Abstract The aim of this study was to explore the prognosis and predictors of outcomes in DSM-III-R schizophrenic psychoses within the Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966, N = 12 017). Firstly, clinical and social outcomes were explored by using different definitions of good and poor outcomes, and early developmental, socio-demographic, illness-related and school-related predictors of outcome in schizophrenia (N = 59) were studied. Secondly, associations between early motor development and the course of illness in schizophrenia (N = 109) were explored. Thirdly, patterns of psychiatric hospitalisations in schizophrenic psychoses (N = 115) were studied. Fourthly, recovery in schizophrenia (N = 59) and other schizophrenia spectrum psychoses (N = 12) was assessed. As a result, good clinical outcome varied from 10% to 59%, and good social outcome 15–46%, depending on definition. Poor clinical outcome varied 41–77% and poor social outcome 37–54%. Lack of friends in childhood, father's high social class, lower school performance and earlier age of illness onset predicted poor outcomes. There were some associations between development and learning of basic skills at about age 1 and subsequent illness course. Those who learnt later (within normal limits) had mostly better outcomes, compared to early learners. A total of 81% of patients with schizophrenic psychoses were re-hospitalised during the follow-up and short first hospitalisation and family history of psychosis were linked to increased risk of re-hospitalisations. One (1.7%) schizophrenia subject and three (25%) subjects with other schizophrenia spectrum disorder recovered fully; one (1.7%) schizophrenia subject and two (16.7%) spectrum subjects experienced partial recovery after several years of follow-up. In this dissertation study outcomes and some predictors were analysed in a population-based sample of individuals with relatively young age and short duration of illness. In general, both clinical and social outcomes were heterogeneous and relatively poor, and the results were influenced by the definitions of outcomes. Persons having a sub-optimal developmental trajectory with family history of psychosis, poor social contacts, poor school performance, and early age of illness onset and those with short first hospitalisation seem to have the worst outcome. In addition, the neuromotor development of these individuals is complex and late development does not associate clearly with poor outcome of illness. The results of this study indicate that the outcome of schizophrenic psychoses is not good enough and that more effective treatments and rehabilitation for schizophrenia patients are needed. Also, there is a need for structured criteria for good and poor outcome and recovery in schizophrenia. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia DSM-III-R skitsofrenian ja muiden skitsofrenian kaltaisten psykoosien taudinkulkua ja ennustetta sekä niihin liittyviä tekijöitä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa. Ensimmäiseksi tutkimuksessa selvitettiin skitsofrenian (N = 59) taudinkulkua ja sitä ennustavia sosio-demografisia ja kehitykseen, sairauteen ja koulumenestykseen liittyviä tekijöitä. Toiseksi, tutkittiin varhaislapsuuden kehityksen ja skitsofreenisten psykoosien (N = 109) taudinkulun välistä yhteyttä. Kolmanneksi, skitsofreenista psykoosia sairastavien henkilöiden (N = 115) psykiatrisia sairaalahoitoja ja niihin liittyviä tekijöitä tutkittiin. Neljänneksi tutkimuksessa selvitettiin skitsofreniasta (N = 59) ja muista skitsofreniaspektrin psykooseista (N = 12) toipumista. Tässä tutkimuksessa 10–59 % potilaista voi kliinisesti hyvin ja 15–46 % sosiaalisesti hyvin kun taas 41–77 % voi kliinisesti ja 37–54 % sosiaalisesti huonosti. Tulokset riippuivat paljolti siitä, mitä hyvän ja huonon taudinkulun kriteereitä käytettiin. Lapsuudessa ystävien puute, isän korkea sosiaaliluokka, huono koulumenestys ja taudin varhainen alkamisikä liittyivät huonoon taudinkulkuun. Aineistosta löydettiin yhteys (normaalirajoissa olevan) myöhäisemmän kehityksen ja hyvän taudinkulun välillä. Seurannassa 81 % potilaista joutui ensimmäisen sairaalahoidon jälkeen uudelleen sairaalaan. Lyhyt ensimmäinen sairaalahoito ja suvussa esiintyvä psykoosi liittyivät kohonneeseen riskiin joutua uudelleen sairaalaan. Skitsofreniapotilaista yksi (1.7 %) oli täysin ja yksi (1.7 %) osittain toipunut. Muista skitsofreniaspektrin potilaista kolme (25 %) oli täysin ja kaksi (16.7 %) osittain toipuneita usean vuoden seurannan jälkeen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin skitsofrenian taudinkulkua ja analysoitiin taudinkulkuun vaikuttavia tekijöitä yleisväestöön pohjautuvassa aineistossa. Tulosten mukaan skitsofreniaa sairastavien henkilöiden sosiaalinen ja kliininen taudinkulku oli vaihteleva ja enimmäkseen suhteellisen huono. Tulokset riippuivat paljon siitä, millaisia hyvän ja huonon taudinkulun kriteereitä käytettiin. Henkilöillä, joilla on suvussa psykooseja, varhainen sairastumisikä, joilla on ollut huono koulumenestys ja vähäisiä sosiaalisia kontakteja lapsuudessa, ja joilla on ollut lyhyt ensimmäinen sairaalahoito, sairauden kulku on usein huono. Skitsofreniaa sairastavien henkilöiden viivästynyt varhainen motorinen kehitys ei ole yksiselitteisesti yhteydessä huonoon taudinkulkuun. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella skitsofrenian ennuste ei ole yleensä hyvä. Yhteiskunnan tulisi entistä enemmän panostaa skitsofreniapotilaiden kokonaisvaltaiseen hoitoon ja kuntouttamiseen. Aiemman kirjallisuuden ja tämän tutkimuksen tulosten perusteella on myös selkeä tarve yhdenmukaisille ja strukturoiduille hyvän ja huonon ennusteen ja toipumisen kriteereille skitsofreniassa.

Abstract Antipsychotic medication forms a cornerstone in the treatment of schizophrenia and its effect on positive symptoms and relapse prevention after the first episode has been shown. After the first episode, the treatment guidelines for schizophrenia recommend the continuation of antipsychotic medication at a minimum from six months to five years. The long-term and life-span benefits and harmful side-effects are not fully known. The aim of this naturalistic study was to analyze long-term use of antipsychotic medication with a special interest in medication tapering and discontinuation in schizophrenia. Non-medicated subjects were more often males and in remission, less often on a disability pension, and had better clinical outcomes when compared to medicated subjects at age 34 years. No differences were found when comparing relapse rates during the 8.7 years of follow-up after 34 years between non-medicated and medicated subjects. Not having been hospitalized during the previous 5 years before the follow-up predicted long-term successful antipsychotic discontinuation without relapse. In the long-term, use of antipsychotic medication became steadier after the first five years. A favorable outcome was associated with low and steady antipsychotic medication, and unfavorable with high long-term cumulative use and antipsychotic polypharmacy. Subjects with antipsychotic medication had non-significantly lower total gray matter (TGM) volume compared with non-medicated subjects. Time without antipsychotic medication preceding magnetic resonance imaging was associated with increased TGM and with increased regional volume in the right precentral gyrus and right middle frontal gyrus. This study has a unique description of long-term use of antipsychotics. It provides new information on medication discontinuation and its effect in schizophrenia in the long-term in terms of relapses and brain morphometry. / Tiivistelmä Psykoosilääkkeet muodostavat perustan skitsofrenian hoidolle, ja niiden on osoitettu tehoavan positiivisiin oireisiin ja relapsin (psykoosin uusiutumisen) estoon ensipsykoosin jälkeen. Skitsofrenian hoitosuosituksissa suositellaan psykoosilääkityksen jatkamista ensipsykoosin jälkeen vähintään puolesta vuodesta viiteen vuoteen. Psykoosilääkityksen pitkäaikaiset ja elämänkestoiset hyödyt ja haittavaikutukset eivät ole täysin tiedossa. Tämän naturalistisen tutkimuksen tavoitteena oli analysoida antipsykoottisen lääkityksen pitkäaikaiskäyttöä ja erityisesti lääkityksen lopettamista skitsofreniassa. Lääkkeettömät tutkittavat olivat 34-vuotiaina useammin miehiä sekä remissiossa (elpymävaiheessa), harvemmin työkyvyttömyyseläkkeellä, ja heillä oli parempi toimintakyky verrattuna lääkkeitä käyttäviin. Lääkkeettömien ja lääkkeitä käyttävien välillä ei havaittu 8,7 vuoden seurannassa eroa relapsien määrissä 34 ikävuoden jälkeen. Psykoosilääkkeiden onnistunutta, pitkäaikaista lopettamista ilman relapsia ennusti seurannassa se, ettei tutkittava ollut ollut sairaalahoidossa seurantaa edeltävien viiden vuoden aikana. Pitkällä aikavälillä psykoosilääkityksen käyttö tasaantui ensimmäisten viiden vuoden jälkeen. Suotuisa ennuste liittyi vähäiseen ja jatkuvaan lääkitykseen. Epäsuotuisa ennuste puolestaan liittyi korkeaan kumulatiiviseen lääkemäärään ja useamman psykoosilääkkeen yhtäaikaiskäyttöön. Lääkkeitä käyttävien tutkittavien harmaan aineen kokonaistilavuus oli ei-merkitsevästi pienempi kuin lääkkeettömien tutkittavien. Psykoosilääkityksetön aika ennen magneettikuvausta oli yhteydessä suurempaan harmaan aineen kokonaistilavuuteen sekä paikallisesti suurempaan tilavuuteen oikeassa etukeskipoimussa ja keskiotsapoimussa. Tämä tutkimus kuvaa ainutlaatuisesti pitkäaikaista psykoosilääkkeiden käyttöä. Se tarjoaa uutta tietoa lääkityksen lopettamisesta ja sen pitkän aikavälin vaikutuksista relapseihin ja aivojen rakenteeseen skitsofreniassa.

Abstract Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer and the second leading cause of cancer-related deaths worldwide. In some CRC patients, the presence of the tumor elicits a systemic inflammatory response and metabolic derangements that lead to progressive tissue wasting. Systemic inflammation has been associated with decreased survival independent of tumor stage. However, the mechanisms and downstream effects of systemic inflammation in CRC are uncertain. The aim of these studies was to examine the determinants of systemic inflammation in CRC. The study material consisted of tumor and serum samples collected from patients with stage I–IV CRC operated at the Oulu University Hospital (n=336). From preoperative serum samples, the levels of cell death marker keratin 18, matrix metalloproteinase 8 (MMP8), and ten metabolites (apolipoprotein A1 and nine amino acids) were measured. CRC patients with systemic inflammation, assessed using a modified Glasgow Prognostic Score, had elevated serum levels of MMP8 and phenylalanine. On the contrary, the concentrations of apolipoprotein A1, glutamine, and histidine were lower compared to patients without systemic inflammation. Increased serum keratin 18 level associated with systemic inflammation in patients with metastatic disease. Elevated keratin 18 and MMP8 levels and decreased apolipoprotein A1 level were independent predictors of worse survival. These studies describe biomarkers of systemic inflammation that provide insight into the mechanisms of systemic inflammation, have potential prognostic value in CRC, and are possible therapeutic targets. The results suggest that cell death and systemic inflammation are strongly connected in CRC, but the potential mechanistic link between them and tissues involved remain to be elucidated. / Tiivistelmä Paksusuolisyöpä on kolmanneksi yleisin syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja Suomessa. Osalla potilaista syöpään liittyy systeemisen tulehdusreaktion aktivoituminen ja aineenvaihduntahäiriö, joka johtaa yleiseen näivettymiseen. Systeemisen tulehduksen on havaittu olevan yhteydessä huonoon ennusteeseen riippumatta kasvaimen levinneisyydestä. Systeemisen tulehduksen aktivaatiomekanismit ja vaikutukset paksusuolisyövässä ovat kuitenkin huonosti tunnettuja. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää systeemistä tulehdusta määrittäviä tekijöitä paksusuolisyövässä. Aineisto koostui Oulun yliopistollisessa sairaalassa leikattujen paksusuolisyöpäpotilaiden (syövän levinneisyysaste I–IV) kasvain- ja seeruminäytteistä (n=336). Seeruminäytteistä mitattiin solukuolemaa osoittavan keratiini 18:n pitoisuudet, matriksin metalloproteinaasi 8 (MMP8):n määrät sekä 10 metaboliitin (apolipoproteiini A1 ja 9 aminohappoa) tasot. Paksusuolisyöpäpotilailla, joilla systeemistä tulehdusta osoittava mGPS-indeksi oli korkea, seerumin MMP8- ja fenyylialaniinitasot olivat koholla. Sen sijaan apolipoproteiini A1:n, glutamiinin ja histidiinin pitoisuudet olivat matalammat verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut systeemistä tulehdusta. Kohonnut keratiini 18 -pitoisuus oli yhteydessä systeemiseen tulehdukseen etäpesäkkeistä tautia sairastavilla potilailla. Kohonnut keratiini 18- ja MMP8-taso sekä matala apolipoproteiini A1-pitoisuus liittyivät potilaiden huonoon ennusteeseen. Tutkimuksessa löydettiin systeemisen tulehduksen merkkiaineita, jotka tuovat hyödyllistä tietoa systeemisen tulehduksen mekanismeista ja potilaiden ennusteesta paksusuolisyövässä, ja ovat mahdollisia terapeuttisia kohteita. Tulosten perusteella paksusuolisyövässä solukuolema liittyy vahvasti systeemiseen tulehdukseen, mutta lisätutkimuksia tarvitaan selvittämään näiden tapahtumien mahdolliset syy-seuraussuhteet sekä tapahtumaan liittyvät kudokset.

Abstract The aim of this dissertation was to investigate the association between family history of mental disorders, especially psychosis, and long-term social, occupational and clinical outcome in schizophrenia. In addition, the association of pregnancy, birth and early development related factors with occupational and clinical outcome in schizophrenia were analysed. Two meta-analyses and the Northern Finland Birth Cohorts 1966 and 1986 (NFBC1966 and NFBC1986) were used to gather the data. In the meta-analyses family history of psychosis was associated with poorer long-term clinical, occupational and global (i.e. combined occupational, social and clinical) outcome in schizophrenia. NFBC1966 is an unselected, population-based sample of 12,058 live-born children and includes 161 individuals with schizophrenia spectrum disorder. NFBC1986 is also an unselected, population-based cohort and consists of 9,432 live-born children and includes 189 individuals with psychosis. In the NFBC1966 study family history of any mental disorder was associated with more severe positive and emotional symptoms, but was not associated with other clinical symptoms or social, occupational or global outcome in schizophrenia. The family history of psychosis was not associated with outcomes. Regarding pregnancy, birth and early development related factors, it was found that young maternal age was associated with higher probability of being hospitalised with schizophrenia. In the NFBC1986 study a family history of any mental disorder was associated with higher number of days spent at hospital and higher number of hospitalisations, but it was not associated with occupational outcome or disability pension in psychotic disorders. A family history of psychosis was not associated with outcomes. This study suggests that family history of psychosis has a small association with clinical, occupational and global outcome in schizophrenia. There is less research regarding the association between family history of any mental disorder and outcome in schizophrenia, but based on the cohort studies family history of any mental disorder could be even stronger outcome predictor than family history of psychosis. Family history of mental disorders and especially psychosis is a strong risk factor for schizophrenia, and based on this study it seems to also associate with poorer outcome. / Tiivistelmä Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena oli tutkia, miten mielenterveyshäiriöiden, erityisesti psykoosin, esiintyminen suvussa on yhteydessä pitkän ajan sosiaaliseen, kliiniseen ja työkykyyn liittyvään ennusteeseen skitsofreniassa. Lisäksi tutkittiin sitä, kuinka raskauteen, syntymään ja varhaiseen kehitykseen liittyvä tekijät ovat yhteydessä työntekoon ja kliiniseen ennusteeseen skitsofreniassa. Asiaa tutkittiin kahdessa meta-analyysissä ja Pohjois-Suomen vuoden 1966 ja 1986 syntymäkohorteissa. Meta-analyysien mukaan psykoosin sukurasitus oli yhteydessä huonompaan pitkän ajan kliiniseen, työkykyyn liittyvään ja kokonaisennusteeseen (yhdistetty sosiaalinen, kliininen ja työnteon ennuste) skitsofreniassa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti, johon kuuluu 12 058 elävänä syntynyttä lasta. Kohortti sisältää 161 skitsofreniaa sairastavaa henkilöä. Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohortti on myös valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti. Siihen kuuluu 9 432 elävänä syntynyttä lasta, joista 189:llä on psykoosi. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin mukaan mielenterveyshäiriön esiintyminen suvussa liittyi vakavampiin positiivisiin ja emotionaalisiin oireisiin, mutta ei liittynyt muihin kliinisiin oireisiin, työkykyyn, sosiaaliseen tai kokonaisennusteeseen. Psykoosin sukurasitus ei liittynyt ennusteeseen. Raskauteen, syntymään ja varhaiseen kehitykseen liittyvien tekijöiden osalta tutkimuksessa todettiin, että äidin nuori ikä oli yhteydessä suurempaan sairaalahoidon todennäköisyyteen skitsofreniassa. Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohortin mukaan mielenterveyshäiriön esiintyminen suvussa liittyi suurempaan sairaalahoitopäivien ja sairaalahoitokertojen lukumäärään, mutta ei liittynyt työssäkäyntiin tai työkyvyttömyyseläkkeeseen psykoottisissa häiriöissä. Psykoosin sukurasitus ei liittynyt ennusteeseen. Näiden tulosten mukaan psykoosin sukurasituksella on pieni yhteys kliiniseen, työkykyyn liittyvään ja kokonaisennusteeseen skitsofreniassa. Minkä tahansa suvussa esiintyvän mielenterveyshäiriön yhteydestä ennusteeseen on vähemmän tutkimuksia, mutta kohorttitutkimusten perusteella millä tahansa suvussa esiintyvällä mielenterveyshäiriöllä voi olla jopa suurempi yhteys ennusteeseen kuin psykoosin sukurasituksella. Mielenterveyshäiriöiden ja etenkin psykoosin esiintyminen suvussa on voimakas skitsofrenian riskitekijä, ja tämän tutkimuksen mukaan se on myös yhteydessä huonompaan ennusteeseen.

Abstract Pulmonary adenocarcinoma is the most common and most heterogeneous form of lung cancer, and its histological and biological diversity is well recognized. On its publication in 2011, the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification drew attention to the prognostic value of adenocarcinoma subtypes, and it has been anticipated to provide a novel architecture based grading system. The prognostic role of other tumor-associated features in lung adenocarcinoma is less established. MUC1 overexpression has been demonstrated in many carcinomas, and in lung adenocarcinoma, depolarized MUC1 expression has been associated with poor outcome. The role of MUC4 in lung cancer, however, is somewhat conflicting. Moreover, there is no published data on either MUC1 or MUC4 expression with regard to the different subtypes of lung adenocarcinoma. This study aimed to investigate the correlation between the IASLC/ATS/ERS classification, prognosis, and clinical characteristics in a series of 112 surgically resected lung adenocarcinoma patients. The analysis of tumor architecture aimed also at the discovery of new morphological biomarkers for lung cancer. Additionally, the study focused on the expression of MUC1, MUC4, and EGFR in lung adenocarcinoma, evaluating their relationship with tumor architecture, patient outcome, and smoking. The study applied the methods of light microscopy, immunohistochemistry, and cell culture with experimental cigarette smoke exposure combined with real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (RT-qPCR) and immunoelectron microscopy. The study demonstrated that the prognostic value of the current adenocarcinoma classification is not limited to predominant growth patterns as a more favorable clinical outcome was associated with minor lepidic pattern. Significant associations were observed between adenocarcinoma subtypes and smoking history. Classic histological features of malignancy correlated with tumor architecture and survival, further confirming the prognostic value of semiquantitative growth pattern analysis and identifying potential prognostic biomarkers such as mitotic activity and tumor necrosis. Depolarized MUC1 expression correlated with histology and patient outcome, and moreover, with smoking both in vivo and in vitro, suggesting a pathogenetic relationship between cigarette smoke exposure and MUC1 in lung adenocarcinoma. / Tiivistelmä Keuhkon adenokarsinooma on maailmanlaajuisesti yleisin ja monella tapaa monimuotoisin keuhkosyöpätyyppi. Vuonna 2011 uusi kansainvälinen keuhkosyöpäluokitus nosti esille adenokarsinooman histologisten alatyyppien ennustemerkityksen, ja luokituksen on odotettu muodostavan pohjan uudelle kasvutapoihin perustuvalle gradeerausmenetelmälle. Kasvaimen muiden histopatologisten piirteiden ennusteellinen merkitys keuhkon adenokarsinoomassa on vähemmän tunnettu. MUC1-proteiinin yli-ilmentymistä on kuvattu monissa karsinoomatyypeissä, ja keuhkon adenokarsinoomassa MUC1:n poikkeava eli depolarisoitunut ilmentyminen on liitetty huonoon ennusteeseen. MUC4:n merkitys keuhkosyövässä on puolestaan ristiriitainen. Toisaalta MUC1- tai MUC4-ilmentymistä ei ole tutkittu tarkemmin keuhkon adenokarsinooman eri alatyypeissä. Väitöskirjatutkimuksessa pyrittiin selvittämään uuden adenokarsinoomaluokituksen yhteyttä ennusteeseen ja muihin kliinisiin muuttujiin aineistossa, joka käsitti 112 Oulun yliopistosairaalassa leikkaushoidettua keuhkon adenokarsinoomapotilasta. Kasvainten histopatologisten ominaispiirteiden kartoittamisen toivottiin tuovan ilmi myös uusia morfologisia ennustetekijöitä. Lisäksi tutkimus keskittyi MUC1-, MUC4- ja EGFR-proteiinien ilmentymiseen keuhkon adenokarsinoomassa, arvioiden niiden suhdetta kasvaimen histologiaan, potilaiden ennusteeseen ja tupakointihistoriaan. Tutkimusmenetelminä käytettiin valomikroskopiaa, immunohistokemiaa sekä kokeellista tupakka-altistusta soluviljelymallissa yhdistettynä kvantitatiiviseen reaaliaikaiseen käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio-tekniikkaan (RT-qPCR) ja immunoelektronimikroskopiaan. Tutkimus osoitti, ettei nykyisen adenokarsinoomaluokituksen ennustearvo rajoitu hallitseviin kasvutapoihin, vaan myös väistyvä lepidinen kasvutapa vaikutti ennusteeseen suotuisasti. Keuhkon adenokarsinooman alatyyppien ja tupakoinnin välillä todettiin merkittävä yhteys. Pahanlaatuisten kasvainten klassiset histologiset piirteet liittyivät adenokarsinooman kasvutapoihin ja ennusteeseen korostaen semikvantitatiivisen kasvutapa-analyysin ennustemerkitystä ja tarjoten myös mahdollisia uusia ennustetekijöitä. Depolarisoituneen MUC1:n ilmentyminen liittyi histologiaan, ennusteeseen ja erityisesti tupakka-altistukseen sekä in vivo että in vitro. Tämä löydös viittaa mahdolliseen patogeneettiseen yhteyteen tupakoinnin ja MUC1:n välillä.

Abstract The aim of this work was to describe the clinical features and clinical course of Henoch-Schönlein purpura (HSP) in a prospective setting, to compare the efficacy of cyclosporine A (CyA) and methylprednisolone (MP) pulses for the treatment of severe HSP nephritis (HSN) and to study the effect of prophylactic prednisone treatment given at disease onset on the long-term outcome. A total of 223 children with newly diagnosed HSP were followed up prospectively for 6 months. Patients with severe HSN also had extrarenal symptoms more frequently during this time. Protein loss via the intestine was more common than previously described, occurring in 3% of the patients. HSN developed in the early course of the disease. The results suggest that weekly urine dipstick tests are indicated for 2 months after HSP onset and individually for over 6 months in cases of HSN or HSP recurrences. Prednisone did not affect the frequency or timing of the appearance of HSN. The efficacy of CyA and MP treatments was evaluated in a trial with a mean follow-up time of 6 years involving 24 paediatric patients (11 CyA, 13 MP), 15 of whom were randomized and 9 were treated according to the given protocol without randomization. Oral CyA was not inferior to intravenous MP pulses and proved to be an efficient, safe steroid-sparing treatment for severe HSN. All the CyA-treated patients achieved remission of nephrotic-range proteinuria within 3 months, while remission was achieved more slowly in the MP group and only in 6/13 (46%) with the initial treatment. There was no difference in the renal biopsy findings two years after initiation of the therapy. The 8-year outcome of HSP was assessed by means of a health questionnaire in 160 (94%) of the 171 former patients in the randomized placebo-controlled prednisone trial and in 138 (81%) with urine analysis and measurement of blood pressure. HSP carried a good prognosis, although skin relapses occurred up to a decade after the initial onset and could be accompanied by late-onset nephritis. Hypertension and/or renal abnormalities were recorded in 13% of the patients, being more frequent in those with an initial occurrence of HSN (OR 4.3, p=0.009, 95% CI 1.4–14.0) and warranting long-term follow-up of HSN patients. Early prednisone treatment did not affect the long-term outcome of HSP and should not be routinely used. / Tiivistelmä Väitöskirjan tarkoituksena oli kuvata Henoch-Schönleinin purppuran (HSP) oireita ja taudinkulkua, verrata siklosporiini A:n (CyA) ja metyyliprednisolonipulssihoidon (MP-pulssihoidon) tehoa vaikean HSP-nefriitin (HSN) hoidossa ja selvittää taudin alussa annetun prednisonihoidon vaikutusta pitkäaikaisennusteeseen. Taudinkulkua seurattiin prospektiivisesti 6 kuukauden ajan diagnoosista 223 lapsipotilaan aineistossa. Potilailla, joilla oli vaikea HSN, esiintyi myös muita oireita pitempään. Proteiinin menetystä suolistoon esiintyi 3 %:lla, mikä on aiemmin kuvattua yleisempää. HSN ilmaantui taudin alkuvaiheessa. Tutkimustulosten perusteella viikoittainen virtsanäytteiden seuranta riittää 2 kuukauden ajan taudin alusta. Seuranta-aikaa tulee pidentää yksilöllisesti yli 6 kuukauden, jos potilaalla todetaan HSN tai HSP uusiutuu. Prednisonilla ei todettu olevan vaikutusta HSN:n yleisyyteen tai ilmaantumisaikaan. CyA- ja MP-hoitojen tehoa vaikeaan HSN:n seurattiin 24 lapsipotilaan aineistossa (11 CyA, 13 MP) 6 vuoden ajan. Potilaista 15 satunnaistettiin hoitoryhmiin ja 9 hoidettiin tutkimussuunnitelman mukaan ilman satunnaistamista. Suun kautta otettu CyA vaikutti hoidoista tehokkaammalta, sillä kaikilla potilailla nefroottistasoinen valkuaisvirtsaisuus hävisi kolmessa kuukaudessa. MP-hoitoa saaneista vain 6/13 (46 %) pääsi remissioon MP-hoidolla ja hekin CyA-hoidettuja hitaammin. Kaksi vuotta tutkimuksen alusta otettujen munuaisbiopsioiden histologisissa löydöksissä ei ollut eroa ryhmien välillä. Varhaisen kortisonihoidon pitkäaikaisvaikutuksia arvioitiin 8 vuotta lumekontrolloidun prednisonihoitotutkimuksen jälkeen, jolloin aiemman tutkimuksen 171 potilaasta 160 (94 %) vastasi terveyskyselyyn ja 138 (81 %) osallistui virtsa-analyysin ja verenpaineen mittauksen sisältäneeseen seurantatutkimukseen. HSP:n ennuste oli hyvä, vaikka taudin iho-oireet saattoivat uusia jopa 10 vuoden ajan ja taudin uusiutumisen yhteydessä saattoi ilmaantua myöhäinen HSN. Kohonnut verenpaine ja/tai valkuais-/verivirtsaisuus todettiin 13 %:lla. Ne olivat yleisempiä potilailla, joilla oli ollut HSN taudin alkuvaiheessa (OR 4.3, p=0.009, 95 % CI 1.4–14.0). Siten HSN-potilaiden pitkäaikaisseuranta on tarpeen. Varhaisella kortisonihoidolla ei ollut vaikutusta taudin ennusteeseen, minkä vuoksi kortisonia tulee käyttää HSP-potilaiden hoidossa vain harkiten.

Abstract Colorectal cancer (CRC) is among the most common cancers in Finland. Prognostic factors are important for predicting disease outcome and adjusting optimal treatment. The currently used prognostic methods for CRC have their limitations and consequently several biomarkers have been studied to find potential prognostic markers, but none have been adapted for routine use so far. In the present study, the relationships between the components of the immune system and other factors modulating tumor growth were assessed and their suitability to be used for use as prognostic tools in CRC were studied. The study material consisted of blood samples and surgical specimens collected from 148 CRC patients operated on in Oulu University Hospital and blood samples of 86 healthy controls. Concentrations of endostatin and 27 cytokines were measured from preoperative serum samples and control samples. Immunohistochemical methods were used for collagen XVIII and inflammatory cell analyses. The levels of several cytokines were altered in CRC patients compared to the controls. The serum cytokine profile achieved an excellent accuracy in discriminating CRC patients from healthy controls. Advanced CRCs were associated with elevated cytokine levels and a metastasized disease was linked to an orientation towards Th2 cytokine milieu. The presence of systemic inflammation, depicted by a modified Glasgow Prognostic Score (mGPS), correlated to CRC progression. The serum endostatin levels were elevated in CRC and correlated with invasion through muscular layer and systemic inflammation, but not with densities of local inflammatory cells. Collagen XVIII was expressed in tumor stroma and in the muscle layer of bowel wall. The serum cytokines and tumor infiltrating immune cells showed relatively weak associations. In conclusion, CRC is associated with significant alterations in serum cytokine milieu, which underlines the relevance of studying several cytokines and their relative alterations. The serum cytokine profile is a promising tool for discriminating CRC patients from healthy controls, but its clinical value needs to be validated. The elevated endostatin levels may result from invasion-related cleavage of collagen XVIII in the bowel wall, but further studies are needed to determine the value of endostatin in CRC prognosis. / Tiivistelmä Paksu- ja peräsuolisyöpä (kolorektaalisyöpä) on yleisimpiä syöpämuotoja Suomessa. Sen ennustetta kuvaavat mittarit ovat tärkeitä taudin etenemisen ennustamisessa ja hoidon suunnittelussa. Käytössä olevat kolorektaalisyövän ennusteen arvioinnin menetelmät eivät ole riittäviä. Uusia merkkiaineita onkin kehitetty ja testattu, mutta rutiinikäyttöön soveltuvia menetelmiä ei ole vielä löydetty. Tässä tutkimuksessa selvitettiin immuunijärjestelmän ja muiden kasvaimen kasvua säätelevien tekijöiden keskinäisiä yhteyksiä ja niiden merkitystä kolorektaalisyövän ennusteen arvioinnissa. Tutkimusmateriaali koostui Oulun yliopistollisessa sairaalassa leikattujen kolorektaalisyöpäpotilaiden (n = 148) leikkaus- ja verinäytteistä ja terveiden verrokkihenkilöiden (n = 86) verinäytteistä. Endostatiinin ja 27 sytokiinin pitoisuudet mitattiin seeruminäytteistä. Kollageeni XVIII:n ja tulehdussolujen analysoimiseen käytettiin immunohistokemiallisia menetelmiä. Useiden sytokiinien pitoisuudet olivat korkeammat potilailla kuin verrokeilla, mutta osassa sytokiineista pitoisuudet olivat alentuneet. Seerumin sytokiiniprofiili erotteli luotettavasti potilaat verrokeista. Pidemmälle edenneeseen tautiin liittyi sytokiinien korkeampia pitoisuuksia ja etäpesäkkeitä muodostanut tauti oli yhteydessä Th1-tyypin sytokiinien esiintymiseen. Systeeminen tulehdusreaktio oli yhteydessä syövän etenemiseen. Endostatiinipitoisuudet olivat kohonneet potilailla ja olivat yhteydessä kasvaimen invaasioon suolen seinämän lihaskerroksen läpi. Endostatiinipitoisuudet korreloivat myös systeemisen tulehdusreaktion kanssa, mutta eivät liittyneet paikallisten tulehdussolujen määrään. Kollageeni XVIII ilmentyi kasvaimen stroomassa ja suolen seinämän lihaskerroksessa. Sytokiineilla ja kasvaimen paikallisilla tulehdussoluilla todettiin olevan vain vähän keskinäisiä yhteyksiä. Kolorektaalisyöpään liittyy useita erisuuntaisia muutoksia seerumin sytokiinipitoisuuksissa, joten on olennaista tutkia eri sytokiinien suhteellisia muutoksia. Seerumin sytokiiniprofiili on lupaava potilaita ja verrokeita erotteleva mittari, jolla voi olla diagnostista arvoa. Kohonneet endostatiinipitoisuudet potilailla voivat johtua kasvaimen invaasioon liittyvästä kollageeni XVIII:n hajoamisesta suolen seinämässä, mutta lisätutkimuksia tarvitaan endostatiinin ennustetta kuvaavan arvon määrittämiseksi.

Abstract Colorectal cancer (CRC) is one of the most common malignancies and causes of cancer deaths in Finland. Increased number of tumor-infiltrating immune cells has been associated with improved survival in CRC. However, accurate, reproducible analysis methods, as well as better understanding of the interrelationships between different inflammatory markers would be important in order to establish a valuable prognostic and potentially predictive tool. In these studies, a computer-assisted method for the analysis of the densities of tumor-infiltrating immune cells and a quantitative method for the evaluation of CRC-associated lymphoid reaction (CLR) were adopted and validated. Utilizing the new methods, the inflammatory cell infiltration was characterized in independent groups of 418 (Cohort 1) and 149 (Cohort 2) CRC patients. Serum matrix metalloproteinase-8 (MMP-8) levels were measured in Cohort 2 and in a control group of 83 healthy age- and gender-matched controls. The automated cell counting method was found accurate and reproducible. In the tumor samples, there were high positive correlations between different types of immune cells, with the exception of mast cells and CD1a+ immature dendritic cells. High numbers of T cells predicted improved disease-free survival. High CLR density correlated with low tumor stage, but also with better survival regardless of stage. The median serum MMP-8 level of the patients was more than three times higher than that of the healthy controls. In conclusion, the present studies provide insight into the significance of various immune cell types and inflammatory markers in CRC and validate new methods for the analysis of immune cell infiltration in CRC. The results suggest that, especially, the densities of tumor-infiltrating T cells and CLR represent relevant prognostic indicators in CRC. Further studies are needed to evaluate the potential value of serum MMP-8 as an aid for CRC diagnostics, surveillance, or prognostication. / Tiivistelmä Kolorektaalisyöpä on yksi yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaintaudeista ja syöpäkuolemien aiheuttajista Suomessa. Tulehdussolujen korkean määrän kasvainnäytteissä on havaittu olevan yhteydessä potilaiden parempaan ennusteeseen. Tarkat ja luotettavat analyysimenetelmät sekä tieto eri tulehdusmerkkiaineiden keskinäisistä yhteyksistä olisivat tärkeitä, jotta tulehdussolukon määritystä voitaisiin luotettavasti käyttää potilaiden ennusteen arviointiin. Tutkimuksessa otettiin käyttöön ja validoitiin uusi tietokonepohjainen menetelmä kasvaimen tulehdussolukon arviointiin sekä uusi menetelmä kolorektaalisyövän imukeräsreaktion arviointiin. Kasvainnäytteiden tulehdussolukon määrää ja laatua analysoitiin itsenäisissä 418 (Kohortti 1) ja 149 (Kohortti 2) kolorektaalisyöpäpotilaan aineistoissa uusia menetelmiä hyödyntäen. Lisäksi kohortilta 2 sekä 83 terveeltä ikä- ja sukupuolivalikoidulta verrokilta määritettiin seerumin matriksin metalloproteinaasi-8 (MMP-8) -taso. Tietokonepohjaisen kuva-analyysin tarkkuus ja toistettavuus todettiin erinomaiseksi. Kasvainnäytteistä analysoitujen tulehdussolutyyppien määrät olivat riippuvaisia toisistaan mast-soluja ja CD1a+ epäkypsiä dendriittisoluja lukuun ottamatta. T-solujen runsas määrä oli yhteydessä taudin vähäisempään uusiutumisriskiin. Korkea imukerästiheys kasvainnäytteissä oli yhteydessä matalaan levinneisyysasteeseen sekä potilaiden parempaan ennusteeseen levinneisyysasteesta riippumatta. Seerumin MMP-8-tason mediaani oli potilailla yli kolme kertaa korkeampi kuin terveillä verrokeilla. Tutkimus tuo lisätietoa eri tulehdussolutyyppien ja tulehdusmerkkiaineiden merkityksestä kolorektaalisyövässä, ja sen tuloksena validoitiin uusia tulehdussolukon analysointimenetelmiä. Tulosten perusteella erityisesti kasvaimen alueen T-solujen ja imukerästen tiheys tuovat hyödyllistä tietoa potilaiden ennusteesta. Lisätutkimuksia tarvitaan seerumin MMP-8:n mahdollisesta soveltuvuudesta kolorektaalisyövän diagnostiikan, seurannan tai ennusteen määrittämisen apuvälineeksi.

Abstract Intracerebral hemorrhage (ICH) is the most pernicious form of stroke, with high mortality. Warfarin-associated ICH (WA-ICH) carries an even higher mortality rate. The major reason for the high mortality is explained by early hematoma growth. Warfarin use has rapidly increased with the aging of the population. We investigated temporal trends in the incidence and outcome of WA-ICHs. We found that although the proportion of warfarin users almost quadrupled in our population, the annual incidence and case fatality of WA-ICHs decreased. Management of ICH is mostly supportive. Prevention of associated complications is the issue in improving outcome. Hypertension is the most important modifiable risk factor for primary ICH, but little is known of the effect of preceding hypertension on outcome. Aggressive lowering of blood pressure is suggested to be a feasible treatment option. Reversal of warfarin anticoagulation with prothrombin complex concentrate (PCC) has been implemented as an acute treatment option for patients with WA-ICH. We found that the survival of WA-ICH subjects among our population improved after implementation of reversal of warfarin anticoagulation with PCC, likely because of the introduction of PCC. Because high mean arterial blood pressure (BP) at admission is an independent predictor of early death in patients with ICH, we explored its role in survival and poor outcome separately in normotensive subjects and subjects with treated and untreated hypertension. We found that despite their higher BP values at admission, subjects with untreated hypertension showed better survival and more often a favorable outcome after BP-lowering therapy than other patients. Studies on recurrent ICH are scarce. Underlying comorbidities, prior strokes, and drug-induced impaired platelet function may increase the risk for primary ICH (PICH). A lobar location of primary ICH may predict recurrent ICH. We investigated whether these factors predicted recurrence of PICH. In our study the annual incidence of recurrent ICH was 1.67%. Cumulative 5- and 10-year incidences were 9.6% and 14.2%. In multivariable analyses, prior ischemic stroke and diabetes proved to be independent predictors for recurrence. Moreover, diabetes was an independent risk factor for fatal recurrent PICH. Use of aspirin and serotonergic drugs did not significantly contribute to the risk. / Tiivistelmä Aivoverenvuoto (ICH) on aivoverenkiertohäiriöistä vakavin. Sille on tyypillistä korkea kuolleisuus erityisesti varfariinihoitoon liittyen, ja eloonjääneetkin vammautuvat usein vakavasti. Verenvuodon koon kasvu alkuvaiheessa selittänee korkean kuolleisuuden. Väestön ikääntymisen myötä varfariinin käyttö on lisääntynyt nopeasti. Aivoverenvuodon hoito perustuu pitkälti ennusteen parantamiseen komplikaatioita estämällä. Verenpaine on tärkein hoidettavissa oleva riskitekijä, mutta tutkimustieto akuutin vaiheen verenpainetason merkityksestä ennusteeseen on vähäistä. Tehokasta verenpaineen alentamista alkuvaiheessa pidetään lupaavana hoitomenetelmänä. Vuodon koon kasvua pyritään rajoittamaan kumoamalla varfariinin antikoaguloiva vaikutus protrombiinikompleksi-konsentraatilla (PCC). Väitöstyössäni selvitän varfariinin käyttöön liittyvien aivoverenvuotojen (WA-ICH) esiintymistiheyttä ja ennustetta ajan myötä. Tutkin myös vuodon koon kasvun rajoittamista ja alkuvaiheen korkean verenpaineen alentamista hoitomenetelminä sekä selvitän, mitkä tekijät johtavat ICH:n uusiutumiseen. Totesimme WA-ICH:n ilmaantuvuuden ja tapauskuolleisuuden pienentyneen, vaikka varfariinin käyttö miltei nelinkertaistui väestössämme. Toisaalta WA-ICH -potilaiden kuolleisuus pieneni PCC-hoidon aloittamisen jälkeen, mahdollisesti sen ansiosta. Tutkiessamme riippumattomasti varhaista kuolemaa ennustavan korkean tulovaiheen verenpaineen roolia normaaliverenpaineisilla, hoidettua ja hoitamatonta verenpainetautia sairastavilla totesimme hoitamattomien hypertonia-potilaiden selvinneen akuutin vaiheen lääkehoidon myötä muita useammin hengissä ja hyväkuntoisina korkeista tulovaiheen verenpainearvoista huolimatta. Aivoverenvuodon uusiutumiseen vaikuttavista tekijöistä on vähän tutkimustietoa. Muu sairastavuus, aiemmat aivoverenkiertohäiriöt ja trombosyyttien toimintaan vaikuttavat lääkkeet saattavat lisätä ICH:n uusiutumisriskiä. Totesimme vuosittaisen uuden ICH:n esiintymistiheyden olevan 1,67 %. Aikaisempi aivoinfarkti ja diabetes osoittautuivat riippumattomiksi uusiutumista ennustaviksi riskitekijöiksi, minkä lisäksi diabetes ennusti kuolemaan johtavaa uutta ICH:a. Asetyylisalisyylihapon ja selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien käyttäminen ei vaikuttanut merkittävästi uusiutumisriskiin.

Abstract Prognostic features of colorectal cancer (CRC) are important for determining the optimal treatment for an individual patient. This study was carried out to evaluate the significance of the prognostic significance of inflammatory cell reaction and tumour budding at the invasive front of the tumour in CRC patients, to study the pattern of alterations in the serum cytokine levels of CRC patients compared to healthy controls, and to evaluate whether the patterns of the cytokine levels alter according to the stage of disease. Study material consists of a series of CRC patients operated in Oulu University Hospital (N=466, studies I-II, and N=148, study III). The intensities of inflammatory cell reaction and tumour budding were estimated and the association of these features with survival was analysed (I-II). Preoperative serum samples were collected from patients and age- and sex-matched controls, and concentrations of 13 cytokines and chemokines were analysed (III). Inflammatory cell reaction and tumour budding at the tumour invasive margin were independent prognostic markers in CRC. In patients with stage I-II disease, high-grade inflammation was associated with better 5-year survival (87.6%) than low-grade inflammation (47.0%). Tumour budding was present in 24.0% of cases and predicted worse 5-year survival (15.4% in contrast to 63.5%). Serum levels of PDGF, IL-6, IL-7, and IL-8 were higher, and levels of MCP-1 were lower in CRC patients compared to controls. A pattern of five most predictive cytokines reached an excellent capacity in discriminating patients from healthy controls and reached an AUC of 0.890 in the ROC analysis. High-stage CRC was associated with increased levels of IL-6, IL-8 and IL-1ra, and metastasised disease was accompanied by an orientation to Th2 cytokine milieu. According to this study, patients with CRC can be stratified into different prognostic groups by assessing inflammatory cell reaction and tumour budding at the invasive front of the tumour. Evaluation of these features may give additional information for making treatment decisions. Serum cytokine profile was shown to change during cancer progression and seems promising in separating CRC patients from healthy controls, but its clinical value is yet to be confirmed. / Tiivistelmä Kasvaimen ennusteeseen vaikuttavien tekijöiden tunteminen on tärkeää syöpäpotilaan yksilöllisen hoidon suunnittelussa. Tässä tutkimuksessa selvitettiin kasvaimen tulehdusreaktion ja kasvaimen reunan silmuilevan kasvutavan merkitystä kolorektaalisyöpäpotilaiden ennusteeseen. Lisäksi tutkimuksessa mitattiin tulehdusreaktion välittäjäaineiden, seerumin sytokiinien, pitoisuuksia potilailla ja verrokeilla sekä näiden pitoisuuksien vaihtelua suhteessa syövän levinneisyyteen. Tutkimusaineisto koostui Oulun yliopistollisessa sairaalassa leikatuista kolorektaalisyöpäpotilaista (N=466, tutkimukset I–II, N=148, tutkimus III). Kasvainnäytteistä tutkittiin kasvaimen tulehdusreaktion ja silmuilevan kasvutavan voimakkuutta ja arvioitiin näitä piirteitä suhteessa potilaiden elinaikatietoihin (tutkimukset I–II). Potilaiden ja verrokkihenkilöiden seeruminäytteistä mitattiin 13 sytokiinin pitoisuudet (tutkimus III). Kasvaimen tulehdusreaktio ja silmuileva kasvutapa osoittautuivat itsenäisiksi ennustetekijöiksi. Potilailla oli parempi 5-vuotisennuste (87.6 %), jos kasvaimen tulehdusreaktio oli voimakas verrattuna tapauksiin, joissa tulehdusreaktio oli heikko (47.0 %). 24 %:ssa kasvaimista kasvutapa oli silmuileva, ja näillä 5-vuotisennuste oli huonompi kuin ei-silmuilevissa (15.4 % vs. 63.5 %). Potilailla todettiin korkeammat seerumin PDGF, IL-6, IL-7, ja IL-8 -pitoisuudet ja matalammat MCP-1 -pitoisuudet kuin verrokeilla. Mittaamalla viiden ennustearvoltaan merkitsevimmän sytokiinin pitoisuudet voitiin potilaat luotettavasti erottaa verrokeista ROC-analyysin avulla, kun ROC-käyrän alle jäävä pinta-ala oli 0.890 %. Pidemmälle levinneissä taudeissa todettiin korkeampia IL-6, IL-8 ja IL-1ra -pitoisuuksia, ja etäpesäkkeisissä taudeissa sytokiinipitoisuudet muuttuivat Th2 -profiilin suuntaiseksi. Tutkimuksen mukaan kasvaimen tulehdusreaktion ja silmuilevan kasvutavan arvioinnilla kolorektaalisyöpäpotilaat voidaan jakaa ennusteellisiin ryhmiin, mitä on mahdollista hyödyntää hoidon suunnittelussa. Seerumin sytokiiniprofiilin osoitettiin muuttuvan taudin edetessä, ja sytokiinien pitoisuudet poikkeavat kolorektaalisyöpäpotilailla verrattuna terveiltä verrokeilta mitattuihin arvoihin.