Abstract Treatment-related late effects have increasingly become important, since the majority of children, adolescents and young adults with cancer become long-term survivors. Osteonecrosis (ON) is recognized as a potential debilitating sequel in patients with cancer. The aims of this work were to define the incidence of and clinical risk factors for ON identified with end-of-therapy magnetic resonance imaging (MRI) screening among patients with childhood cancer and to investigate the incidence of and risk factors for ON requiring total joint arthroplasty (TJA) in patients treated for cancer in childhood, adolescence or young adulthood in a register-based study. MRI of the lower extremities revealed ON in 23 (24%) of the 97 patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) at the end of treatment. High body mass index, female gender, older age at diagnosis, and higher cumulative dexamethasone dose were independent risk factors for ON. Six of the 32 patients (19%) treated for lymphoma or solid tumor had ON in MRI scans at the end of the treatment. All of these patients with ON had non-Hodgkin lymphoma or Hodgkin lymphoma. In a register-based study, patients diagnosed with cancer before 31 years of age were identified from the Finnish and Danish Cancer registries. These data were combined with data from the National Hospital Discharge and the Finnish Arthroplasty registers. The cohort consisted of 6,358 patients diagnosed with hematologic malignancy and 18,542 patients diagnosed with solid tumor from 1975 to 2000 in Finland and from 1975 to 2006 in Denmark. The estimated cumulative incidence of TJA was 4.5% at 20 years for patients treated for chronic myeloid leukemia, followed by 2.1% for patients treated for acute myeloid leukemia and 0.4% for patients treated for ALL. Allogeneic stem cell transplantation increased the risk of TJA. In conclusion, ON as determined with MRI is a common complication in children after treatment for ALL. High BMI was identified as a new significant risk factor for ON in patients with pediatric ALL. The incidence of ON requiring TJA was highest among children, adolescents and young adults treated for myeloid leukemias. / Tiivistelmä Syöpähoitojen aiheuttamien myöhäisvaikutusten merkitys on viime vuosina kasvanut, koska suuri osa lapsena tai nuorena aikuisena syöpään sairastuneista paranee. Syöpähoitojen seurauksena voi syntyä luukuolioita, jotka heikentävät merkittävästi elämänlaatua ja liikuntakykyä. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää magneettitutkimuksella luukuolioiden ilmaantuvuus ja riskitekijät syöpähoitojen lopetusvaiheessa lapsuusiän syövän sairastaneilla sekä selvittää rekisteritutkimuksella tekonivelleikkausta vaativan luukuolion ilmaantuvuus ja riskitekijät lapsena tai nuorena aikuisena hoidetuilla syöpäpotilailla. Akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) sairastaneista 23/97:lla (24 %) todettiin alaraajojen magneettitutkimuksessa luukuolioita. Korkea painoindeksi, naissukupuoli, vanhempi ikä diagnoosihetkellä ja suurempi kumulatiivinen deksametasoniannos lisäsivät luukuolion todennäköisyyttä. Lymfooman tai kiinteän kasvaimen sairastaneista 6/32:lla (19 %) todettiin luukuolioita. Tutkimme tekonivelleikkausta vaativan luukuolion ilmaantuvuutta Suomen ja Tanskan väestöpohjaisten rekistereiden avulla. Tutkimuskohorttimme muodostui 6 358 leukemiaan ja lymfooman sekä 18 542 kiinteään kasvaimeen Suomessa ja Tanskassa alle 31-vuotiaana sairastuneesta potilaasta. Tekonivelleikkausta vaativan luukuolion kumulatiivinen ilmaantuvuus 20 vuoden seurannan aikana oli kroonisen myelooisen leukemian sairastaneilla 4,5 %, akuutin myelooisen leukemian sairastaneilla 2,1 % ja ALL:n sairastaneilla 0,4 %. Allogeeninen kantasolujen siirto lisäsi luukuolioiden todennäköisyyttä. Tässä väitöskirjatyössä osoitettiin, että ALL:n sairastaneilla lapsilla magneettitutkimuksella todetut luukuoliot ovat yleinen haittavaikutus. Korkea painoindeksi on luukuolioiden uusi merkittävä riskitekijä. Tutkimus antoi myös uutta tietoa tekonivelleikkausta vaativan luukuolion ilmaantuvuudesta ja riskitekijöistä lapsuusiällä tai nuorella aikuisiällä syövän sairastaneilla.

Abstract The aim of this dissertation was to study outcomes in schizophrenia and their predictors in a meta-analysis and in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966). The NFBC 1966 is an unselected, population-based cohort consisting of 12,068 pregnant women and their 12,058 live-born children. This dissertation utilises data that has been collected from medical records, national registers and from two extensive psychiatric studies conducted when the cohort members were 34 and 43 years old, including interview, neurocognitive and brain magnetic resonance imaging data, and questionnaires. Depending on the topic investigated, the sample size ranges between 43 and 103 individuals with schizophrenia. The meta-analysis found that approximately 13.5% of subjects with schizophrenia recovered both clinically and socially, and the recovery rate has not increased in recent decades. Studies from countries with poorer economic indices had higher recovery estimates. In the NFBC 1966, individuals with schizophrenia who were young and single at illness onset, who experienced an insidious onset, and who had more hospital treatment days early on, were at greater risk of a poor outcome in terms of later psychiatric hospitalisations and lack of remission. A novel finding was an association between suicidal ideations at onset and higher number of later psychiatric hospitalisations. Associations were detected between decreased gray matter density in the left frontal and limbic areas and decreased total white matter volume, and concurrent poor outcomes at 34 years. Concerning neurocognitive functioning at 34 years, better long-term verbal memory predicted a better global outcome (symptoms, hospital treatments, social relationships and working combined) and better visual memory predicted a better vocational outcome nine years later. The results of this study show that recovery is possible, but not very common in schizophrenia. Though outcomes are relatively difficult to predict, many clinically relevant predictors were observed that can be used in predicting outcome in a nearly 20-year follow-up. However, more research is needed in order to explore predictors that could possibly be modified via early interventions so as to enhance outcomes. / Tiivistelmä Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tutkia skitsofrenian ennustetta ja ennustetekijöitä meta-analyysin ja Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin avulla. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti, johon kuuluu 12 068 raskaana olevaa naista ja heidän 12 058 elävänä syntynyttä lastaan. Tässä väitöstutkimuksessa hyödynnetiin sairauskertomuksia, kansallisia rekistereitä sekä kahdessa laajassa kenttätutkimuksessa (34- ja 43-vuotistutkimukset) kerättyjä tietoja, jotka koostuvat haastatteluista, useista kyselyistä, neuropsykologisesta tutkimuksesta sekä aivojen magneettikuvauksesta. Tutkimuksen aiheesta riippuen aineiston koko eri osajulkaisuissa vaihteli 43:n ja 103:n välillä. Meta-analyysin perusteella 13,5 % skitsofreniaa sairastavista toipuu sekä kliinisesti että sosiaalisesti, eikä toipuminen ole viime vuosikymmeninä yleistynyt. Toipuneiden osuus oli suurempi köyhissä maissa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttitutkimuksissa todettiin, että huonompi ennuste myöhempien sairaalahoitojen ja remission suhteen oli niillä, jotka olivat sairastuessaan nuoria ja naimattomia, joiden psykoosisairaus alkoi hitaasti ja joilla oli sairauden alkuvaiheissa enemmän sairaalahoitoja. Uusi löydös oli yhteys itsetuhoisten ajatusten ja myöhempien sairaalahoitojen välillä. Tiettyjen aivoalueiden tilavuuden ja rakenteen muutokset liittyivät monella tavoin samanhetkiseen taudinkuvaan 34-vuotiaana. Neurokognitiivisessa testauksessa parempi viivästetty kielellinen muisti 34-vuotiaana ennusti parempaa kokonaisvaltaista vointia (oireet, sairaalahoidot, sosiaaliset suhteet ja työssäkäynti yhdistettynä) ja parempi näönvarainen muisti ennusti työssäoloa 9 vuoden seurannassa. Tämän väitöstutkimuksen tulokset osoittavat, että skitsofreniasta toipuminen on mahdollista, vaikkakaan ei kovin yleistä. Vaikka taudinkulun ennustaminen on haastavaa, tutkimuksessa havaittiin useita kliinisesti merkittäviä tekijöitä, joilla on ennustearvoa jopa 20 vuoden seurannassa. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta löydettäisiin sellaisia ennustetekijöitä, joihin kohdistuvalla varhaisella interventiolla voitaisiin parantaa skitsofrenian ennustetta.

Abstract The aim of this work was to examine distinct dentofacial and pharyngeal features in children with sleep-disordered breathing (SDB). A further aim was to test the validity of the conventional methods used in orthodontics for recognition of obstructed airways. Seventy children (36 girls, 34 boys, age range 4.2–11.9 years), who were diagnosed as having SDB during the years 2000–2002, constituted the source of subjects for four separate studies. The study protocol included otorhinolaryngological and orthodontic examinations. Dental impressions and lateral cephalograms were taken. In addition, upper airway was imaged in 36 children in different head postures by magnetic resonance imaging (MRI). Age- and gender-matched healthy children were used as controls. The results showed that children with SDB had increased overjet, smaller overbite, narrower upper and shorter lower dental arches and higher incidence of anterior open bite and distal molar relationship when compared with control children. The severity of the obstruction correlated with larger deviations from normal in the dental characteristics. There were more children with crowding and with anterior open bite with increased severity of the disorder. Children with SDB displayed an increased sagittal jaw relationship, a more vertical growth pattern of the mandible, a longer and thicker soft palate, a lower hyoid bone position, larger craniocervical angles and narrower pharyngeal airway measured at multiple levels, when compared with the controls. Deviation in pharyngeal variables showed highest correlation with the severity of SDB. MRI indicated a smaller than normal oropharyngeal airway in children with SDB. The effect of head posture on pharyngeal airway dimensions differed in children with SDB when compared with the controls. These findings verify that the developmental course of occlusal characteristics and craniofacial structures may be modulated by breathing pattern, and, on the other hand, that certain features may predispose to the development of the disorder. It is important to recognize these signs in order to guide further development in a more favorable direction. The results confirmed that cephalometry is a valid screening tool when assessing nasopharyngeal and retropalatal airway dimensions. Clinical examination of tonsillar size was found reliable when retroglossal airway size was evaluated. / Tiivistelmä Väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää lasten unenaikaisten hengityshäiriöiden yhteyttä kasvojen ja leukojen kasvuun, purennan kehitykseen sekä ylempien hengitysteiden rakenteeseen. Lisäksi tutkittiin, kuinka luotettavasti hammaslääkäreiden käytössä olevin menetelmin pystytään arvioimaan lasten ahtautuneita ilmateitä. Tutkimusaineistossa oli mukana 70 lasta (36 tyttöä, 30 poikaa, ikä 4.2–11.9 vuotta), joilla diagnosoitiin unenaikainen obstruktiivinen hengityshäiriö vuosina 2000–2002. Lapsille tehtiin kliiniset tutkimukset oikojahammaslääkärin ja korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoislääkärin toimesta sekä otettiin lateraalikallokuva ja hampaistosta kipsimallijäljennökset. Lisäksi ylempien hengitysteiden magneettitutkimus suoritettiin 36 lapselle eri pään asennoissa. Verrokkiryhmässä oli sama ikä- ja sukupuolijakauma kuin tutkimusryhmässä. Tulokset osoittivat, että unenaikaisista hengityshäiriöistä kärsivillä lapsilla horisontaalinen ylipurenta oli suurentunut, vertikaalinen ylipurenta oli pienentynyt, ylähammaskaari oli kapeampi ja alahammaskaari lyhyempi kuin terveillä verrokeilla. Alaetualueen ahtaus ja etualueen avopurenta olivat yleisempiä niillä lapsilla, joilla oli vaikeampiasteinen hengityshäiriö. Lasten unenaikaiset hengityshäiriöt liittyivät suurentuneeseen leukojen väliseen kokoepäsuhtaan, alaleuan avautuvaan kasvumalliin, pidempään ja paksumpaan pehmeään suulakeen, kieliluun alempaan asentoon, kohonneeseen pään asentoon sekä ahtaampiin nielun ilmatilan mittoihin verrattaessa terveisiin lapsiin. Häiriön vaikeusaste korreloi suurempiin poikkeamiin nielun mitoissa. Lapsilla, joilla todettiin unenaikainen hengityshäiriö, magneettitutkimukset osoittivat nielun olevan ahdas. Pään asennon vaikutukset ilmatien rakenteeseen poikkesivat unenaikaisista hengityshäiriöistä kärsivillä lapsilla. Saadut tulokset osoittivat, että hengitystapa voi vaikuttaa hampaiston, kasvojen ja leukojen rakenteiden kehitykseen. Tietyt kasvojen ja leukojen piirteet puolestaan saattavat altistaa häiriön kehittymiselle. On tärkeää tunnistaa nämä merkit, jotta kehitystä voidaan ohjata suotuisampaan suuntaan. Tutkimukset osoittivat, että kefalometrinen analyysi on luotettava arvioitaessa nenänielun sekä pehmeän suulaen takana olevan ilmatilan kokoa. Nielurisojen kliinisen koon arviointi on luotettava arvioitaessa alemman suunielun ilmatilan kokoa.