.

Abstract The aim of this dissertation was to investigate the association between family history of mental disorders, especially psychosis, and long-term social, occupational and clinical outcome in schizophrenia. In addition, the association of pregnancy, birth and early development related factors with occupational and clinical outcome in schizophrenia were analysed. Two meta-analyses and the Northern Finland Birth Cohorts 1966 and 1986 (NFBC1966 and NFBC1986) were used to gather the data. In the meta-analyses family history of psychosis was associated with poorer long-term clinical, occupational and global (i.e. combined occupational, social and clinical) outcome in schizophrenia. NFBC1966 is an unselected, population-based sample of 12,058 live-born children and includes 161 individuals with schizophrenia spectrum disorder. NFBC1986 is also an unselected, population-based cohort and consists of 9,432 live-born children and includes 189 individuals with psychosis. In the NFBC1966 study family history of any mental disorder was associated with more severe positive and emotional symptoms, but was not associated with other clinical symptoms or social, occupational or global outcome in schizophrenia. The family history of psychosis was not associated with outcomes. Regarding pregnancy, birth and early development related factors, it was found that young maternal age was associated with higher probability of being hospitalised with schizophrenia. In the NFBC1986 study a family history of any mental disorder was associated with higher number of days spent at hospital and higher number of hospitalisations, but it was not associated with occupational outcome or disability pension in psychotic disorders. A family history of psychosis was not associated with outcomes. This study suggests that family history of psychosis has a small association with clinical, occupational and global outcome in schizophrenia. There is less research regarding the association between family history of any mental disorder and outcome in schizophrenia, but based on the cohort studies family history of any mental disorder could be even stronger outcome predictor than family history of psychosis. Family history of mental disorders and especially psychosis is a strong risk factor for schizophrenia, and based on this study it seems to also associate with poorer outcome. / Tiivistelmä Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena oli tutkia, miten mielenterveyshäiriöiden, erityisesti psykoosin, esiintyminen suvussa on yhteydessä pitkän ajan sosiaaliseen, kliiniseen ja työkykyyn liittyvään ennusteeseen skitsofreniassa. Lisäksi tutkittiin sitä, kuinka raskauteen, syntymään ja varhaiseen kehitykseen liittyvä tekijät ovat yhteydessä työntekoon ja kliiniseen ennusteeseen skitsofreniassa. Asiaa tutkittiin kahdessa meta-analyysissä ja Pohjois-Suomen vuoden 1966 ja 1986 syntymäkohorteissa. Meta-analyysien mukaan psykoosin sukurasitus oli yhteydessä huonompaan pitkän ajan kliiniseen, työkykyyn liittyvään ja kokonaisennusteeseen (yhdistetty sosiaalinen, kliininen ja työnteon ennuste) skitsofreniassa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti, johon kuuluu 12 058 elävänä syntynyttä lasta. Kohortti sisältää 161 skitsofreniaa sairastavaa henkilöä. Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohortti on myös valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti. Siihen kuuluu 9 432 elävänä syntynyttä lasta, joista 189:llä on psykoosi. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin mukaan mielenterveyshäiriön esiintyminen suvussa liittyi vakavampiin positiivisiin ja emotionaalisiin oireisiin, mutta ei liittynyt muihin kliinisiin oireisiin, työkykyyn, sosiaaliseen tai kokonaisennusteeseen. Psykoosin sukurasitus ei liittynyt ennusteeseen. Raskauteen, syntymään ja varhaiseen kehitykseen liittyvien tekijöiden osalta tutkimuksessa todettiin, että äidin nuori ikä oli yhteydessä suurempaan sairaalahoidon todennäköisyyteen skitsofreniassa. Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohortin mukaan mielenterveyshäiriön esiintyminen suvussa liittyi suurempaan sairaalahoitopäivien ja sairaalahoitokertojen lukumäärään, mutta ei liittynyt työssäkäyntiin tai työkyvyttömyyseläkkeeseen psykoottisissa häiriöissä. Psykoosin sukurasitus ei liittynyt ennusteeseen. Näiden tulosten mukaan psykoosin sukurasituksella on pieni yhteys kliiniseen, työkykyyn liittyvään ja kokonaisennusteeseen skitsofreniassa. Minkä tahansa suvussa esiintyvän mielenterveyshäiriön yhteydestä ennusteeseen on vähemmän tutkimuksia, mutta kohorttitutkimusten perusteella millä tahansa suvussa esiintyvällä mielenterveyshäiriöllä voi olla jopa suurempi yhteys ennusteeseen kuin psykoosin sukurasituksella. Mielenterveyshäiriöiden ja etenkin psykoosin esiintyminen suvussa on voimakas skitsofrenian riskitekijä, ja tämän tutkimuksen mukaan se on myös yhteydessä huonompaan ennusteeseen.

Abstract The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) is a general population study started in the 1960’s including 12,058 people born in the provinces of Oulu and Lapland. We studied magnetic resonance imaging (MRI) changes of the brain in subjects with schizophrenia at age 33–35 years. Another sub-group consisted of non-psychotic members of the NFBC 1966 who were born premature. In subjects with schizophrenia (n = 54) the volumes of whole brain, grey and white matter were reduced 2–3% and the volume of CSF was increased 7% compared to the general population control subjects (n = 100) without a psychotic episode. Regional grey matter density was reduced in several regions including frontal, temporal, parietal and occipital cortices, deep grey matter and cerebellum. Grey matter density was increased in the basal ganglia, anterior cingulate and medial orbitofrontal cortex. There were white matter deficits in inter- and intrahemispheric tracts bilaterally in the frontal, temporal, parietal and occipital lobes, subcortical structures, cerebellum and brainstem. CSF excesses were found in the lateral and third ventricles. Grey and white matter deficits were associated with duration of illness, so that the longer the duration, the smaller the density in the deficit regions. The hippocampal volume was reduced 2-3%, but the change was explained by the total brain volume reduction. We also investigated the effect of preterm birth or low birth weight on education, occupation (n = 715; controls 10,132), cognitive capacity and brain structure (n = 9; controls 95) in adulthood in the non-psychotic group of the NFBC 1966. The premature subjects had slightly lower educational and occupational performance in adulthood and they performed more poorly in verbal learning. There were no differences in the tissue segmentation analysis of the brain; however, we could not determine whether the negative finding was due to small sample size. In conclusion, we have confirmed previous findings of brain abnormalities in schizophrenia in an epidemiological population-based sample. The grey and white matter deficits were widespread and the abnormalities were associated with duration of illness, suggesting progressive changes. In the premature group of the NFBC, minor adult cognitive deviances were found in the absence of major imaging findings. / Tiivistelmä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on epidemiologinen seurantatutkimus, joka on käynnistetty 1960-luvulla ja johon kuuluu 12,058 Oulun ja Lapin läänissä 1966 syntynyttä lasta. Tutkimme aivojen magneettikuvausmuutoksia 33–35v. ikäisillä skitsofreniaan sairastuneilla kohortin jäsenillä. Toinen tutkimusjoukkomme koostui kohortin keskosena syntyneistä ei-psykoottisista aikuisista. Aivotilavuus, harmaan ja valkean aineen tilavuus olivat 2–3 % pienempiä ja aivoselkäydinnesteen tilavuus 7 % suurempi skitsofreniapotilailla (n = 54) verrattuna syntymäkohortin kontrollihenkilöihin (n = 100), joilla ei ollut sairaushistoriassaan psykoosiepisodia. Skitsofreniapotilailla harmaan aineen tiheys oli alentunut otsa-, ohimo-, päälaen- ja takaraivon lohkon kuorikerroksessa, syvällä harmaan aineen alueella sekä pikkuaivoissa. Harmaan aineen tiheys oli lisääntynyt tyvitumakealueilla sekä paikallisesti otsalohkon kuorikerroksessa. Valkean aineen tiheys oli vähentynyt laaja-alaisesti aivojen eri lohkoissa. Aivoselkäydinnesteen määrä oli lisääntynyt aivokammioissa. Harmaan ja valkean aineen tiheyden muutos edellä mainituilla alueilla oli suhteessa sairauden kestoon siten, että pitempään sairastaneilla tiheys oli vähentynyt enemmän. Hippokampustilavuus oli pienentynyt 2–3 %, mutta tämä selittyi aivojen kokonaistilavuuden pienenemisellä. Selvitimme kohortin ei-psykoottisten ryhmässä ennenaikaisen syntymän ja pienen syntymäpainon vaikutusta aikuisiän koulutustasoon, työllistymiseen (n = 715; kontrolleja 10,132), sekä kognitiivisissa testeissä suoriutumiseen ja aivorakenteisiin (n = 9; kontrolleja 95). Keskosena syntyneillä oli hieman keskimääräistä alhaisempi koulutustaso ja työllistyminen aikuisiässä. Lisäksi he suoriutuivat huonommin kielellisen oppimisen testissä. Aivorakennemuutoksia heillä ei kuitenkaan löytynyt, mutta tämä negatiivinen löydös jää epävarmaksi pienen otoskoon vuoksi. Varmistimme aiempia tutkimuslöydöksiä rakenteellisista aivomuutoksista skitsofreniassa epidemiologisessa otoksessa väestötasolla. Muutokset olivat laaja-alaisia, ja tulokset viittaavat etenevään prosessiin. Kohortin keskosena syntyneillä todettiin aikuisiässä lieviä muutoksia kognitiivisessa suoritumisessa ilman selkeitä magneettikuvauslöydöksiä.

Abstract The focus of this study was to examine mortality, disability, psychiatric treatment and medication utilizing register-based five-year follow-up data on all first-onset schizophrenia patients between the years 1995 to 2003 in Finland. The data were obtained from the Finnish Hospital Discharge Register, the national Finnish Causes of Death Register, and registers of pensions and reimbursed medicines. People with first-onset schizophrenia had a 4.45-fold higher mortality rate than the general population. Mortality was significantly elevated in all age groups. The most prominent single unnatural cause of death was suicide and the most common natural cause of death was circulatory diseases. Half of all first-onset schizophrenia patients retired on disability pension within the five-year follow-up period. Men retired at an earlier age and more commonly than women. Regional differences in mortality and disability retirement were evident. Patients first identified as outpatients had better outcomes than patients first identified following hospitalization. In total, 40% of outpatient-treated patients and 74% of hospital-treated patients had experienced a relapse during follow-up period. The use of second generation antipsychotics (SGAs) was associated with reduced risk of all-cause mortality, while clozapine was associated with lower suicide risk. First generation antipsychotics (FGAs) were associated with increased all-cause mortality and, particularly chlorprothixene, with increased suicide mortality. An increased likelihood of cardiovascular death was found among users of levomepromazine. In antidepressants, use of mirtazapine was associated with increased risk of suicide. In this study, the results and outcomes of first-onset schizophrenia patient treatment were analysed using register-based data. The results indicate that the outcome of first-onset schizophrenia is not good enough. Regional differences were seen in mortality and treatment practices. In clinical work more attention should be paid to health promotion and somatic screening, but also treatment of depressive symptoms. The results indicate that more effective treatments and rehabilitation are needed along with improved equality of treatment practices between hospital districts. / Tiivistelmä Tavoitteena oli tutkia skitsofreniaan sairastuneiden kuolleisuutta, työkyvyttömyyttä ja sairaalahoitoa sekä selvittää lääkehoidon yhteyttä kuolleisuuteen. Tutkimusaineistona olivat hoitoilmoitus-, kuolinsyyrekisteri-, eläkerekisteri- ja lääkekorvattavuustiedot. Tutkimusjoukkona olivat vuosien 1995-2003 aikana skitsofreniaan sairastuneet henkilöt. Seuranta-aika oli 5 vuotta. Skitsofreniaa sairastavien kuolleisuus oli 4.4 -kertainen normaaliväestöön verrattuna. Kuolleisuus oli korkeaa kaikissa ikäryhmissä sairastumisiästä riippumatta. Yleisin kuolinsyy oli itsemurha. Yleisin luonnollinen kuolinsyy olivat sydän- ja verenkiertoelinten sairaudet. Skitsofreniaan sairastuneista puolet jäi työkyvyttömyyseläkkeelle viiden vuoden seurannan aikana. Miehet eläköityivät nuorempina ja useammin kuin naiset. Kuolleisuudessa ja eläkkeelle siirtymisessä oli havaittavissa alueellista vaihtelua. Avohoidossa hoidetuilla vasta skitsofreniaan sairastuneilla oli parempi ennuste kuin sairaalahoitoon joutuneilla. Heidän kuolleisuutensa sekä sairaalahoitopäivien, relapsien ja vastentahtoisen hoidon määrät olivat alhaisemmat kuin sairaalassa hoidetuilla. Toisen polven antipsykoottien käyttö oli yhteydessä alentuneeseen kuolleisuuteen ja ensimmäisen polven antipsykootit kohonneeseen kuolemanriskiin. Klotsapiinin käyttö oli yhteydessä alhaisempaan itsemurhariskiin, kun taas masennuslääkkeistä mirtatsepiinin käyttö liittyi kohonneeseen itsemurhariskiin. Skitsofrenian hoidon kehittymisestä huolimatta sairauden ennuste on edelleen huono. Skitsofreniaa sairastavilla on yhä korkeampi kuolleisuusriski kuin muulla väestöllä. Hoitomenetelmien kehittymisestä huolimatta puolet sairastuneista on työkyvyttömyyseläkkeellä viiden vuoden kuluessa sairastumisesta. Sairauden vakavuutta osoittaa myös se, että iso osa skitsofreniaan sairastuneista tarvitsee useamman sairaalahoitojakson ja tahdosta riippumatonta hoitoa. Lisäksi useat tarvitsevat tuettua asumispalvelua. Skitsofrenian somaattisten sairauksien ja masennusoireiden arviointi vaatii edelleen huomioita. Hoitoon ja kuntoutukseen pitää panostaa ja taata, että skitsofrenian hoito olisi yhtä laadukasta koko Suomessa. Potilaat ovat eriarvoisessa asemassa, mikäli hoitokäytännöt ja mahdollisuus saada kuntoutusta vaihtelevat asuinpaikasta riippuen.

Abstract Early recognition of schizophrenia could lead to a better clinical course and a better prognosis. Therefore, researchers have started to investigate the possible vulnerability markers of schizophrenia. Both genetic and environmental factors have been found to be essential in the understanding of the development of psychiatric disorders. The present study is part of an extensive Finnish adoptive family study of schizophrenia. The substudies of this thesis focused on investigating the predictive value of thought disorder measured by Thought Disorder Index (TDI) in terms of the future psychiatric disorders of adoptees at high risk (HR, biological mother with a diagnosis of schizophrenia or paranoid psychosis) and low risk (LR, biological mother with no diagnosed psychosis) for schizophrenia, who had no psychiatric diagnosis at the initial assessment (n = 171). The adoptees' psychiatric status was first re-assessed based on the DSM-III-R criteria in a re-interview 11 years later and then based on the available national hospital discharge registers 16 years later. The predictive value of thought disorder as a sign of vulnerability to mental disorder was clarified by examining the stability of thought disorder (n = 158). The adoptees' TDI scores were evaluated twice at a median interval of 12 years (the adoptees' median ages at evaluation were 22 and 36 years). Furthermore, the possible genotype-environment effect in the development of thought disorder was investigated by assessing the adoptees' thought disorders at the initial and follow-up assessments as well as the CD (Communication Deviance) of their adoptive parents at the initial assessment (n = 89). High scores on several TDI variables at the initial assessment were shown to predict a follow-up diagnosis of a psychiatric disorder among all adoptees. These TDI variables were found to be stable over time, which enhanced the predictive value of thought disorder. There was an association between the thought disorder of the adoptees and the CD of their parents. Furthermore, the genotype - environment interactions were also related to the presence of thought disorder. The results of these investigations provide new information to the prevention of mental disorders, especially among person with prodromal symptoms of psychosis, such as mood disorders and cognitive dysfunctions. / Tiivistelmä Skitsofrenian varhaisen tunnistamisen myötä saattaa olla mahdollista kohentaa skitsofrenian ennustetta. Siksi tutkijat selvittävät mahdollisia skitsofreniaan altistavia ja ennakoivia tekijöitä. Sekä geneettiset että ympäristöstä johtuvat tekijät ovat nousseet olennaisiksi seikoiksi psykiatristen häiriöiden kehittymisen ymmärtämisessä. Tämä tutkimus on osa laajempaa Suomalaista adoptiolapsitutkimusta. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ennustavatko Thought Disorder Index -asteikolla (TDI) mitatut ajatushäiriöt tutkimushetkellä oireettomien (eivät täyttäneet psykiatrisen diagnoosin kriteereitä) riski (biologinen äidillä skitsofrenia tai paranoidinen psykoosi diagnoosi)- ja verrokkiadoptiolasten (biologisella äidillä ei psykoosi diagnoosia) tulevaa mielenterveyttä (n = 171). Adoptiolasten psykiatrinen status arvioitiin 11 vuotta myöhemmin tehdyssä seurantatutkimuksessa DSM-III-R -kriteeristöllä ja tämän jälkeen vielä seuraamalla 16 vuotta kansallisia sairaaloiden uloskirjoitusrekistereitä. Ajatushäiriöiden ennustearvoa toimia haavoittuvuusindikaattoreina selvitettiin tutkimalla ajatushäiriöiden pysyvyyttä (n = 158). Adoptiolasten TDI pisteet arvioitiin kahdesti heidän ollessa 22- ja 36-vuotiaita, tutkimuksen alussa ja 12 vuoden (mediaani) seuranta-ajan jälkeen. Lisäksi mahdollista perimä-ympäristötekijöiden yhdysvaikutusta ajatushäiriöiden kehittymisessä tutkittiin arvioimalla adoptiolasten adoptiovanhempien kommunikaatiohäiriöt (CD) alkututkimuksessa ja adoptiolasten ajatushäiriöt sekä alku- että seurantatutkimuksessa (N = 89). Eräät alkututkimuksessa mitatut kohonneet TDI-muuttujat (TDR = TDI-astekon kokonaispistemäärä, 0.50 vakavuusaste ja omituinen sanojen käyttö) ennustivat seurannassa adoptiolasten psykiatrisen diagnoosin kriteerien täyttymistä. Kyseiset TDI-muuttujat olivat myös pysyviä ja täten niiden ennustearvo vahvistui. Adoptiolasten ajatushäiriöiden kehittyminen alku- ja seurantatutkimuksen välillä oli yhteydessä alkututkimuksessa mitattuun adoptiovanhempien kommunikaatiohäiriöiden esiintyvyyteen ja perimän ja ympäristön yhdysvaikutus tuli esille. Tämän tutkimuksen tulokset tuovat uutta tietoa ennaltaehkäisevälle mielenterveystyölle, erityisesti niiden henkilöiden kohdalla, joilla esiintyy joitakin huolestuttavia, erityisesti psykoosin ennakko-oireita kuten mieliala-oireita ja kognitiivisia muutoksia.

Abstract Schizophrenia is a complex mental health disorder and its etiology can be investigated based on different theoretical prerequisites. The present thesis examines schizophrenia from the neurodevelopmental and psychosis continuum perspectives. Neurodevelopmental theories of schizophrenia see abnormalities in the developing nervous system as early predictors of vulnerability to the disease. Schizophrenia can be seen also as a progressive disorder and a continuum of symptomatology from personality traits (schizotypy) to full-blown schizophrenia. The aim of the present thesis is to study incidence of schizophrenia; prevalence of schizotypy; and associations between schizophrenia and schizotypy with early motor developmental milestones. The research design includes prospective cohort studies and systematic review, and meta-analysis. In two successive Northern Finland Birth Cohorts (NFBC) studies, 20 years apart (1966 and 1986), the incidence of schizophrenia remained the same, but the incidence of other psychoses and therefore all psychoses was higher in NFBC 1986. In NFBC 1966, mean schizotypy scores were among the lowest and the highest scores among 24 general population studies. When early motor developmental milestones were investigated in the meta-analyses (3 to 5 studies), a significant small effect size for walking, sitting, and standing unsupported was found with respect to adult schizophrenia. When schizotypy outcome was studied in the NFBC 1966, later achievement of turning from back to tummy, touching thumb with index finger, standing up, sitting unsupported, and walking with support were found to be associated with an increase in schizotypy scales and varied somewhat by gender. To conclude, there have been changes in the incidence of all psychoses but not in schizophrenia between the two NFBCs. This is in line with other studies on the trends of incidence of psychoses, which highlights the role of changes in diagnostic systems and practices that can influence rates. In this project, mean schizotypy scores were both among the highest and the lowest estimates in the studies on schizotypy in the general population. Early motor developmental milestones were both predictors of schizophrenia and schizotypy, and thus this finding supports both the neurodevelopmental and psychosis continuum approaches to the aetiology of schizophrenia. / Tiivistelmä Skitsofrenia on monimuotoinen mielenterveyden häiriö, jonka etiologiaa voidaan tutkia erilaisissa teoreettisissa viitekehyksissä. Tämä väitöskirja tutkii skitsofreniaa neurologisen kehityksen ja psykoosin jatkumon näkökulmista. Skitsofrenian neurokehitykselliset teoriat pitävät kehittyvän keskushermoston poikkeavuuksia varhaisina skitsofrenian alttiuden ennustajina. Skitsofreniaa voidaan pitää myös progressiivisena sairautena ja oireiden jatkumona persoonallisuuden piirteistä (skitsotypaalisuudesta) täysimittaiseen skitsofreniaan. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena on tutkia skitsofrenian ilmaantuvuutta, skitsotypaalisten piirteiden yleisyyttä ja skitsofrenian ja skitsotypaalisten piirteiden yhteyttä varhaiseen motoriseen kehitykseen. Tutkimusasetelmina ovat prospektiiviset syntymäkohortit, systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Kahdessa peräkkäisessä 20 vuoden välein kerätyssä Pohjois-Suomen syntymäkohortissa (1966 ja 1986) skitsofrenian ilmaantuvuus pysyi samana, mutta muiden psykoosien ja siten kaikkien psykoosien ilmaantuvuudet olivat korkeampia vuoden 1986 syntymäkohortissa. Vuoden 1966 syntymäkohortissa negatiivisen skitsotypaalisuuden piirteet olivat korkeita ja positiivisen skitsotypaalisuuden piirteet alhaisia verrattuna 24 muuhun väestöaineistoon. Varhaisen motorisen kehityksen ja aikuisiän skitsofrenian välistä yhteyttä tutkittiin meta-analyysin (3–5 tutkimusta) avulla. Tilastollisesti merkitsevä pieni negatiivinen yhteys löytyi aikuisiän skitsofrenian ja kävelemään, istumaan ja seisomaan oppimisen välillä. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa skitsotypaaliset piirteet liittyivät hitaampaan vatsalleen kääntymisen, peukalo-etusormi otteen, seisomisen, tuetta istumisen ja tuen kanssa kävelemisen oppimiseen. Näissä yhteyksissä oli vaihtelua tutkittavan sukupuolen mukaan. Yhteenvetona voidaan todeta, että psykoosien ilmaantuvuus on kasvanut Pohjois-Suomen syntymäkohorteissa, mutta skitsofrenian ei. Tämä on linjassa aikaisempien tutkimusten kanssa. On kuitenkin huomioitava myös diagnostisten järjestelmien ja käytäntöjen merkitys näiden muutosten arvioimisessa. Varhainen motorinen kehitys ennusti sekä skitsofreniaa että skitsotypaalisia piirteitä. Havainto tukee sekä neurokehityksellistä että psykoosin jatkumoon liittyvää lähestymistapaa skitsofrenian etiologiassa.