Abstract The aim of this study was to investigate whether risk factors for psychosis are different among those with and without parental psychosis, and to study the interaction between parental psychosis and risk factors. Protective factors for psychosis were also examined. Data from the Northern Finland Birth Cohort 1966 (N = 10,458) was used. Biological risk factors in particular increased the risk for schizophrenia and other psychosis among those with parental psychosis. In the same group, the risk for schizophrenia was increased if the achievement of holding the head up and touching the thumb with the index finger was delayed. A new born’s large size, advanced maternal age and mother’s antenatal depressed mood had interactions with parental psychosis regarding risk for schizophrenia and the mother’s smoking during pregnancy regarding risk for other psychosis. Parental psychosis and delayed touching the thumb with the index finger had an interaction regarding risk for schizophrenia and other psychosis. Several variables were associated with the decreased risk for psychosis in the total sample. In the parental psychosis group, only a mother’s non-depressed mood and a mother’s working outside the home or studying associated to remaining unaffected. This study is one of the few studies to investigate risk factors for psychosis among those with and without parental psychosis and to examine interactions between parental psychosis and risk factors. This study showed that many risk factors increased the risk for schizophrenia and other psychosis only among those with parental psychosis. Hence, parental psychosis might even explain part of the association between some risk factors. Surprisingly few protective factors were found among those with parental psychosis. Further studies on the protective factors for psychosis are important in order to prevent psychosis in individuals at high risk. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, eroavatko psykoosien riskitekijät henkilöillä, joiden vanhemmalla oli psykoosi verrattuna niihin joiden vanhemmalla ei ollut psykoosia sekä tutkia vanhemman psykoosin ja riskitekijöiden yhdysvaikutusta. Myös psykoosilta suojaavia tekijöitä tutkittiin. Tutkimusaineistona oli Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti (N = 10458). Erityisesti biologiset tekijät lisäsivät skitsofrenian ja muiden psykoosien riskiä henkilöillä, joiden vanhemmalla oli psykoosi. Viivästynyt pään kannattelun ja pinsettiotteen oppiminen lisäsivät skitsofreniariskiä henkilöillä joiden vanhemmalla oli psykoosi. Vastasyntyneen suurella koolla, äidin korkealla iällä ja raskaudenaikaisella masentuneella mielialalla oli yhdysvaikutus vanhemman psykoosin kanssa skitsofreniariskin osalta ja äidin raskaudenaikaisella tupakoinnilla muiden psykoosien riskin osalta. Vanhemman psykoosilla ja viivästyneellä pinsettiotteen oppimisella oli yhdysvaikutus sekä skitsofrenian että muiden psykoosien riskin osalta. Koko aineistossa useat tekijät liittyivät alentuneeseen psykoosiriskiin. Vain äidin ei-masentunut mieliala ja työskentely kodin ulkopuolella tai opiskelu suojasivat psykoosilta henkilöitä, joiden vanhemmalla oli psykoosi. Tämä on yksi harvoista tutkimuksista, jossa on tutkittu psykoosien riskitekijöitä erikseen henkilöillä, joiden vanhemmalla oli tai ei ollut psykoosia sekä vanhempien psykoosin ja riskitekijöiden yhdysvaikutusta. Useat riskitekijät lisäsivät skitsofreniariskiä ainoastaan henkilöillä, joiden vanhemmalla oli psykoosi, joten vanhemman psykoosi voisi selittää osan psykoosien riskitekijöistä. Psykoosilta suojaavia tekijöitä löydettiin yllättävän vähän niillä, joiden vanhemmalla oli psykoosi. Suojaavien tekijöiden tutkiminen on tärkeää, jotta suuressa psykoosiriskissä olevien sairastumista voidaan ennaltaehkäistä.

Abstract The aim of this study was to provide novel information on the change of cognitive performance and its predictors in early midlife between ages of 34 and 43 years. The change in verbal episodic memory between non-psychotic and schizophrenia samples was compared in the Northern Finland Birth Cohort 1966. In the non-psychotic sample, associations between primary school performance, sociodemographic factors and body mass index (BMI), and in the schizophrenia sample, between premorbid school performance and severity of illness with the change in cognitive performance were evaluated. There was no evidence of greater decline in verbal episodic memory in the schizophrenia sample, compared to the non-psychotic sample, though the schizophrenia sample had an overall lower cognitive performance at the baseline. In the non-psychotic sample, male gender, poorer school performance, increases in BMI and having no children predicted a decline in verbal episodic memory; poorer school performance and low vocational education and occupational class predicted a decline in visual episodic memory; and having children predicted a decline in executive function. In the schizophrenia sample, poorer premorbid school performance, but not the later course of illness, was related to a decline in cognitive performance. This study is one of the few studies to investigate the predictors of change in cognitive performance in the early middle-aged general population, and the first to investigate the predictors of cognitive change in early midlife schizophrenia. To summarize; poor cognitive performance in adolescence may be considered as a vulnerability marker for a later impairment in cognitive functioning. In schizophrenia, cognitive ability possibly declines mostly in a normative fashion with aging at the same rate as in the general population rather than as a result of neurodegenerative processes. These results might improve our understanding of midlife change in cognitive functioning and may also help to develop effective interventions of cognitive impairment in schizophrenia. / Tiivistelmä Tutkimuksen tavoitteena oli tuoda uutta tietoa kognitiivisen suoriutumisen muutoksesta sekä siihen liittyvistä tekijöistä varhaisessa keski-iässä ikävuosien 34 ja 43 välillä. Tutkimuksessa verrattiin kielellisessä muistisuoriutumisessa tapahtuvaa muutosta yleisväestön ja skitsofrenia-aineiston välillä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa. Lisäksi yleisväestössä tutkittiin koulumenestyksen, sosiodemografisten tekijöiden ja painoindeksin yhteyttä ja skitsofrenia-aineistossa koulumenestyksen ja sairauden varhaisen kulun yhteyttä kognitiivisen suoriutumisen muutokseen. Kielellisen muistisuoriutumisen heikentyminen ei ollut skitsofrenia-aineistossa suurempaa verrattuna yleisväestöön, joskin kognitiivisen suoriutumisen lähtötaso oli skitsofrenia-aineistossa alempi. Yleisväestössä miessukupuoli, heikompi koulumenestys peruskoulussa, painoindeksin nousu ja lapsettomuus olivat yhteydessä kielellisen muistisuoriutumisen heikkenemiseen, heikompi koulumenestys peruskoulussa ja matala ammatillinen koulutus ja sosioekonominen asema näönvaraisen muistisuoriutumisen heikkenemiseen ja vanhemmuus toiminnanohjauksellisten taitojen laskuun. Skitsofrenia-aineistossa heikompi menestys peruskoulussa ennusti kognitiivisen suoriutumisen heikkenemistä kielellisen ja näönvaraisen muistin sekä toiminnanohjauksellisten taitojen osa-alueilla. Oireiden vakavuus ja toimintakyky sairastumisen jälkeen eivät liittyneet kognitiivisen suoriutumisen muutokseen. Tämä on yksi harvoista tutkimuksista, joissa on selvitetty kognitiivisen suoriutumisen muutosta ennustavia tekijöitä varhaisessa keski-iässä yleisväestössä, ja ensimmäinen, jossa on tutkittu kognitiivisen suoriutumisen muutosta ennustavia tekijöitä skitsofrenia-aineistossa varhaisessa keski-iässä. Yhteenvetona voidaan todeta, että heikko nuoruusiän koulumenestys voi ennustaa kognitiivisen suoriutumisen heikkenemistä varhaisessa keski-iässä. Kognitiivinen suorituskyky näyttää heikkenevän skitsofreniassa enemmänkin tavanomaisella tavalla ikääntymisen myötä kuin neurodegeneratiivisen prosessin seurauksena. Tämän tutkimuksen tulokset tuovat uutta tietoa kognitiivisen suoriutumisen muutoksesta keski-ikäisessä väestössä. Tuloksia voidaan myös hyödyntää kehitettäessä kognitiivisten häiriöiden hoitoa skitsofreniassa.

Abstract There is an extensive literature on advanced paternal age (APA) as a risk factor for a wide variety of adverse health outcomes in the offspring that occur throughout the lifespan. APA is also a well-replicated and relatively robust risk factor for schizophrenia in the offspring. The aim of this study was to investigate advanced paternal age (APA) as a risk factor for schizophrenia and mortality in the offspring in four perspectives and original publications. The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) consists of 12,068 pregnant women with expected dates of delivery in 1966, and their 12,058 live-born children. The data used here were collected prospectively for 11,058 singleton-birth cohort members who were living in Finland at age one. The Helsinki 1951–1960 Schizophrenia Cohort consists of 529 persons born in Helsinki, Finland, between January 1, 1951 and December 31, 1960, who developed nonaffective psychosis before 1999. The Finnish Nonaffective Psychosis Cohort (Finnish NAP Cohort) consists of all 13,712 persons born in Finland between 1950 and 1969, who developed nonaffective psychosis before 1992. Both APA (≥30) and younger paternal age (<25) increased the risk of schizophrenia; younger paternal age may be associated with an increased risk in males but not females. In the general population, APA was associated with increased all-causes mortality and suicide in females but not males. Within NAP, in females but not males, there was a significant increase in all-causes mortality and natural deaths in offspring of fathers age ≥40. In both the general population and within NAP, APA was associated with having a mother with schizophrenia. An understanding of APA has substantial public health potential, as average paternal ages are increasing, and APA is common, has widespread effects, and is potentially preventable. We have provided important information for future epidemiological and clinical studies of all conditions associated with APA. Accounting for the APA effect as a potential confounding factor may also increase the signal-to-noise ratio in other epidemiological and genetic analyses. Our results have generated new and more refined hypotheses regarding psychosocial and/or biological mechanisms of the APA effect, and lay the foundation for animal models for its mechanism of action. Subsequent studies will be important to clarifying the pathophysiology of a potentially preventable determinant of schizophrenia and mortality. / Tiivistelmä Isän korkean iän (advanced paternal age, APA) on havaittu olevan yhteydessä laajaan kirjoon eri terveysongelmia. Aiemmassa tutkimuksessa havaittiin APA:n liittyvän tyttärien ylikuolleisuuteen, mutta pojilla vastaavaa yhteyttä ei havaittu. Tätä yhteyttä ei ole aiemmin tutkittu väestöpohjaisessa otoksessa. APA:n on myös havaittu olevan yksi skitsofrenian riskitekijöistä, mutta vaikutuksen suuruutta sairastumisriskiin, mahdollisia sukupuolieroja, kliinisiä piirteitä tai yhteyttä kuvantamislöydöksiin ei tunneta. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää APA:n vaikutusta lasten skitsofreniariskiin ja kuolleisuuteen. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti (Northern Finland 1966 Birth Cohort, NFBC 1966) käsittää 12 068 raskaana olevaa naista ja heidän 12 058 elävänä syntynyttä lastaan. Tässä tutkimuksessa käytetty tieto on kerätty prospektiivisesti 11 058 kohortin jäsenestä, jotka asuivat Suomessa yhden vuoden ikäisinä eivätkä olleet kaksosia. Helsingin vuosien 1951–1960 skitsofreniakohortin 529 Helsingissä 1951–1960 syntynyttä jäsentä seurattiin tätä tutkimusta varten prospektiivisesti kesäkuuhun 2006 asti. Suomalaiseen psykoosikohorttiin (The Finnish Nonaffective Psychosis Cohort, Finnish NAP Cohort) kuuluu 13 712 psykoosia sairastavaa henkilöä, jotka ovat syntyneet 1950–1969. Sekä isän korkea (≥30) että nuori ikä (<25) lisäsivät riskiä sairastua skitsofreniaan. Isän nuori ikä näytti lisäävän riskiä ainoastaan pojilla. Yleisväestössä isän korkea ikä oli yhteydessä lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen ja itsemurhiin naisilla, mutta vastaavaa yhteyttä ei havaittu miehillä. Psykoosia sairastavilla naisilla isän ikä ≥40 oli yhteydessä lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen ja luonnollisiin kuolemiin. Yleisväestössä ja psykoosia sairastavilla korkea isän ikä oli yhteydessä äidin skitsofreniaan. Skitsofreniaa sairastavilla korkea isän ikä liittyi pitempään hoitamattoman psykoosin kestoon, huonompaan sosiaaliseen ja ammatilliseen toimintakykyyn sekä lisääntyneeseen päihteiden käyttöön. Tämä tutkimus vahvisti aiempaa käsitystä isän korkean iän yhteydestä kuolleisuuteen ja skitsofreniaan. Löydöksellä on mahdollisia kansanterveydellisiä vaikutuksia, koska keskimääräinen isän ikä on noussut ja on yleistä väestössä. Isän ikään on mahdollista vaikuttaa. Isän ikä on myös mahdollinen sekoittava tekijä tutkittaessa skitsofrenian kausaalisia tekijöitä ja kehityskulkuja.

Abstract The aim of this study was to investigate risk factors, developmental pathways and the rate of attempted or accomplished suicide in a longitudinal population-based prospective birth cohort. The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) consists of 12,068 pregnant women with expected dates of delivery in 1966, and their 12,058 live-born children. The data used here was collected prospectively for 10,934 individuals who were alive and resident in Finland at the age of 16. This study utilized an extensive data set collected in antenatal clinics at mid-pregnancy, by postal questionnaire at the age of 14 years and through national registers. A total of 121 suicide attempts (57 males) and 69 suicides (56 males) had occurred by the end of 2005. A single-parent family was a risk factor for attempted suicides and grand multiparity for suicides in male offspring. Adolescent regular smoking was associated with an increased risk of suicide attempts in both genders and for suicide among males. Good school performance at age 16 years was associated with an increased risk of suicide in psychosis cases, whereas in persons who did not develop psychosis it was associated with a lower suicide risk. The suicide rate in new-onset schizophrenia followed until the age of 39 was 7%. Over two thirds of the suicides took place during the first 3 years of the illness. This was the first study of suicide rates in a prospectively followed population-based birth cohort of individuals with schizophrenia. This study replicated association between some early family-related risk factors for attempted and accomplished suicide, and also presented data for previously unstudied early factors, namely maternal antenatal depression, smoking and unwanted pregnancy This study has clarified the association between adolescent smoking and later suicide risk. It also revealed the association between good school performance and elevated risk of suicide in psychotic people, in contrast to its protective effect in the non-psychotic population. However, even though there were significant antenatal and developmental risk factors, a later psychiatric disorder seems to be the major risk factor for both attempted and accomplished suicide. Nevertheless, suicide usually seems to be a long multifactorial process that begins in early life and has complex trajectories in adolescence or early midlife. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tarkoitus oli tutkia itsemurhien esiintyvyyttä, riskitekijöitä, siihen johtavia kehityspolkuja yleisväestöön perustuvassa prospektiivisessa pitkittäistutkimuksessa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiin kuului alun perin 12,068 raskaana olevaa naista joiden laskettu aika oli vuonna 1966, ja heidän 12,058 elävänä syntynyttä lastaan, kohortin jäsenet. Tässä tutkimuksessa käytetty aineisto on kerätty 11,017 kohortin jäsenestä, jotka olivat elossa ja asuivat Suomessa 16-vuotiaana. Käytetty aineisto on kerätty äitiysneuvoloissa, 14-vuotiaana tehdyssä postikyselyssä ja kansallisista rekistereistä. Kaikkiaan 121 itsemurhayritystä (joista 57 miehillä) ja 69 itsemurhaa (56 miehillä) tapahtui vuoden 2005 loppuun mennessä. Yhden vanhemman perhe syntymän aikaan oli riski myöhemmälle itsemurhayritykselle ja syntyminen monilapsiseen perheeseen (yli viisi lasta) oli riski itsemurhalle. Tupakointi 14-vuotiaana ennusti itsemurhayrityksiä kummallakin sukupuolella sekä itsemurhia miehillä. Hyvä koulumenestys 16-vuotiaana liittyi kohonneeseen itsemurhavaaraan niillä jotka myöhemmin sairastuivat psykoosiin, kun muilla se liittyi alentuneeseen vaaraan. Skitsofreniaan sairastuneista 7 % teki itsemurhan ja yli kaksi kolmannesta skitsofreniaan sairastuneiden itsemurhista tapahtui kolmen vuoden kuluessa sairastumisesta. Tämä tutkimus vahvisti aikaisempia havaintoja varhaisista riskitekijöistä itsemurhayrityksiin ja itsemurhiin. Tässä tutkimuksessa tutkittiin myös kokonaan uusia varhaisia riskitekijöitä, joita ei ole ennen tutkittu suhteessa itsemurhaan tai itsemurhayrityksiin, kuten äidin raskaudenaikainen masennus ja tupakointi sekä ei-toivottu raskaus. Tämän tutkimuksen avulla saatiin myös uutta tietoa teini-iässä aloitetun tupakoinnin suhteesta itsemurhiin ja -yrityksiin. Tutkimus paljasti hyvän koulumenestyksen lisäävän riskiä itsemurhaan henkilöillä jotka sairastuvat myöhemmin psykoosiin. Tämä oli ensimmäinen tutkimus, jossa skitsofreniaa sairastavien henkilöiden itsemurhakuolleisuutta selvitettiin yleisväestöön pohjautuvassa syntymäkohortissa. Vaikka tutkimuksessa tuli ilmi sekä syntymän, että nuoruuden aikaisia varhaisia riskitekijöitä, myöhempi psykiatrinen sairaus on merkittävin itsemurhan ja -yritysten riskitekijä. Siitä huolimatta itsemurha on aina monitekijäinen prosessi, joka voi alkaa jo ennen syntymää ja johon myöhemmät elämänvaiheet vaikuttavat.

Abstract Antipsychotic medication forms the basis of the long-term, even lifelong treatment of schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and adjunctive psychiatric medications are also common treatment strategies. The long-term effects of psychiatric medication, especially on cognition in schizophrenia, are largely unknown. Cognitive impairment is a central, persisting symptomatic feature during the lifespan course of schizophrenia and a key predictor of functional outcome. This naturalistic study aimed to analyse how the lifetime exposure to antipsychotic, benzodiazepine and antidepressant medications, and lifetime trends in antipsychotic use, were associated with cognition in early midlife in schizophrenia. Non-psychotic controls were included as a reference group of normative cognitive performance. The study samples consisted of 40–60 subjects with schizophrenia and 73–191 non-psychotic controls from the Northern Finland Birth Cohort 1966. Data on the lifetime use of medications were collected from medical records, registers and interviews and connected with information from extensive psychiatric and neurocognitive assessments at the ages of 34 and 43 years. Higher cumulative lifetime exposure to antipsychotics was associated with poorer verbal learning and memory at 34 years of age, a decline in verbal learning and memory between the ages of 34 and 43 years and poorer global cognition at the age of 43 years in schizophrenia. A relatively long antipsychotic-free period before the cognitive assessment was associated with better global cognition at 43 years of age. Other lifetime trends in antipsychotic use, antipsychotic polypharmacy or cumulative benzodiazepine or antidepressant exposures were not associated with global cognition. This naturalistic study was the first to report an association between higher cumulative lifetime antipsychotic exposure and poorer cognition in early midlife in schizophrenia, which was not likely confounded by the use of other psychiatric medications or illness-related factors. Though residual confounding is still possible, these results suggest that high-dose long-term antipsychotic treatment may have some influence on the clinical course of schizophrenia, possibly by attenuating cognitive recovery. More research on the long-term effects of psychiatric medications is needed to develop the safe and effective treatment of schizophrenia. / Tiivistelmä Psykoosilääkitys on skitsofrenian pitkäaikaisen, jopa elinikäisen hoidon perusta. Useiden psykoosilääkkeiden yhtäaikaiskäyttö ja muiden psyykenlääkkeiden oheiskäyttö ovat yleisiä hoitostrategioita. Psyykenlääkkeiden pitkäaikaisvaikutuksia etenkin kognitioon skitsofreniassa tunnetaan huonosti. Kognitiiviset puutokset ovat keskeinen, elinaikaisesti pysyvä skitsofrenian oirepiirre ja merkittävimpiä ennustetekijöitä. Tämän naturalistisen tutkimuksen tavoite oli analysoida elinaikaisen psykoosi-, bentsodiatsepiini- ja masennuslääkealtistuksen sekä elinaikaisten psykoosilääkkeiden käytön trendien yhteyttä kognitioon varhaisessa keski-iässä skitsofreniassa. Ei-psykoottiset verrokit toimivat normatiivisen kognitiivisen suorituskyvyn vertailuryhmänä. Tutkimusaineisto koostui Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiin kuuluvista 40 ja 60 henkilöstä, joilla oli skitsofrenia, sekä 73 ja 191 ei-psykoottisesta verrokista. Tiedot psyykenlääkkeiden elinaikaiskäytöstä kerättiin sairauskertomuksista, rekistereistä ja haastatteluista, ja ne yhdistettiin 34 ja 43 vuoden iässä tehtyihin laajoihin psykiatrisiin ja neuropsykologisiin tutkimuksiin. Korkeampi kumulatiivinen elinaikainen psykoosilääkealtistus oli yhteydessä heikompaan kielelliseen muisti- ja oppimissuoriutumiseen 34-vuotiaana ja sen suurempaan laskuun 34 ja 43 ikävuoden välillä sekä heikompaan kognitioon 43-vuotiaana skitsofreniassa. Suhteellisen pitkä psykoosilääketauko ennen neuropsykologista tutkimusta oli yhteydessä parempaan kognitioon 43-vuotiaana. Muut elinaikaisen psykoosilääkityksen käytön trendit, psykoosilääkkeiden yhtäaikaiskäyttö tai elinaikainen kumulatiivinen bentsodiatsepiini- tai masennuslääkealtistus eivät olleet yhteydessä kognitioon. Tämä naturalistinen tutkimus kuvasi ensimmäisenä yhteyden suuremman kumulatiivisen elinaikaisen psykoosilääkealtistuksen ja heikomman kognition välillä varhaisessa keski-iässä skitsofreniassa. Muiden psyykenlääkkeiden käyttö tai sairauteen liittyvät tekijät eivät näyttäneet sekoittavan tätä yhteyttä. Vaikka on mahdollista, että kaikkia sekoittavia tekijöitä ei pystytty huomioimaan, tulosten perusteella korkea-annoksinen, pitkäaikainen psykoosilääkitys saattaa vaikuttaa skitsofrenian taudinkulkuun heikentämällä kognitiivista toipumista. Lisätutkimusta psyykenlääkityksen pitkäaikaisvaikutuksista tarvitaan skitsofrenian turvallisen ja tehokkaan hoidon kehittämiseksi.

Abstract Study samples in medical research are selected according to the objectives of the studies. Researchers seek to collect data as extensively and reliably as possible. In practice, however, data are often missing or may be incorrect. This thesis covers some of the problems concerning missing data and data collection in psychiatric research. Methods for adjusting for missing data and for evaluating the reliability of data are presented. The data originate from the Northern Finland 1966 Birth Cohort (N = 12058). This study explored how participation in an epidemiologic study that includes questionnaires and a clinical examination is affected by mental health (N = 11540), and whether non-participants experience more severe clinical symptoms than participants in a psychiatric field study (N = 145) among subjects with a psychosis. Inverse probability weighting (IPW) was used to adjust for non-participation in comparisons of brain volumes between schizophrenia and control groups. The precision of self-reported medication use was also explored (N = 7625). In an epidemiologic study of all cohort members, subjects with a psychiatric disorder participated less actively than those without one. In the psychiatric field study, non participants were more often patients with schizophrenia than other psychoses. The psychiatric symptoms of non-participants were more severe and they needed more hospital care than participants. The use of IPW led to higher estimates of cerebrospinal fluid volume and lower estimates of grey and white matter volumes in schizophrenia patients, and increased the statistical significance of the differences in brain volume estimates between the schizophrenia and control groups. The precision of self-reported data on psychoactive medication use was substantial. Due to non-participation, the true prevalence of psychiatric disorders is probably higher than the prevalence estimates from field studies that are based on data provided by participants only. In order to reflect the true differences in the target population, weighting methods can be used to improve estimates affected by non-participation. Regarding psychoactive medication use, data collected by postal questionnaire can be assumed accurate enough for study purposes. However, it may underestimate the prevalence of medication use due to non-participation. / Abstract Tutkimusaineisto valitaan tutkimuksen tavoitteiden perusteella. Tavoitteena on kerätä kattava ja virheetön aineisto. Käytännössä kuitenkin osa tiedoista voi puuttua tai olla virheellistä. Tässä väitöskirjassa esitellään yleisesti menetelmiä huomioida puuttuva tieto analyyseissä ja arvioida aineistojen luotettavuutta psykiatrisessa tutkimuksessa. Aineisto perustuu Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiin (N = 12058). Väitöskirjassa tutkittiin, miten psykiatrinen sairastavuus vaikuttaa osallistumiseen epidemiologisessa tutkimuksessa, joka sisälsi kyselyitä ja terveystutkimuksen (N = 11540), sekä erosiko psykiatriseen kenttätutkimukseen osallistuneiden ja osallistumattomien psykoosipotilaiden kliininen taudinkuva toisistaan (N = 145). Käänteisen todennäköisyyden painotusmenetelmää käytettiin korjaamaan puuttuvan tiedon aiheuttamaa virhettä aivovolyymien estimaateissa skitsofreniapotilailla. Lisäksi arvioitiin itse ilmoitetun lääkekäyttötiedon luotettavuutta (N = 7625). Epidemiologisessa tutkimuksessa ne kohortin jäsenet, joilla oli jokin psykiatrinen sairaus, osallistuivat passiivisemmin kuin ne, joilla ei ollut psykiatrista sairautta. Psykoosipotilaat, jotka eivät osallistuneet psykiatriseen kenttätutkimukseen, sairastivat tutkimukseen osallistuneita useammin skitsofreniaa kuin muita psykooseja ja heidän taudinkuvansa oli vakavampi. Painottaminen kasvatti aivonesteen ja alensi harmaan ja valkean aineen tilavuuksien estimaatteja skitsofreniapotilailla, ja lisäsi aivovolyymien erojen tilastollista merkitsevyyttä skitsofreniapotilaiden ja vertailuhenkilöiden välillä. Itse ilmoitetun psykoaktiivisten lääkkeiden käyttötiedon luotettavuus oli merkittävä. Kadosta johtuen psykiatristen sairauksien todellinen vallitsevuus on todennäköisesti korkeampi kuin vallitsevuuden estimaatit, jotka on laskettu tutkimukseen osallistuneiden tiedoista. Painotusmenetelmiä voidaan käyttää parantamaan puuttuvan tiedon vääristämiä estimaatteja, koska painottamalla huomioidaan todellisia eroja kohdeväestössä. Tutkittaessa lääkekäyttötietoa postikyselyillä kerätyn aineiston voidaan olettaa olevan laadultaan riittävä tutkimustarpeisiin.

Abstract The duration of untreated psychosis (DUP) and its association with the course of illness in schizophrenia has been widely addressed, but the conclusions still remain essentially unclear. The studies with unselected samples and longitudinal data are few and needed. The aim of this dissertation was to study DUP and the long-term course of illness in schizophrenia in a meta-analysis and in the Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966). A meta-analysis of 31 original studies on the long-term association between DUP and clinical and social outcomes showed that long DUP had a small but statistically significant association with poor symptomatic, social, and global outcomes. However, there was no significant correlation between DUP and use of treatment, employment, and quality of life. In the NFBC 1966, the associations between DUP and the outcomes (n=89) were assessed with several measurements of mental and psychical state, treatment factors, education, and ability to work. In the short-term outcome, long DUP was associated with longer first hospitalization and increased risk of re-hospitalization. In the long-term, long DUP was associated only with a decreased rate of disability pension. When the association between DUP and brain structures using magnetic resonance imaging (MRI) was analyzed (n=46), long DUP correlated with decreased gray-matter density in the right hippocampus. DUP may be a modest marker of a more severe clinical phenotype regarding early outcome, but in the NFBC 1966, longer DUP seems to associate with better clinical and occupational outcomes. The relatively modest effect of DUP on outcomes indicates that shortening DUP may have positive effects on the long-term clinical course. However, it is unlikely that early intervention alone could significantly improve the overall long-term outcome of schizophrenia. Early detection of psychosis is one of the possibilities to achieve the improvement, especially in the short-term outcome of schizophrenia. / Tiivistelmä Hoitamattoman psykoosin kestoa ja sen yhteyttä skitsofrenian taudinkulkuun on tutkittu laajasti, mutta johtopäätökset asiasta ovat jääneet olennaisilta osilta epävarmoiksi. Aihetta koskevia valikoitumattomien aineistojen pitkittäisseurantoja on olemassa vain vähän. Tämän osajulkaisuväitöskirjan tavoitteena oli tutkia hoitamattoman psykoosin keston ja skitsofrenian taudinkulun pitkäaikaista yhteyttä meta-analyysin sekä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiaineiston avulla. Meta-analyysi hoitamattoman psykoosin keston ja kliinisen ja sosiaalisen ennusteen välillä osoitti, että pidentynyt hoitamattomuus on tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä vakavampiin oireisiin ja huonompaan sosiaaliseen toimintakykyyn sekä kokonaisennusteeseen pitkäaikaisseurannoissa. Merkitsevää yhteyttä ei ollut hoitamattoman psykoosin keston ja sairaalahoitojen määrän, työllistymisen tai elämänlaadun välillä. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa tutkittiin hoitamattoman psykoosin yhteyttä taudinkulkuun ja ennusteeseen (n=89) ja aivojen rakenteeseen (n=46). Kahden ensimmäisen vuoden seurannassa pitkä hoitamattomuus oli yhteydessä pidempään ensimmäiseen sairaalahoitoon ja uuden sairaalahoidon kohonneeseen riskiin. Pitkäaikaisseurannassa pidentynyt hoitamattomuus oli merkitsevästi yhteydessä vähäisempään työkyvyttömyyseläkkeellä olemiseen. Kun aivojen rakennetta tutkittiin magneettikuvantamisen (MRI) avulla, löytyi yhteys pidentyneen hoitamattomuuden ja harmaan aineen pienemmän tiheyden välillä oikean hippokampuksen alueella. Hoitamattoman psykoosin keston tilastollisesti merkitsevä yhteys taudin eri ennusteisiin viittaa siihen, että psykoosin varhaisella tunnistamisella voi olla myönteisiä vaikutuksia. Muut mahdollisuudet parantaa skitsofrenian pitkäaikaisennustetta lienevät keskeisiä ja voivat tehostaa varhaisen tunnistamisen vaikutuksia.

Abstract The Northern Finland 1966 Birth Cohort is an unselected, population-based sample of 12,058 live born children. The present study is based on 10,934 individuals living in Finland at the age of 16 years. Ninety-six research diagnoses fulfilling operational DSM-III-R criteria for schizophrenia by age 34 years were found in the reassessment of clinical diagnoses. Of these 96 cases, 55 (57%) had concordant diagnoses (both the clinical and research diagnosis was schizophrenia) and 41 (43%) had discordant diagnoses (the clinical diagnosis was other than schizophrenia). Diagnostic discordance was associated with low parental social class in 1980, later age at onset, comorbid diagnosis of mental retardation, shorter treatment periods and lower number of treatment episodes. Unwanted pregnancy and parental history of psychosis increased the risk for schizophrenia. The combination of unwantedness of pregnancy and parental history of psychosis elevated the risk of schizophrenia over 8-fold in offspring compared to those without either risk factor. Both low and high birth weight increased the risk of later schizophrenia. Both short and tall babies also had elevated risk. A reverse J-shape curve described the associations between birth weight, length and schizophrenia. The ages when cohort members learned to stand, walk and became potty-trained were related to subsequent incidence of schizophrenia and other psychoses. Earlier milestones reduced and later milestones increased the risk in a linear manner. In conclusion, these results indicate that schizophrenia has complex phenomenology and developmental pathways. Its multiple symptomatology with no single specific defining feature and no absolute validation criteria makes the phenomenological-based diagnosis of schizophrenia challenging. Unwanted pregnancy may act as an additive factor for subjects already vulnerable to schizophrenia and psychoses may have a developmental dimension expressed as deviant foetal development and delayed milestones. These results support the neurodevelopmental theory suggesting that schizophrenia results from small developmental deviances with origins very early in development. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia skitsofrenian diagnostiikan osuvuuteen liittyviä tekijöitä sekä raskauden ei-toivottavuuden, lapsen syntymäpainon ja -pituuden ja skitsofrenian sekä varhaislapsuuden kehityksen ja skitsofrenian ja muiden psykoosien välistä yhteyttä. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on prospektiivinen, epidemiologinen seurantatutkimus, johon kuuluu 12,058 vuonna1966 syntynyttä lasta. Prospektiivista tietoa on kerätty raskaudesta alkaen elinolosuhteista, elintavoista ja perheestä ja perimästä. Tämä tutkimus perustuu 10,934 henkilöön, jotka ovat asuneet 16-vuotiaana Suomessa eivätkä ole kieltäneet tietojensa käyttämistä tutkimukseen. Kliinisten diagnoosien uudelleen arvioinnissa DSM-III-R:n kriteerit täyttäviä skitsofreniatapauksia 34 ikävuoteen mennessä todettiin 96. Näistä 96 tapauksesta myös 55:n (57 %) kliininen diagnoosi oli skitsofrenia ja 41:n (43 %) kliininen diagnoosi oli muu kuin skitsofrenia. Diagnostiikan epätarkkuus liittyi matalaan sosiaaliluokkaan vuonna 1980, myöhäiseen sairastumisikään, samanaikaiseen kehitysvamma-diagnoosiin, lyhyisiin hoitoaikoihin ja vähäiseen hoitojaksojen määrään. Ei-toivottu raskaus yhdessä vanhemman psykoosisairauden kanssa lisäsi lapsen skitsofrenian riskiä yli 8-kertaiseksi. Matala ja korkea syntymäpaino lisäsivät skitsofrenian riskiä kaksinkertaiseksi ja samansuuruinen riskin kasvu havaittiin myös lapsilla, jotka olivat syntyessään lyhyitä tai pitkiä. J-muotoinen yhteys havaittiin syntymäpainon ja -pituuden sekä skitsofrenian riskin välillä. Ikä, jolloin lapsi oppi seisomaan, kävelemään ja kuivaksi, liittyi myöhempään skitsofreniaan ja sairastumiseen muihin psykooseihin. Varhainen oppiminen laski ja myöhäinen kehitys kohotti riskiä sairastua lineaarisesti. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että skitsofrenia on monimuotoinen kliininen oireyhtymä, mikä tekee diagnostiikan haastavaksi. Raskauden ei-toivottavuus liittyneenä vanhemman psykoosisairauteen lisää lapsen skitsofrenian riskiä. Myös poikkeava syntymäpaino ja -pituus lisäävät skitsofrenian riskiä. Psykooseihin voi liittyä kehityksellinen dimensio, joka ilmenee viivästyneenä kehityksenä.

Abstract The aim of this dissertation was to study outcomes in schizophrenia and their predictors in a meta-analysis and in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966). The NFBC 1966 is an unselected, population-based cohort consisting of 12,068 pregnant women and their 12,058 live-born children. This dissertation utilises data that has been collected from medical records, national registers and from two extensive psychiatric studies conducted when the cohort members were 34 and 43 years old, including interview, neurocognitive and brain magnetic resonance imaging data, and questionnaires. Depending on the topic investigated, the sample size ranges between 43 and 103 individuals with schizophrenia. The meta-analysis found that approximately 13.5% of subjects with schizophrenia recovered both clinically and socially, and the recovery rate has not increased in recent decades. Studies from countries with poorer economic indices had higher recovery estimates. In the NFBC 1966, individuals with schizophrenia who were young and single at illness onset, who experienced an insidious onset, and who had more hospital treatment days early on, were at greater risk of a poor outcome in terms of later psychiatric hospitalisations and lack of remission. A novel finding was an association between suicidal ideations at onset and higher number of later psychiatric hospitalisations. Associations were detected between decreased gray matter density in the left frontal and limbic areas and decreased total white matter volume, and concurrent poor outcomes at 34 years. Concerning neurocognitive functioning at 34 years, better long-term verbal memory predicted a better global outcome (symptoms, hospital treatments, social relationships and working combined) and better visual memory predicted a better vocational outcome nine years later. The results of this study show that recovery is possible, but not very common in schizophrenia. Though outcomes are relatively difficult to predict, many clinically relevant predictors were observed that can be used in predicting outcome in a nearly 20-year follow-up. However, more research is needed in order to explore predictors that could possibly be modified via early interventions so as to enhance outcomes. / Tiivistelmä Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tutkia skitsofrenian ennustetta ja ennustetekijöitä meta-analyysin ja Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin avulla. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti, johon kuuluu 12 068 raskaana olevaa naista ja heidän 12 058 elävänä syntynyttä lastaan. Tässä väitöstutkimuksessa hyödynnetiin sairauskertomuksia, kansallisia rekistereitä sekä kahdessa laajassa kenttätutkimuksessa (34- ja 43-vuotistutkimukset) kerättyjä tietoja, jotka koostuvat haastatteluista, useista kyselyistä, neuropsykologisesta tutkimuksesta sekä aivojen magneettikuvauksesta. Tutkimuksen aiheesta riippuen aineiston koko eri osajulkaisuissa vaihteli 43:n ja 103:n välillä. Meta-analyysin perusteella 13,5 % skitsofreniaa sairastavista toipuu sekä kliinisesti että sosiaalisesti, eikä toipuminen ole viime vuosikymmeninä yleistynyt. Toipuneiden osuus oli suurempi köyhissä maissa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttitutkimuksissa todettiin, että huonompi ennuste myöhempien sairaalahoitojen ja remission suhteen oli niillä, jotka olivat sairastuessaan nuoria ja naimattomia, joiden psykoosisairaus alkoi hitaasti ja joilla oli sairauden alkuvaiheissa enemmän sairaalahoitoja. Uusi löydös oli yhteys itsetuhoisten ajatusten ja myöhempien sairaalahoitojen välillä. Tiettyjen aivoalueiden tilavuuden ja rakenteen muutokset liittyivät monella tavoin samanhetkiseen taudinkuvaan 34-vuotiaana. Neurokognitiivisessa testauksessa parempi viivästetty kielellinen muisti 34-vuotiaana ennusti parempaa kokonaisvaltaista vointia (oireet, sairaalahoidot, sosiaaliset suhteet ja työssäkäynti yhdistettynä) ja parempi näönvarainen muisti ennusti työssäoloa 9 vuoden seurannassa. Tämän väitöstutkimuksen tulokset osoittavat, että skitsofreniasta toipuminen on mahdollista, vaikkakaan ei kovin yleistä. Vaikka taudinkulun ennustaminen on haastavaa, tutkimuksessa havaittiin useita kliinisesti merkittäviä tekijöitä, joilla on ennustearvoa jopa 20 vuoden seurannassa. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta löydettäisiin sellaisia ennustetekijöitä, joihin kohdistuvalla varhaisella interventiolla voitaisiin parantaa skitsofrenian ennustetta.

Abstract Maternal depressed mood during pregnancy is common, but studies on the offspring of antenatally depressed mothers, with a long follow-up, are scarce. The aim was to study whether the adult offspring of antenatally depressed mothers are at an elevated risk of psychoses, depression, bipolar disorder, antisocial and borderline personality disorder, and schizotypal and affective traits. Parental severe mental disorder was considered as both a genetic and environmental risk factor for mental disorders. The data are based on the unselected, prospective, population-based Northern Finland 1966 Birth Cohort of 12,058 live-born children. The data were collected beginning from pregnancy and ending mid-adulthood. The mothers were asked about their mood during pregnancy at the antenatal clinic at 24–28 gestational weeks. Of the mothers, 13.9% rated themselves as depressed (11.8%) or very depressed (2.1%) during pregnancy. Parents’ severe, hospital-treated mental disorders, and the cohort members’ mental disorders were identified mainly by using the Finnish Care Register for Health Care. In this study, the adult offspring of antenatally depressed mothers had an increased risk of depression, and the male offspring for antisocial personality disorder, compared to cohort members without antenatally depressed mothers. The offspring with both maternal antenatal depressed mood and parental severe mental disorder had a markedly elevated risk of schizophrenia and depression, compared to cohort members without one or both of the risk factors. This is the first study where the offspring of antenatally depressed mothers were followed till mid-adulthood, also taking into account parental severe mental disorders. Based on the findings, the prevention of and early intervention in antenatal depression, especially in families with severe mental illness, might present an opportunity to reduce the risk of mental disorders in the offspring. / Tiivistelmä Äitien raskausajan masennus on yleistä, mutta pitkiä seurantatutkimuksia raskausaikana masentuneiden äitien lapsista on vähän. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko raskausaikana masentuneiden äitien aikuisilla jälkeläisillä kohonnut riski sairastua skitsofreniaan, masennukseen, kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön, epäsosiaaliseen tai epävakaaseen persoonallisuushäiriöön, ja ilmeneekö heillä enemmän skitsotyyppisiä tai affektiivisia piirteitä. Vanhempien vakavien mielenterveydenhäiriöiden katsottiin olevan sekä mahdollisia geneettisiä että ympäristöön liittyviä riskitekijöitä jälkeläisten mielenterveyshäiriöille. Tutkimus perustuu yleisväestöön pohjautuvaan, prospektiiviseen Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiin, johon kuuluu 12 058 elävänä syntynyttä lasta. Kohortin jäseniä on seurattu sikiöajalta keski-ikään, aina 49 ikävuoteen saakka. Äitien raskaudenaikaista mielialaa tiedusteltiin raskausviikoilla 24–28 neuvolassa. 13,9 % äideistä raportoi mielialansa masentuneeksi (11,8 %) tai hyvin masentuneeksi (2.1%) raskausaikana. Vanhempien vakavat mielenterveydenhäiriöt ja kohortin jäsenten mielenterveyshäiriöt selvitettiin pääosin hoitoilmoitusrekisteritiedoista. Tutkimuksessa raskaudenaikana masentuneiden äitien lapsilla havaittiin kohonnut depressioriski sekä kohonnut epäsosiaalisen persoonallisuushäiriön riski miehillä, verrattuna kohortin jäseniin, joiden äitien mieliala ei ollut masentunut raskausaikana. Kohortin jäsenillä, joiden äideillä oli raskausajan masennusta ja toisella vanhemmista vakava mielenterveyshäiriö, oli kohonnut riski sairastua skitsofreniaan ja depressioon, verrattuna heihin, joilla oli vain yksi tai ei kumpaakaan näistä riskitekijöistä. Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa raskausaikana masentuneiden äitien lapsia on seurattu keski-ikään saakka, huomioiden myös vanhempien vakavat mielenterveydenhäiriöt. Tutkimuksen tulosten perusteella äidin raskausajan masennusoireiden varhaisen tunnistamisen ja hoidon voitaisiin ajatella vähentävien jälkeläisten mielenterveysongelmien riskiä, etenkin perheissä, joissa on vakavia mielenterveysongelmia.