Abstract The Northern Finland 1966 Birth Cohort is an unselected, population-based sample of 12,058 live born children. The present study is based on 10,934 individuals living in Finland at the age of 16 years. Ninety-six research diagnoses fulfilling operational DSM-III-R criteria for schizophrenia by age 34 years were found in the reassessment of clinical diagnoses. Of these 96 cases, 55 (57%) had concordant diagnoses (both the clinical and research diagnosis was schizophrenia) and 41 (43%) had discordant diagnoses (the clinical diagnosis was other than schizophrenia). Diagnostic discordance was associated with low parental social class in 1980, later age at onset, comorbid diagnosis of mental retardation, shorter treatment periods and lower number of treatment episodes. Unwanted pregnancy and parental history of psychosis increased the risk for schizophrenia. The combination of unwantedness of pregnancy and parental history of psychosis elevated the risk of schizophrenia over 8-fold in offspring compared to those without either risk factor. Both low and high birth weight increased the risk of later schizophrenia. Both short and tall babies also had elevated risk. A reverse J-shape curve described the associations between birth weight, length and schizophrenia. The ages when cohort members learned to stand, walk and became potty-trained were related to subsequent incidence of schizophrenia and other psychoses. Earlier milestones reduced and later milestones increased the risk in a linear manner. In conclusion, these results indicate that schizophrenia has complex phenomenology and developmental pathways. Its multiple symptomatology with no single specific defining feature and no absolute validation criteria makes the phenomenological-based diagnosis of schizophrenia challenging. Unwanted pregnancy may act as an additive factor for subjects already vulnerable to schizophrenia and psychoses may have a developmental dimension expressed as deviant foetal development and delayed milestones. These results support the neurodevelopmental theory suggesting that schizophrenia results from small developmental deviances with origins very early in development. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia skitsofrenian diagnostiikan osuvuuteen liittyviä tekijöitä sekä raskauden ei-toivottavuuden, lapsen syntymäpainon ja -pituuden ja skitsofrenian sekä varhaislapsuuden kehityksen ja skitsofrenian ja muiden psykoosien välistä yhteyttä. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on prospektiivinen, epidemiologinen seurantatutkimus, johon kuuluu 12,058 vuonna1966 syntynyttä lasta. Prospektiivista tietoa on kerätty raskaudesta alkaen elinolosuhteista, elintavoista ja perheestä ja perimästä. Tämä tutkimus perustuu 10,934 henkilöön, jotka ovat asuneet 16-vuotiaana Suomessa eivätkä ole kieltäneet tietojensa käyttämistä tutkimukseen. Kliinisten diagnoosien uudelleen arvioinnissa DSM-III-R:n kriteerit täyttäviä skitsofreniatapauksia 34 ikävuoteen mennessä todettiin 96. Näistä 96 tapauksesta myös 55:n (57 %) kliininen diagnoosi oli skitsofrenia ja 41:n (43 %) kliininen diagnoosi oli muu kuin skitsofrenia. Diagnostiikan epätarkkuus liittyi matalaan sosiaaliluokkaan vuonna 1980, myöhäiseen sairastumisikään, samanaikaiseen kehitysvamma-diagnoosiin, lyhyisiin hoitoaikoihin ja vähäiseen hoitojaksojen määrään. Ei-toivottu raskaus yhdessä vanhemman psykoosisairauden kanssa lisäsi lapsen skitsofrenian riskiä yli 8-kertaiseksi. Matala ja korkea syntymäpaino lisäsivät skitsofrenian riskiä kaksinkertaiseksi ja samansuuruinen riskin kasvu havaittiin myös lapsilla, jotka olivat syntyessään lyhyitä tai pitkiä. J-muotoinen yhteys havaittiin syntymäpainon ja -pituuden sekä skitsofrenian riskin välillä. Ikä, jolloin lapsi oppi seisomaan, kävelemään ja kuivaksi, liittyi myöhempään skitsofreniaan ja sairastumiseen muihin psykooseihin. Varhainen oppiminen laski ja myöhäinen kehitys kohotti riskiä sairastua lineaarisesti. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että skitsofrenia on monimuotoinen kliininen oireyhtymä, mikä tekee diagnostiikan haastavaksi. Raskauden ei-toivottavuus liittyneenä vanhemman psykoosisairauteen lisää lapsen skitsofrenian riskiä. Myös poikkeava syntymäpaino ja -pituus lisäävät skitsofrenian riskiä. Psykooseihin voi liittyä kehityksellinen dimensio, joka ilmenee viivästyneenä kehityksenä.

Abstract The aim of this dissertation was to study outcomes in schizophrenia and their predictors in a meta-analysis and in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966). The NFBC 1966 is an unselected, population-based cohort consisting of 12,068 pregnant women and their 12,058 live-born children. This dissertation utilises data that has been collected from medical records, national registers and from two extensive psychiatric studies conducted when the cohort members were 34 and 43 years old, including interview, neurocognitive and brain magnetic resonance imaging data, and questionnaires. Depending on the topic investigated, the sample size ranges between 43 and 103 individuals with schizophrenia. The meta-analysis found that approximately 13.5% of subjects with schizophrenia recovered both clinically and socially, and the recovery rate has not increased in recent decades. Studies from countries with poorer economic indices had higher recovery estimates. In the NFBC 1966, individuals with schizophrenia who were young and single at illness onset, who experienced an insidious onset, and who had more hospital treatment days early on, were at greater risk of a poor outcome in terms of later psychiatric hospitalisations and lack of remission. A novel finding was an association between suicidal ideations at onset and higher number of later psychiatric hospitalisations. Associations were detected between decreased gray matter density in the left frontal and limbic areas and decreased total white matter volume, and concurrent poor outcomes at 34 years. Concerning neurocognitive functioning at 34 years, better long-term verbal memory predicted a better global outcome (symptoms, hospital treatments, social relationships and working combined) and better visual memory predicted a better vocational outcome nine years later. The results of this study show that recovery is possible, but not very common in schizophrenia. Though outcomes are relatively difficult to predict, many clinically relevant predictors were observed that can be used in predicting outcome in a nearly 20-year follow-up. However, more research is needed in order to explore predictors that could possibly be modified via early interventions so as to enhance outcomes. / Tiivistelmä Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tutkia skitsofrenian ennustetta ja ennustetekijöitä meta-analyysin ja Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin avulla. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortti on valikoitumaton, yleisväestöpohjainen kohortti, johon kuuluu 12 068 raskaana olevaa naista ja heidän 12 058 elävänä syntynyttä lastaan. Tässä väitöstutkimuksessa hyödynnetiin sairauskertomuksia, kansallisia rekistereitä sekä kahdessa laajassa kenttätutkimuksessa (34- ja 43-vuotistutkimukset) kerättyjä tietoja, jotka koostuvat haastatteluista, useista kyselyistä, neuropsykologisesta tutkimuksesta sekä aivojen magneettikuvauksesta. Tutkimuksen aiheesta riippuen aineiston koko eri osajulkaisuissa vaihteli 43:n ja 103:n välillä. Meta-analyysin perusteella 13,5 % skitsofreniaa sairastavista toipuu sekä kliinisesti että sosiaalisesti, eikä toipuminen ole viime vuosikymmeninä yleistynyt. Toipuneiden osuus oli suurempi köyhissä maissa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttitutkimuksissa todettiin, että huonompi ennuste myöhempien sairaalahoitojen ja remission suhteen oli niillä, jotka olivat sairastuessaan nuoria ja naimattomia, joiden psykoosisairaus alkoi hitaasti ja joilla oli sairauden alkuvaiheissa enemmän sairaalahoitoja. Uusi löydös oli yhteys itsetuhoisten ajatusten ja myöhempien sairaalahoitojen välillä. Tiettyjen aivoalueiden tilavuuden ja rakenteen muutokset liittyivät monella tavoin samanhetkiseen taudinkuvaan 34-vuotiaana. Neurokognitiivisessa testauksessa parempi viivästetty kielellinen muisti 34-vuotiaana ennusti parempaa kokonaisvaltaista vointia (oireet, sairaalahoidot, sosiaaliset suhteet ja työssäkäynti yhdistettynä) ja parempi näönvarainen muisti ennusti työssäoloa 9 vuoden seurannassa. Tämän väitöstutkimuksen tulokset osoittavat, että skitsofreniasta toipuminen on mahdollista, vaikkakaan ei kovin yleistä. Vaikka taudinkulun ennustaminen on haastavaa, tutkimuksessa havaittiin useita kliinisesti merkittäviä tekijöitä, joilla on ennustearvoa jopa 20 vuoden seurannassa. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta löydettäisiin sellaisia ennustetekijöitä, joihin kohdistuvalla varhaisella interventiolla voitaisiin parantaa skitsofrenian ennustetta.