Abstract The purpose of the present work was to investigate whether children with non-lesional temporal lobe epilepsy (TLE) have deficits in neuropsychological performance and whether the possible deficits can be investigated using functional magnetic resonance imaging (fMRI). In this population-based study, 21 children aged 8-15 with non-lesional TLE and a normal intelligence quotient were evaluated and compared with 21 healthy, age- and gender-matched controls. Neuropsychological assessments, clinical examinations, electroencephalography (EEG) and structural and functional MRI were performed on all the subjects. Three fMRI methods were used: resting-state regional homogeneity, resting-state functional connectivity and task-induced blood oxygenation level-dependent activation. The patients with non-lesional TLE showed good neuropsychological performance on average, although the girls were found to have significant problems in several neuropsychological tests. The deficits were not restricted to elements of performance involving the classical temporal lobe memory system but were also found in tests requiring frontal and parietal lobe functioning. Early onset of epilepsy and duration of epilepsy had significant negative effects on neuropsychological performance. All the fMRI methods detected significant functional differences between the TLE patients and the healthy controls, not only in the temporal lobes but also in broad networks extending to the frontal, parietal and thalamic areas. These differences seemed to differ markedly in location between the TLE patients depending on the interictal EEG findings. Neuropsychological performance results were supported by the fMRI findings, implying that TLE should be regarded as a widespread disruption of the brain networks and not just malfunction of a single region in the brain within these networks. This needs to be taken into consideration when evaluating learning abilities among TLE patients even at an early stage in epilepsy. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää onko lapsilla, jotka sairastavat tuntemattomasta syystä aiheutuvaa ohimolohkoepilepsiaa, neuropsykologisia ongelmia ja aiheuttavatko mahdolliset ongelmat aivojen toiminnallisessa magneettikuvauksessa nähtäviä muutoksia. Tähän väestöpohjaiseen tutkimukseen otettiin 21 tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa sairastavaa normaaliälyistä 8-15-vuotiaista lasta ja verrattiin heitä 21 terveeseen, ikä- ja sukupuolivakioituun kontrollihenkilöön. Kaikille tutkimukseen osallistuneille tehtiin neuropsykologinen tutkimus, kliininen tutkimus, aivosähkökäyrä sekä rakenteellinen ja toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Toiminnallisessa magneettikuvauksessa käytettiin veren happipitoisuudesta riippuvaista (engl. blood oxygenation level-dependent) kontrastia kuvantamaan levossa aivojen paikallista homogeniteettia (engl. regional homogeneity) ja toiminnallista kytkennällisyyttä (engl. functional connectivity) sekä kognitiivisten tehtävien herättämiä aktivaatio-vasteita. Tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten neuropsykologinen suoriutuminen oli keskimäärin hyvää, vaikkakin tytöillä oli nähtävillä tilastollisesti merkitseviä ongelmia useissa eri testeissä. Ongelmat eivät rajoittuneet pelkästään klassisiin ohimolohkoalueen muistitoimintoihin, vaan niitä havaittiin myös otsa- ja päälakilohkojen toimintoja edellyttävissä testeissä. Varhainen sairastumisikä ja epilepsian kesto heikensivät suoriutumista tilastollisesti merkitsevästi osatesteissä, joissa tarvittiin näönvaraisen hahmottamisen taitoja, psykomotorista nopeutta ja työmuistia. Ohimolohkoepilepsiaa sairastavien ja terveiden kontrollien aivoissa löydettiin toiminnallisia eroja kaikilla toiminnallisen magneettikuvauksen menetelmillä. Eroja ei todettu ainoastaan ohimolohkoissa, vaan niitä löytyi myös otsa- ja päälakilohkoon sekä tyvitumakealueelle ylettyvissä laaja-alaisissa hermoverkostoissa. Epilepsiapotilailla erojen paikantuminen riippui kohtaustenvälisestä aivosähkökäyrälöydöksestä. Neuropsykologisen suoriutumisen tulokset tukevat toiminnallisen magneettikuvauksen löydöksiä kuvastaen temporaaliepilepsian olevan laaja-alainen hermoverkostojen häiriö eikä pelkästään tietyn aivoalueen toiminnan häiriö. Tämä tulee huomioida arvioitaessa ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten oppimiskykyä jo epilepsian alkuvaiheessa.

Abstract The concept of resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) is built onto an original finding in 1995 that brain hemispheres present synchronous signal fluctuations with distinct patterns. fMRI measurements rely on blood oxygenation changes that indirectly mirror neural activity. Therefore, the origin of functional connectivity patterns, resting state networks (RSNs), has been a widely debated research question and numerous contributing factors have been identified. According to current understanding the fluctuations reflect maintenance of the system integrity in addition to spontaneous thought and action processes in the resting state. A popular method to study the functional connectivity in resting state fMRI is spatial independent component analysis (ICA) that decomposes signal sources into statistically independent components. The dichotomy of functional specialization versus functional integration has a correspondence in fMRI studies where RSNs play the integrative viewpoint of brain function. Although canonical large-scale RSNs are broadly distributed they also express modularity that can be accomplished by ICA with a high number of estimated components. The characteristics of high ICA dimensionality are broadly investigated in the thesis. An enduring issue in resting state research has been the confounding noise sources like motion and cardiorespiratory processes which may hamper the analysis. In this thesis the ability of ICA to separate these noise sources from the default mode network, a major RSN, is studied. Additionally, the suitability of ICA for full frequency spectrum analysis, a relatively rare setting in biosignal analysis, is investigated. The results of the thesis support the viewpoint of ICA as a robust analysis method for functional connectivity analysis. Cardiorespiratory and motion induced noise did not confound the functional connectivity analyses with ICA. High dimensional ICA provided better signal source separation, revealed the modular structure of the RSNs and pinpointed the specific aberrations in the autism spectrum disorder population. ICA was also found applicable for fully explorative analysis in both the spatial and temporal domains and indicated functional connectivity changes induced by transcranial bright light stimulation. / Tiivistelmä Konsepti lepotilan tutkimisesta toiminnallisella magneettikuvauksella (engl. functional magnetic resonance imaging, fMRI) on rakentunut vuonna 1995 tehdylle löydökselle aivopuoliskojen välillä synkronisesta signaalivaihtelusta. Mittaukset perustuvat veren hapetuksen muutoksiin, jotka epäsuorasti heijastelevat hermostollista toimintaa. Tämän takia toiminnallisen kytkennällisyyden muodot, lepotilaverkostot, ovat olleet laajasti väitelty tutkimusaihe ja monia verkostoihin vaikuttavia tekijöitä onkin tunnistettu. Nykykäsityksen mukaan signaalivaihtelut lepotilassa heijastelevat järjestelmän yhtenäisyyden ylläpitoa spontaanin ajattelun ja toiminnan lisäksi. Suosittu menetelmä toiminnallisen kytkennällisyyden tutkimiseen lepotilan fMRI:ssä on spatiaalinen itsenäisten komponenttien analyysi (engl. independent component analysis, ICA), joka hajottaa signaalilähteet tilastollisesti itsenäisiin komponentteihin. Aivotoiminnan mallintamisessa kahtiajaolla toiminnalliseen erikoistumiseen ja toiminnalliseen integraatioon on vastaavuus fMRI-tutkimukseen, jossa lepotilaverkostot vastaavat toiminnallisen integraation näkökulmasta. Vaikka kanoniset lepotilaverkostot ovat laaja-alaisia, ne ovat toisaalta modulaarisia, jota voidaan tutkia tutkimalla korkean komponenttimäärän ICA-hajotelmaa. Korkea- dimensioisen ICA-hajotelman ominaisuuksia tutkitaan laajasti tässä väitöskirjassa. Kestoaihe lepotilatutkimuksessa on ollut analyysiä hankaloittavien kohinalähteiden kuten liikkeen ja kardiorespiratoristen prosessien vaikutus. Väitöskirjassa tutkitaan ICA:n kykyä erotella kohinalähteitä ’default mode’ -verkostosta, joka on merkittävin lepotilaverkosto. Lisäksi tutkitaan ICA:n soveltuvuutta täyden taajuuskaistan analysointiin, joka on verrattain harvinaista biosignaalien analyysissä. Väitöskirjan tulokset tukevat näkemystä ICA:n suorituskyvystä toiminnallisen kytkennällisyyden analyysissä. Kardiorespiratorinen ja liikkeestä lähtöisin oleva kohina ei häirinnyt merkittävästi ICA-tuloksia. Korkeadimensioinen ICA tarjosi paremman erottelun signaalilähteille, paljasti lepotilaverkostojen modulaarisen rakenteen ja määritti erityisen poikkeaman autismin kirjon oireyhtymän populaatiossa. ICA:n havaittiin olevan soveltuva täyseksploratiiviselle analyysille ajassa ja avaruudessa; tulos viittaa toiminnallisen kytkennällisyyden muutoksiin kallon läpäisevän kirkasvalostimulaation aikaansaamana.