Abstract Brain activity fluctuations occur in multiple spatial and temporal scales. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has shown that infra slow fluctuations (ISF) of blood oxygen level-dependent signal (BOLD) are organized into well-defined areas called resting state networks (RSN). ISFs have also been detected in full-band EEG (fbEEG) data and in recent years, many have combined these two modalities to enable more accurate measurements of brain fluctuations. In simultaneous EEG-fMRI measurements the ISFs of BOLD signal have been found to be correlated with amplitude envelopes of faster electrophysiological data, suggesting the same underlying neuronal dynamics. Also direct correlations have been found in task related studies but not previously in resting state studies. Understanding the relation between EEG and BOLD signal in resting state might prove beneficial in the research of baseline activity fluctuations of the brain. Functional connectivity (FC) of the RSNs has been found to vary in different tasks and in some diseases, but also in resting state in healthy people. Despite numerous studies, no clear cause for these variations has yet been found. To research these open questions we performed simultaneous fbEEG-fMRI studies. The measurements from both modalities were analyzed with independent component analysis to improve the comparability of these results. Correlation analysis revealed that the EEG ISFs correlate with BOLD signal both temporally and spatially. These correlations showed spatiotemporal variability that was related to the strength of RSN functional connectivity. These results indicate that the ISFs of EEG and BOLD reflect a common source of fluctuations. The understanding of the correlations between ISFs in EEG and fMRI BOLD signals gives basic information of brain dynamics and of the variables that affect it. A better understanding of the background of brain activity helps in the development of more effective treatments for various neurological diseases as the knowledge of the mechanisms behind them grows. The ability to measure RSN activity with EEG more accurately can help in the development of new methods for early diagnosis of diseases. / Tiivistelmä Aivojen toiminta vaihtelee monissa avaruudellisissa ja ajallisissa mittakaavoissa. Toiminnallisissa magneettikuvauksissa (TMK) on havaittu, että veren happipitoisuudesta riippuvan (engl. BOLD) signaalin erittäin hitaat vaihtelut ovat järjestäytyneet hyvin määriteltyihin alueisiin, joita kutsutaan lepotilahermoverkostoiksi. Erittäin hitaita vaihteluita on havaittu myös täysikaistaisesta aivosähkökäyrästä (fbEEG). Viime vuosina nämä kaksi menetelmää on usein yhdistetty tarkemman mittaustuloksen aikaansaamiseksi. Samanaikaisissa EEG-TMK-mittauksissa BOLD signaalin erittäin hitaiden vaihteluiden on huomattu korreloivan nopeampien elektrofysiologisten värähtelyjen amplitudien verhokäyrien kanssa, mikä viittaa samaan perustana olevaan neuraaliseen dynamiikkaan. Myös suoria korrelaatioita on löydetty tehtäviin liittyvissä tutkimuksissa, mutta ei aiemmin lepotilatutkimuksissa. Lepotilan EEG:n ja BOLD-signaalin suhteen ymmärrys voi osoittautua hyödylliseksi aivojen perustilan aktiivisuuden vaihteluiden tutkimisessa. Hermoverkostojen toiminnallisen liittyvyyden on todettu huojuvan tietyissä tehtävissä ja joissain sairauksissa, mutta myös lepotilassa terveillä henkilöillä. Runsaasta tutkimuksesta huolimatta ei liittyvyyden huojunnalle ole vielä löytynyt selkeää aiheuttajaa. Näiden avoimien kysymysten tutkimiseksi suoritimme yhdenaikaisia fbEEG-TMK-mittauksia. Kummankin modaliteetin mittaustuloksia analysoitiin itsenäisten komponenttien analyysillä tulosten vertailtavuuden parantamiseksi. Korrelaatioanalyysit osoittivat, että EEG:n erittäin hitaat vaihtelut korreloivat ajallisesti ja avaruudellisesti TMK:n BOLD-signaalin kanssa. Näissä korrelaatioissa esiintyi sekä paikkaan että aikaan liittyvää huojuntaa, joka oli yhteydessä lepotilahermoverkostojen toiminnallisen liittyvyyden vahvuuteen. Nämä tulokset viittaavat siihen, että samat tekijät tuottavat EEG:n ja TMK:n BOLD-signaalien hitaat vaihtelut. EEG:n ja TMK:n signaalien erittäin hitaiden vaihteluiden välisen korrelaation ymmärtäminen antaa perustason tietoa aivojen toiminnan dynamiikasta sekä siihen vaikuttavista tekijöistä. Parempi ymmärrys aivotoiminnan taustoista auttaa kehittämään tehokkaampia hoitoja neurologisiin sairauksiin, kun tieto mekanismeista niiden takana tarkentuu. Mahdollisuus mitata lepotilahermoverkostojen toimintaa EEG:llä aiempaa tarkemmin voi auttaa kehittämään uusia menetelmiä sairauksien varhaiseen diagnostiikkaan.

Abstract Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common neurodegenerative disease leading to early-onset dementia with an estimated worldwide prevalence of 10 to 30 cases per 100000 individuals in the age group of 46 to 65 years. Behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD) is the most common FTLD subtype. It is characterized by a progressive deterioration of behavior and personality as well as executive dysfunction. In Finland, almost 50 % of familial FTLD cases are attributable to the C9ORF72 mutation. bvFTD is associated with a characteristic pattern of brain atrophy detectable in structural MRI. However, these changes are typically not visible in the early stages of the disease. Resting-state functional MRI (RS-fMRI) is being increasingly used to evaluate changes in functional connectivity within neuronal networks in the brain but only a few RS-fMRI investigations of bvFTD patients have been published with inconsistent results. The object of this thesis was to investigate functional connectivity changes detected in the salience (SLN) and default mode networks (DMN) in bvFTD. Another aim was to clarify the role of other cognitive resting-state networks in this disease. A cohort of 26 bvFTD patients was studied, with 8 of these patients carrying the C9ORF72 expansion. Connectivity changes were detected in multiple clinically relevant cognitive networks. Decreased functional connectivity was observed in the SLN, which is associated with guiding of behavior. Increased activity was present in the DMN and the dorsal attention network (DAN). In C9ORF72 associated bvFTD, there was an abnormal linkage detected between the DMN and the thalamus. Currently, fMRI is generally used as a research tool and in a group setting. Different study methods have been used in the literature and also in the studies of this thesis, the analysis procedures differed to some extent. The variety of analysis methods may explain the heterogeneity in fMRI findings in bvFTD patients. There is a need for standardization of the fMRI methodology, larger study groups and also in the future the methodology should be improved so that single patient analysis would provide results to allow a confident diagnosis of this disease. / Tiivistelmä Otsa-ohimolohkorappeuma (Frontotemporal lobar degeneration, FTLD) on toiseksi yleisin etenevä dementiaan johtava sairaus, joka ilmaantuu usein jo työikäisenä. Otsalohkodementia on otsa-ohimolohkorappeuman yleisin alamuoto, jonka oireisto painottuu persoonan ja käyttäytymisen muutoksiin sekä toiminnan ohjauksen ongelmiin. Suomessa C9ORF72-toistojaksomutaatio selittää lähes 50 % perinnöllisistä otsa-ohimolohkorappeumista. Aivojen rakenteellisella magneettikuvauksella (MK) voidaan havaita rakenteellisia muutoksia, jotka ilmaantuvat kuitenkin vasta taudin edettyä vaikeampaan vaiheeseen. Aivojen lepotilan toiminnallinen magneettikuvaus (TMK) mahdollistaa aivojen hermoverkkojen toiminnan eli konnektiviteetin kartoituksen. Aiemmin TMK:a on tutkittu esim. Alzheimerin taudissa. Otsalohkodementiassa TMK:sta on julkaistu ainoastaan yksittäisiä tutkimuksia ja tulokset ovat olleet osin ristiriitaisia. Väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena on ollut selvittää valve-lepotilan hermoverkossa ja olennaisen tunnistavassa hermoverkossa tapahtuvia muutoksia otsalohkodementiaa sairastavilla potilailla. Toisena tavoitteena on ollut tutkia muissa kognitiivisissa hermoverkoissa tapahtuvia muutoksia. Otsalohkodementiaa sairastaville potilaille (n= 26) sekä ikä- ja sukupuolivakioiduille kontrolleille on tehty kliininen tutkimus ja rakenteellinen sekä toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Kahdeksalla potilaalla todettiin C9ORF72-toistojaksomutaatio. Useiden kognitiivisten hermoverkkojen toiminnassa havaittiin muutoksia, jotka korreloivat potilaiden kliinisiin oireisiin. Alentunutta konnektiviteettia todettiin olennaisen tunnistavassa hermoverkossa, joka osallistuu käyttäytymisen säätelyyn. Lisääntynyttä konnektiviteettia esiintyi valve-lepotilan hermoverkossa ja tarkkaavaisuus hermoverkossa. Potilailla, joilla on C9ORF72-mutaatio, havaittiin epänormaali yhteys valve-lepotilan hermoverkon ja talamuksen välillä. TMK:ta käytetään tällä hetkellä lähinnä tutkimustyökaluna. Analyysityökaluissa on ollut vaihtelevuutta eri julkaisuissa ja osin myös tämän väitöskirjan osatöissä. Julkaistut TMK-löydökset otsalohkodementiassa ovat osin ristiriitaisia ja se saattaa selittyä erilaisilla analyysimenetelmillä. Metodologiaa tulisi standardisoida ja lisäksi tarvitaan suurempia potilasryhmiä ja menetelmien kehittämistä, jotta TMK:n käyttö yksilötason kliinisessä diagnostiikassa olisi jatkossa mahdollista.

Abstract The purpose of the present work was to investigate whether children with non-lesional temporal lobe epilepsy (TLE) have deficits in neuropsychological performance and whether the possible deficits can be investigated using functional magnetic resonance imaging (fMRI). In this population-based study, 21 children aged 8-15 with non-lesional TLE and a normal intelligence quotient were evaluated and compared with 21 healthy, age- and gender-matched controls. Neuropsychological assessments, clinical examinations, electroencephalography (EEG) and structural and functional MRI were performed on all the subjects. Three fMRI methods were used: resting-state regional homogeneity, resting-state functional connectivity and task-induced blood oxygenation level-dependent activation. The patients with non-lesional TLE showed good neuropsychological performance on average, although the girls were found to have significant problems in several neuropsychological tests. The deficits were not restricted to elements of performance involving the classical temporal lobe memory system but were also found in tests requiring frontal and parietal lobe functioning. Early onset of epilepsy and duration of epilepsy had significant negative effects on neuropsychological performance. All the fMRI methods detected significant functional differences between the TLE patients and the healthy controls, not only in the temporal lobes but also in broad networks extending to the frontal, parietal and thalamic areas. These differences seemed to differ markedly in location between the TLE patients depending on the interictal EEG findings. Neuropsychological performance results were supported by the fMRI findings, implying that TLE should be regarded as a widespread disruption of the brain networks and not just malfunction of a single region in the brain within these networks. This needs to be taken into consideration when evaluating learning abilities among TLE patients even at an early stage in epilepsy. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää onko lapsilla, jotka sairastavat tuntemattomasta syystä aiheutuvaa ohimolohkoepilepsiaa, neuropsykologisia ongelmia ja aiheuttavatko mahdolliset ongelmat aivojen toiminnallisessa magneettikuvauksessa nähtäviä muutoksia. Tähän väestöpohjaiseen tutkimukseen otettiin 21 tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa sairastavaa normaaliälyistä 8-15-vuotiaista lasta ja verrattiin heitä 21 terveeseen, ikä- ja sukupuolivakioituun kontrollihenkilöön. Kaikille tutkimukseen osallistuneille tehtiin neuropsykologinen tutkimus, kliininen tutkimus, aivosähkökäyrä sekä rakenteellinen ja toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Toiminnallisessa magneettikuvauksessa käytettiin veren happipitoisuudesta riippuvaista (engl. blood oxygenation level-dependent) kontrastia kuvantamaan levossa aivojen paikallista homogeniteettia (engl. regional homogeneity) ja toiminnallista kytkennällisyyttä (engl. functional connectivity) sekä kognitiivisten tehtävien herättämiä aktivaatio-vasteita. Tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten neuropsykologinen suoriutuminen oli keskimäärin hyvää, vaikkakin tytöillä oli nähtävillä tilastollisesti merkitseviä ongelmia useissa eri testeissä. Ongelmat eivät rajoittuneet pelkästään klassisiin ohimolohkoalueen muistitoimintoihin, vaan niitä havaittiin myös otsa- ja päälakilohkojen toimintoja edellyttävissä testeissä. Varhainen sairastumisikä ja epilepsian kesto heikensivät suoriutumista tilastollisesti merkitsevästi osatesteissä, joissa tarvittiin näönvaraisen hahmottamisen taitoja, psykomotorista nopeutta ja työmuistia. Ohimolohkoepilepsiaa sairastavien ja terveiden kontrollien aivoissa löydettiin toiminnallisia eroja kaikilla toiminnallisen magneettikuvauksen menetelmillä. Eroja ei todettu ainoastaan ohimolohkoissa, vaan niitä löytyi myös otsa- ja päälakilohkoon sekä tyvitumakealueelle ylettyvissä laaja-alaisissa hermoverkostoissa. Epilepsiapotilailla erojen paikantuminen riippui kohtaustenvälisestä aivosähkökäyrälöydöksestä. Neuropsykologisen suoriutumisen tulokset tukevat toiminnallisen magneettikuvauksen löydöksiä kuvastaen temporaaliepilepsian olevan laaja-alainen hermoverkostojen häiriö eikä pelkästään tietyn aivoalueen toiminnan häiriö. Tämä tulee huomioida arvioitaessa ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten oppimiskykyä jo epilepsian alkuvaiheessa.