Abstract The aim of this thesis was to explore the associations between the use of nervous system medications and suicidal ideation and behaviour in various different diagnostic groups in a large population-based cohort. Information on prescribed antipsychotic, antidepressant, benzodiazepine and antiepileptic medications within the Northern Finland Birth Cohort 1966 was collected from the register of the Social Insurance Institution of Finland and from a postal questionnaire sent to all cohort members in 1997. The presence of suicidal ideation and depression and anxiety symptoms was assessed via the Hopkins Symptom Checklist-25 questionnaire in 1997. Data on suicides were collected from the cause-of-death statistics and on suicide attempts from the Finnish Care Register for Health Care in a 15-year follow up. The use of antipsychotic, antidepressant, or benzodiazepine medication was associated with increased suicidal ideation, suicide attempts, and suicides. Antiepileptic medication was not associated with increased suicidality. The polypharmacy of nervous system medications was associated with increased suicidality. All nervous system medications were associated with increased severity of depression and anxiety symptoms. When depression and anxiety symptoms were taken into account, most of the associations between medication and suicidal ideation were statistically non-significant. Regarding specific groups, among those who did not have psychosis, high doses of antipsychotic medication correlated particularly with increased suicidal ideation even when other symptoms of depression and anxiety were taken into account. Among those with insomnia, the use of antidepressant medication associated with increased suicidal ideation also when other symptoms were taken into account. Although nervous system medication is associated with increased suicidal ideation, the association with other symptoms is also strong, and therefore it could not be stated that medication associates specifically with suicidal ideation. However, certain groups, i.e., non-psychotic subjects with high doses of antipsychotic medication, or subjects with insomnia and using antidepressant medication, should be closely monitored as they could be more vulnerable to suicidal ideation. / Tiivistelmä Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tutkia hermostoon vaikuttavien lääkkeiden, lähinnä psykoosilääkkeiden, masennuslääkkeiden, bentsodiatsepiinien sekä epilepsialääkkeiden, yhteyttä itsetuhoisiin ajatuksiin, itsemurhayrityksiin ja itsemurhiin. Aihetta tutkittiin eri diagnoosiluokissa suuressa väestöaineistossa, Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa. Tieto tutkimushenkilöiden lääkkeenkäytöstä vuodelta 1997 kerättiin Kelan lääkeostorekisteristä sekä postikyselyn avulla. Itsetuhoisten ajatusten ja muiden masennus- ja ahdistusoireiden vakavuutta mitattiin Hopkins Symptom Checklist-25 -kyselyn avulla vuonna 1997. Tieto itsemurhista kerättiin 15 vuoden seurannassa kuolinsyyrekisteristä ja tieto itsemurhayrityksistä hoitoilmoitusrekisteristä. Psykoosilääkkeiden, masennuslääkkeiden ja bentsodiatsepiinien käyttö oli yhteydessä lisääntyneisiin itsetuhoisiin ajatuksiin, itsemurhayrityksiin ja itsemurhiin. Epilepsialääkkeet eivät liittyneet itsetuhoisuuteen. Usean hermostoon vaikuttavan lääkkeen yhtäaikainen käyttö oli yhteydessä lisääntyneeseen itsetuhoisuuteen. Kaikki hermostoon vaikuttavat lääkkeet liittyivät lisääntyneisiin masennus- ja ahdistusoireisiin. Kun lääkityksen yhteys masennus- ja ahdistusoireisiin otettiin huomioon, lääkkeet eivät olleet erityisesti yhteydessä itsetuhoisiin ajatuksiin. Diagnostisten ryhmien välillä ei ollut eroa hermostoon vaikuttavien lääkkeiden ja itsemurhayritysten tai itsemurhien välisessä yhteydessä. Henkilöillä, joilla ei ole psykoosia, suuremmat psykoosilääkeannokset olivat yhteydessä itsetuhoisten ajatusten vakavuuteen kun muiden masennus- ja ahdistusoireiden vakavuus otettiin huomioon. Unettomuudesta kärsivillä henkilöillä masennuslääkkeen käyttö oli liittyi lisääntyneisiin itsetuhoisiin ajatuksiin kun muut oireet huomioitiin. Hermostoon vaikuttavat lääkkeet ovat yhteydessä lisääntyneisiin itsetuhoisiin ajatuksiin, mutta ne ovat myös vahvasti yhteydessä muihin masennus- ja ahdistusoireisiin. Tietyt henkilöt voivat kuitenkin olla erityisen herkkiä nimenomaan itsetuhoisille ajatuksille, ja heitä tulisi seurata erityisen tiiviisti. Tällaisia ovat henkilöt, joilla ei ole psykoosia, mutta jotka käyttävät suuria psykoosilääkeannoksia, sekä vakavasta unettomuudesta kärsivät henkilöt, jotka käyttävät masennuslääkettä.

Abstract Antipsychotic medication forms the basis of the long-term, even lifelong treatment of schizophrenia. Antipsychotic polypharmacy and adjunctive psychiatric medications are also common treatment strategies. The long-term effects of psychiatric medication, especially on cognition in schizophrenia, are largely unknown. Cognitive impairment is a central, persisting symptomatic feature during the lifespan course of schizophrenia and a key predictor of functional outcome. This naturalistic study aimed to analyse how the lifetime exposure to antipsychotic, benzodiazepine and antidepressant medications, and lifetime trends in antipsychotic use, were associated with cognition in early midlife in schizophrenia. Non-psychotic controls were included as a reference group of normative cognitive performance. The study samples consisted of 40–60 subjects with schizophrenia and 73–191 non-psychotic controls from the Northern Finland Birth Cohort 1966. Data on the lifetime use of medications were collected from medical records, registers and interviews and connected with information from extensive psychiatric and neurocognitive assessments at the ages of 34 and 43 years. Higher cumulative lifetime exposure to antipsychotics was associated with poorer verbal learning and memory at 34 years of age, a decline in verbal learning and memory between the ages of 34 and 43 years and poorer global cognition at the age of 43 years in schizophrenia. A relatively long antipsychotic-free period before the cognitive assessment was associated with better global cognition at 43 years of age. Other lifetime trends in antipsychotic use, antipsychotic polypharmacy or cumulative benzodiazepine or antidepressant exposures were not associated with global cognition. This naturalistic study was the first to report an association between higher cumulative lifetime antipsychotic exposure and poorer cognition in early midlife in schizophrenia, which was not likely confounded by the use of other psychiatric medications or illness-related factors. Though residual confounding is still possible, these results suggest that high-dose long-term antipsychotic treatment may have some influence on the clinical course of schizophrenia, possibly by attenuating cognitive recovery. More research on the long-term effects of psychiatric medications is needed to develop the safe and effective treatment of schizophrenia. / Tiivistelmä Psykoosilääkitys on skitsofrenian pitkäaikaisen, jopa elinikäisen hoidon perusta. Useiden psykoosilääkkeiden yhtäaikaiskäyttö ja muiden psyykenlääkkeiden oheiskäyttö ovat yleisiä hoitostrategioita. Psyykenlääkkeiden pitkäaikaisvaikutuksia etenkin kognitioon skitsofreniassa tunnetaan huonosti. Kognitiiviset puutokset ovat keskeinen, elinaikaisesti pysyvä skitsofrenian oirepiirre ja merkittävimpiä ennustetekijöitä. Tämän naturalistisen tutkimuksen tavoite oli analysoida elinaikaisen psykoosi-, bentsodiatsepiini- ja masennuslääkealtistuksen sekä elinaikaisten psykoosilääkkeiden käytön trendien yhteyttä kognitioon varhaisessa keski-iässä skitsofreniassa. Ei-psykoottiset verrokit toimivat normatiivisen kognitiivisen suorituskyvyn vertailuryhmänä. Tutkimusaineisto koostui Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiin kuuluvista 40 ja 60 henkilöstä, joilla oli skitsofrenia, sekä 73 ja 191 ei-psykoottisesta verrokista. Tiedot psyykenlääkkeiden elinaikaiskäytöstä kerättiin sairauskertomuksista, rekistereistä ja haastatteluista, ja ne yhdistettiin 34 ja 43 vuoden iässä tehtyihin laajoihin psykiatrisiin ja neuropsykologisiin tutkimuksiin. Korkeampi kumulatiivinen elinaikainen psykoosilääkealtistus oli yhteydessä heikompaan kielelliseen muisti- ja oppimissuoriutumiseen 34-vuotiaana ja sen suurempaan laskuun 34 ja 43 ikävuoden välillä sekä heikompaan kognitioon 43-vuotiaana skitsofreniassa. Suhteellisen pitkä psykoosilääketauko ennen neuropsykologista tutkimusta oli yhteydessä parempaan kognitioon 43-vuotiaana. Muut elinaikaisen psykoosilääkityksen käytön trendit, psykoosilääkkeiden yhtäaikaiskäyttö tai elinaikainen kumulatiivinen bentsodiatsepiini- tai masennuslääkealtistus eivät olleet yhteydessä kognitioon. Tämä naturalistinen tutkimus kuvasi ensimmäisenä yhteyden suuremman kumulatiivisen elinaikaisen psykoosilääkealtistuksen ja heikomman kognition välillä varhaisessa keski-iässä skitsofreniassa. Muiden psyykenlääkkeiden käyttö tai sairauteen liittyvät tekijät eivät näyttäneet sekoittavan tätä yhteyttä. Vaikka on mahdollista, että kaikkia sekoittavia tekijöitä ei pystytty huomioimaan, tulosten perusteella korkea-annoksinen, pitkäaikainen psykoosilääkitys saattaa vaikuttaa skitsofrenian taudinkulkuun heikentämällä kognitiivista toipumista. Lisätutkimusta psyykenlääkityksen pitkäaikaisvaikutuksista tarvitaan skitsofrenian turvallisen ja tehokkaan hoidon kehittämiseksi.