Abstract It has been proposed that in addition to oral glucose tolerance test, detected by impaired fasting glucose (IFG), impaired glucose tolerance (IGT), glycosylated hemoglobin (HbA1c 5.7–6.4%) can be used for screening individuals at high risk of developing type 2 diabetes and CVD. The aim of the present study was to assess whether the use of ADA 2010 prediabetes definition, especially the use of HbA1c 5.7–6.4% may detect different individuals with prediabetes as compared to the use of IFG or IGT, and whether the traditional CVD-risk factors differed between these definitions. Furthermore, the aim was to study if the inflammatory mediators associated with cardiovascular disease are increased in prediabetes and to assess the power of HbA1c 5.7–6.4%, 2-h glucose, and fasting glucose predicting type 2 diabetes and CVD. The present study consisted of the Oulu 35 population. This prospective population-based study was conducted in 1990–2008 to assess the prevalence of type 2 diabetes and glucose abnormalities. All inhabitants of the City of Oulu, Finland, born in 1935 and living in Oulu on 1st October 1990 (n=1,008), were invited to participate 1990–1992 (831 enrolled). At the baseline of the present study 1996–1998, 815 were invited and 593 (73%) of them enrolled. Prediabetes was classified as IFG (fasting blood glucose, FBG 5.6–6.0 mmol/L), IGT (2-hour BG ≥7.8 and <11.1 mmol/L) and/or HbA1c 5.7–6.4%. Inflammation was measured with IL-1Ra, IL-8 and RANTES. Prevalence of isolated prediabetes in this population was common with limited overlap between the three different definitions. Differences in CVD risk factors were observed between the three hyperglycemia groups. Isolated HbA1c was associated with overweight and more adverse lipid profile. Low-grade inflammation (measured by IL-1Ra, IL-8 and RANTES) was associated with prediabetes with levels comparable to those with diabetes. The association was independent of visceral adiposity. Finally, HbA1c and 2-h glucose, but not fasting glucose, predicted CVD in 10 years follow-up in women, but not in men. In conclusion, this study demonstrates that HbA1c 5.7–6.4% detects partly different individuals with prediabetes as compared to IFG and IGT. Using only fasting glucose and HbA1c for screening, many subjects at high risk for diabetes and CVD would be missed. However, HbA1c 5.7-6.4% diagnose individuals with high traditional cardiovascular risk factors. Prediabetes is associated with inflammation measured with IL-1Ra, IL-8 and RANTES. Finally, 2-h glucose value is important in screening subjects in high risk for diabetes and CVD. / Tiivistelmä Vuonna 2010 Amerikan diabetesyhdistys (ADA) esitti sokerihemoglobiinin HbA1c 5.7-6.4 % -arvoa diabeteksen esiasteeksi kohonneen paastosokerin (IFG) ja heikentyneen sokerinsiedon (IGT) lisäksi. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten ADA 2010 -määritelmä diabeteksen esiasteista löytää riskihenkilöitä ja mitkä ovat perinteiset sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät eri ryhmillä (IFG, IGT ja HbA1c 5.7–6.4%). Tulehdusmarkkereita ja näiden eroja määritettiin verrattuna diabeetikoihin ja terveisiin henkilöihin. Lisäksi selvitettiin, kuinka nämä eri diabeteksen esiasteet ennustavat sydän- ja verisuonisairauksien syntyä. Tutkimusaineistona oli Oulu 35 aineisto, jota on tutkittu v. 1990–2008 tyypin 2 diabeteksen ja sokerihäiriöiden esiintyvyyden selvittämiseksi. Ensimmäinen seurantatutkimus tässä ikäkohortissa, joka on nykyisen tutkimuksen alkuvaihe, tehtiin 1996–1998. Osallistujia oli tällöin 593. Seuraava seurantatutkimus tehtiin 2007–2008. Diabeteksen esiasteeksi määritettiin IFG (kohonnut paastoverensokeri, FBG 5.6–6.0 mmol/L), IGT (2-tunnin verensokeri BG ≥7.8 ja <11.1 mmol/L) ja HbA1c 5.7–6.4%. Diabeteksen esiasteiden esiintyvyys tässä aineistossa oli huomattava ja määritelmät löysivät vain vähän samoja ihmisiä. Perinteisissä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöissä oli selkeitä eroja: henkilöt, joilla oli HbA1c 5.7–6.4%, olivat selkeästi enemmän ylipainoisia ja vyötärölihavia, sekä heillä oli huonommat rasva-arvot (HDL ja triglyseridit). HbA1c ja IGT ennustivat sydän- ja verisuonitautien ilmaantumista naisilla, mutta eivät miehillä. Kaikki nämä määritelmät ennustivat diabeteksen syntyä, mutta ei-diabeetikoilla vain 2 tunnin sokeri ennusti sydän- ja verisuonitautia. Sen sijaan matala-asteinen tulehdusreaktio mitattuna IL-1Ra, IL-8 and RANTES- tulehdusmarkkereilla liittyi jo diabeteksen esiasteeseen (ADA 2010) yhtä paljon kuin diabeetikoilla, eikä tämä selittynyt vyötärölihavuudella. Tutkimus osoitti, että diabeteksen eri esiasteet diagnosoivat eri ihmisiä. Jos 2- tunnin sokerirasitusta ei käytettäisi, jäisi runsaasti todellisessa sydän- ja verisuonisairauksien riskissä olevia henkilöitä löytymättä. Toisaalta sokerihemoglobiini HbA1c 5.7–6.4% löytää eri ihmisiä, joilla perinteiset riskitekijät sydän- verisuonisairauksille ovat yleisemmät, joten senkin käyttö voi diabeteksen seulonnassa olla parempi kuin paastosokerin, joka löysi selkeästi huonommin riskihenkilöitä. Sokerirasituskoe on edelleen tärkeä riskihenkilöiden seulonnassa.

Abstract About 11% of infants are born preterm (before 37 weeks of gestation) worldwide. Adults born preterm with very low birth weight show enhancement of cardiometabolic risk factors such as elevated blood pressure and impaired glucose regulation compared with their peers born at term. Not all the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are known, or whether they apply to those born less preterm, although about 80% of premature infants are born late preterm. The association between preterm birth and cardiometabolic risk factors in adolescence and adulthood was investigated in three cohort studies: The Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults, the Northern Finland Birth Cohort 1986, and the ESTER study. Preterm birth over its whole range has a long-term impact on a child’s health in later life: adults born preterm with very low birth weight had lower resting energy expenditure, but higher resting energy expenditure per unit lean body mass than their peers born at term. Adolescent girls born before 34 weeks of gestation had higher blood pressure and boys have elevated levels of LDL cholesterol and apolipoprotein B. Adults born preterm were more likely to be obese and to have hypertension or metabolic syndrome than their peers born at term. In addition to conventional biomarkers of cardiometabolic disorders, they had alterations in other cardiometabolic biomarkers, such as uric acid and liver transaminases. Adolescents and adults born preterm are at greater risk of developing cardiometabolic disorders than their peers born at term. Most of the cardiometabolic risk factors related to preterm birth are modifiable. Favorable early life circumstances of premature infants, such as optimal nutrition and reduction of stress in neonatal intensive care units, might reduce the risk of later cardiometabolic disorders. In addition, children and adults born preterm might particularly benefit from primary prevention such as screening for additional risk factors and promotion of healthy lifestyles. / Tiivistelmä Noin joka yhdeksäs lapsi maailmassa syntyy ennenaikaisesti, ennen 37. raskausviikkoa. Keskosena syntyneillä aikuisilla on todettu enemmän joitakin sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä kuin heidän täysaikaisena syntyneillä ikätovereillaan. Näistä eniten on tutkittu etenkin kohonneen verenpaineen ja heikentyneen sokerin siedon esiintyvyyttä, mutta kaikkia myöhempien sairauksien riskitekijöitä ei tunneta. Suurin osa aiemmista keskostutkimuksista on tehty hyvin tai erittäin ennenaikaisesti syntyneillä, vaikka yli 80% keskosista syntyy lievästi ennenaikaisena. Ei ole juurikaan tutkimuksia siitä, ovatko sydän- ja verisuonitautien riskitekijät lisääntyneet myös tässä suuressa lievemmin ennenaikaisesti syntyneiden joukossa. Eriasteisen ennenaikaisen syntymän vaikutuksia nuoruus- ja aikuisiän sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin tutkittiin kolmessa kohorttitutkimuksessa: Helsingin Pikku-K -tutkimuksessa, Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 -tutkimuksessa sekä ESTER-tutkimuksessa. Ennenaikaisella syntymällä sinänsä on pitkäaikaiset vaikutuksen syntyneen lapsen terveyteen myös nuoruudessa ja aikuisuudessa: Hyvin pienipainoisena ennenaikaisesti syntyneillä on korkeampi lepoenergian kulutus rasvatonta painoyksikköä kohden kuin täysiaikaisena syntyneillä ikätovereilla. Hyvin ennenaikaisena (ennen 34. raskausviikkoa) syntyneillä tytöillä on 16-vuotiaina korkeampi verenpaine, ja pojilla suuremmat LDL-kolesterolin ja apolipoproteiini B:n pitoisuudet. Keskosena syntyneet puolestaan täyttivät aikuisina todennäköisemmin lihavuuden, verenpainetaudin ja metabolisen oireyhtymän kriteerit. Perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden lisäksi heillä oli muutoksia myös monissa muissa sydän- ja verisuonitautien merkkiaineissa, kuten uraatin ja maksa-arvojen pitoisuuksissa. Ennenaikaisesti syntyneillä nuorilla ja aikuisilla on suurentunut riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin myöhemmällä iällä. Näitä riskejä on mahdollista ennaltaehkäistä, minkä vuoksi ennenaikaisesti syntyneet nuoret ja aikuiset voivat hyötyä terveellisistä elämäntavoista erityisen paljon.

Abstract Abdominal obesity in adults is associated with insulin resistance. The purpose of the present study was to examine insulin resistance-associated abnormalities during military service as well as the effect of smoking on these abnormalities. In 1995 we invited all the 1268 servicemen attending military service in the Ostrobothnian Brigade and in 1997 all the 106 servicemen in the First Signal Company for measurements at the beginning of their service. Metabolic syndrome was defined: hyperinsulinemia (fasting insulin ≥ 13.0  mU/l) and dyslipidemia (triglycerides ≥ 1.7 mmol/l and/or total cholesterol/HDL cholesterol > 5) at the same time. Metabolic syndrome was present in 10% of the servicemen who had a body mass index > 27 kg/m2. Metabolic syndrome was present in 1% of all servicemen. None of the servicemen of normal weight had metabolic syndrome. Smoking increased the prevalence of metabolic syndrome sixfold. The mean weight of servicemen in the Ostrobothnian Brigade increased by 4,6 kg during the service. In the First Signal Company, weight did not change during the service. Total cholesterol, HDL and LDL cholesterol increased in both groups. Two out of three servicemen had increased their exercise activity and their consumption of doughnuts/confectionary during the service. Consumption frequence of doughnuts increased by 166%. Apparently, the changes in the diet had a major effect on lipids, and the beneficial effect of increased exercise could not compensate for it. Smokers had lower levels of adiponectin than non-smokers at the beginning of the service. During the service, the levels of adiponectin decreased. The decrease of adiponectin was related to a decrease in QUICKI but not to smoking. Thus, the decreased adioponectin level was due to a decrease of insulin sensitivity caused by diet. Overweighted servicemen should decrease their weight. I suggest that preventive health education should be pointed to overweighted servicemen. The aim should be to decrease obesity and to abandon smoking. By these means we could reduce or prevent arteriosclerosis and diabetes in the future. This is a common challenge for primary health care in Finland and the Finnish military forces. / Tiivistelmä Aikuisten keskivartalolihavuuteen liittyy insuliiniresistenssiä ja metabolista oireyhtymää, jotka ennakoivat tulevaa diabetestä ja valtimonkovetustautia. Nuorten ylipainoisuus on huomattavasti yleistymässä. Useat nuoret tupakoivat. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin insuliiniresistenssiin liittyviä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä varusmiespalvelun aikana ja tupakoinnin yhteyttä näihin riskitekijöihin. Tutkimusaineiston muodostivat kaikki 1 268 Pohjan Prikaatissa vuonna 1995 ja kaikki 106 1. Viestikomppaniassa tammikuussa 1997 palvelunsa aloittanutta varusmiestä. Metabolinen oireyhtymä (MBO) määriteltiin siten, että varusmiehellä oli yhtä aikaa hyperinsulinemia (paastoinsuliini ≥ 13,0 mU/l) ja dyslipidemia (triglyseridipitoisuus ≥ 1,7 mmol/l ja/tai kokonaiskolesteroli/HDL-kolesteroli > 5). Näin määritelty MBO löytyi 10 %:lta niistä varusmiehistä, joiden painoindeksi oli yli 27 kg/m2. MBO esiintyi 1 %:lla kaikista varusmiehistä. Kenelläkään normaalipainoisella ei havaittu metabolista oireyhtymää. Painoindeksi yli 27 kg/m2 esiintyi 11 %:lla varusmiehistä. Tupakointi lisäsi MBO:n esiintymisriskiä kuusinkertaisesti. Pohjan Prikaatin varusmiesten paino lisääntyi 4,6 kg, mutta 1. Viestikomppanian varusmiesten paino ei muuttunut varusmiespalvelun aikana. Kuitenkin kokonaiskolesterolin, HDL- ja LDL-kolesterolin pitoisuudet lisääntyivät molemmilla. Ravinto- ja liikuntakyselytutkimus osoitti, että kahdella kolmesta varusmiehestä liikunnan määrä ja munkkien/kahvileipien käyttö lisääntyi varusmiespalvelun aikana. Munkkien käyttökerrat lisääntyivät 166 %. Ilmeisesti ruokavalion muutoksen aiheuttama "rasvarasitus" ja sen haitallinen vaikutus lipideihin oli niin merkittävä, että se mitätöi lisääntyneen liikunnan tuoman hyödyn. Tupakoivien adiponektiinipitoisuudet olivat varusmiespalvelun alussa matalampia kuin tupakoimattomien. Adiponektiinipitoisuudet vähenivät varusmiespalvelun aikana tupakoivilla ja tupakoimattomilla. QUICKI-indeksin pieneneminen oli itsenäinen selittäjä adiponektiinipitoisuuden muutokselle. Siten adiponektiinipitoisuuden vähenemisen syy oli ruokavalion aiheuttama insuliiniherkkyyden heikkeneminen varusmiespalvelun aikana ja se ei riippunut tupakoinnista. Ylipainoiset kutsuntaikäiset nuoret miehet ja varusmiehet tulisi saada laihtumaan. Suosittelen juuri heille suunnattua täsmäehkäisyä, joka tähtää painonpudotukseen ja tupakoimattomuuteen, sillä ylipainolla ja tupakoinnilla on selvä haitallinen vaikutus insuliiniresistenssiin liittyviin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin jo nuoruusvuosien aikana. Puuttumalla ajoissa vaaratekijöihin valtimonkovetustaudin ja diabeteksen kehittymistä voidaan hidastaa tai estää. Tämä on yhteinen haaste suomalaiselle perusterveydenhuollolle ja puolustusvoimille.

Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities including abdominal obesity, glucose intolerance, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Metabolic syndrome increases the risk of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. A unifying pathophysiological mechanism behind these abnormalities has not been detected. The prevalence of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus is increasing all over the world. It is important to identify the factors contributing to these diseases. The aim of this thesis was to study how the peptide hormone resistin is associated with metabolic syndrome and find out whether intrauterine growth restriction predisposes to adverse changes in lipid and glucose metabolism and peptide hormones in a rat model. Resistin is secreted mainly from macrophages in humans. It possesses proinflammatory properties. Controversial results about its role on obesity, insulin resistance and metabolic syndrome have been reported. In the first study of this thesis, resistin levels were measured from 1500 Finnish subjects in the cross-sectional Health 2000 study. Higher resistin levels were detected in subjects fulfilling the criteria for metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Resistin was associated with several components of metabolic syndrome. Data derived from epidemiological studies show that low birth weight is associated with an increased risk for chronic diseases in adulthood. A rat model of intrauterine growth restriction was created. In the second study, unfavorable changes in the peptide hormones resistin and adiponectin were detected that may predispose rats to subsequent insulin resistance. In addition to intrauterine growth restriction, the effect of postnatal fructose-rich diet was explored in the third study. Intrauterine growth restriction and postnatal fructose diet decreased body weight and induced adverse changes in lipid and glucose metabolism in offspring. However, fetally growth-restricted rats were not more susceptible to the adverse effect of fructose diet. In conclusion, this study demonstrates that resistin is associated with metabolic syndrome and is increased by intrauterine growth restriction. Restricted maternal diet during pregnancy influences weight and lipid metabolism in rat offspring. / Tiivistelmä Metaboliseksi oireyhtymäksi kutsutaan sydän- ja verisuonitautien sekä tyypin 2 diabeteksen riskitekijöiden kasaumaa. Näitä riskitekijöitä ovat keskivartalolihavuus, heikentynyt glukoosin sieto, insuliiniresistenssi, korkea verenpaine sekä rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, erityisesti korkea triglyseridipitoisuus ja matala HDL-taso. Näiden tekijöiden taustalta ei ole löydetty selkeää yhdistävää mekanismia. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia resistiinin yhteyttä metaboliseen oireyhtymään sekä selvittää, altistaako raskauden aikainen aliravitsemus ja siihen liittyvä alhainen syntymäpaino häiriöille rasva- ja glukoosiaineenvaihdunnassa sekä peptidihormoneissa rotalla. Resistiini erittyy ihmisellä pääasiassa tulehdussoluista, erityisesti makrofageista. Sillä on todettu olevan tulehdusta edistäviä vaikutuksia. Resistiinin yhteydestä lihavuuteen, insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä plasman resistiinipitoisuudet määritettiin 1500 suomalaiselta poikkitieteellisessä Terveys 2000 -tutkimuksessa. Havaittiin, että resistiinipitoisuudet olivat korkeammat niillä tutkimushenkilöillä, joilla oli metabolinen oireyhtymä verrattuna henkilöihin, joilta oireyhtymä puuttui. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että alhainen syntymäpaino on yhteydessä korkeampaan riskiin sairastua moniin kroonisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin aikuisiässä. Toisessa ja kolmannessa osatyössä tutkittiin rottamallissa raskauden aikaisen ravintorajoituksen vaikutusta jälkeläisten kasvuun, rasva- ja sokerimetaboliaan sekä peptidihormoneihin. Toisessa osatyössä todettiin, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheutti haitallisia muutoksia resistiini- ja adiponektiinipitoisuuksissa altistaen jälkeläiset insuliiniresistenssille. Kolmannessa osatyössä tutkittiin lisäksi syntymänjälkeisen fruktoosipitoisen ravinnon vaikutuksia. Raskauden aikaisen aliravitsemuksen ja fruktoosiravinnon vaikutuksesta rotat olivat aikuisena pienempiä ja niillä havaittiin häiriöitä rasva- ja sokeriaineenvaihdunnassa. Tutkimus osoittaa, että korkea plasman resistiini-pitoisuus liittyy metaboliseen oireyhtymään. Lisäksi voidaan todeta, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheuttaa rotalla korkeamman resistiini-pitoisuuden lisäksi muutoksia painossa ja rasva-aineenvaihdunnassa.

Abstract Blood pressure is usually measured on a clinic visit as a momentary value. It can also be defined as a continuum based on several repeated measurements. Ambulatory blood pressure measurement (ABPM) is a method of repeated BP measurements targeted to evaluate the circadian blood pressure (BP). Nondipping, i.e., the lack of reduction of BP during the night, has been shown to associate with cardiovascular endpoints. The aim of this study was to investigate the association between 24-hour ABPM and cardio-metabolic confounders in a cross-sectional, population-based study design. Particular attention was paid to the nondipping phenomenon. Adiponectin, a hormone secreted by the adipose tissue, has vasoprotective and anti-inflammatory effects. Reduced adiponectin level has been associated with hypertension. In this study adiponectin level was inversely associated with daytime systolic BP, but showed no association with nondipping. Hypertension is one component of metabolic syndrome (MS). MS has been associated with nondipping. The association between ABPM and metabolic abnormalities was studied in subjects without known hypertension or type 2 diabetes. Subjects with impaired glucose metabolism were more likely to belong to the group of nondippers. Fatty liver is considered as the hepatic manifestation of MS. A significantly higher prevalence of fatty liver has been seen in hypertensives compared to normotensive controls, elevating their risk for cardiovascular morbidity. The association between ABPM characteristics and fatty liver was evaluated in the present study. Significantly higher systolic ABPM levels were seen in subjects with fatty liver, but no association with nondipping existed. The kidney vasculature is prone to injury under a high continuous circadian BP load and lacking nighttime drop. This may lead to diminished glomerular filtration rate. Our study showed a significant independent association between renal function and the dipping status. Reduction in renal function was associated with increased risk of nondipping pattern. Carotid intima-media thickness (cIMT), the surrogate marker of early atherosclerosis, has been associated with blunted nocturnal BP drop. The association between cIMT and dipping status was explored. Nondipping pattern was associated with increased cIMT. In conclusion, ABPM specifies the information of circadian and nighttime BP level not achievable with conventional BP measurement. This is especially beneficial in metabolic abnormalities when the risk of cardiovascular morbidity is increased. / Tiivistelmä Väitöstutkimuksessa osoitettiin, että vuorokausiverenpaineen mittauksella eli ambulatorisella verenpaineenmittauksella on erityistä merkitystä sydän- ja verenpainesairastavuutta lisäävien metabolisten häiriöiden yhteydessä. Työssä haluttiin selvittää 24 tunnin aikana mitatun verenpainetason ja puuttuvan yöaikaisen verenpaineenlaskun eli nondipping-ilmiön yhteyttä tunnettuihin metabolisiin riskitekijöihin ja kaulavaltimoseinämän paksuuntumaan. Kyseessä on suomalaiseen, keski-ikäiseen väestöotokseen kohdistunut poikkileikkaustutkimus. Tavallisesti yöaikainen verenpainetaso laskee 10 % tai enemmän päiväaikaiseen verenpainetasoon nähden (dipping). Verenpaineen lasku voi kuitenkin jäädä puutteelliseksi (nondipping). Nondipping-ilmiön on todettu lisäävän sydän- ja verisuonisairastuvuuden riskiä. Kaulavaltimoseinämän paksuuntumaa on pidetty merkkinä varhaisesta valtimosairaudesta ja maksan rasvakertymä katsottu osaksi metabolista oireyhtymää. Metabolisiin häiriöihin sekä munuaistoiminnan häiriöihin liittyy lisääntynyt valtimosairauden riski. Väitöstutkimuksessa vuorokausiverenpaine mitattiin mukana kannettavalla automaattisella verenpaineenmittausmenetelmällä eli ambulatorisella verenpaineenmittauksella. Lisäksi verenpaine mitattiin tavalliseen tapaan vastaanottokäynnin yhteydessä. Maksan rasvaisuutta ja kaulavaltimon seinämäpaksuutta tutkittiin ultraäänilaitteella. Tavanomaisten taustamuuttujien lisäksi kerättiin laboratoriotietoa sokeriaineenvaihdunnasta, munuaissuodoksen määrästä sekä rasvakudoksen erittämän adiponektiinihormonin määrästä. Nondipping-ilmiön todettiin olevan itsenäisesti yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan häiriöön, munuaissuodoksen alenemaan ja kaulavaltimon seinämäpaksuuntumaan. Kohonnut päiväaikainen systolinen verenpainetaso oli yhteydessä verisuoniston kannalta epäedulliseen adiponektiinihormonitasoon. Sekä systolinen että diastolinen verenpainetaso oli korkeampi henkilöillä, joilla todettiin maksan rasvoittuma kuin niillä, joilla ei ollut maksan rasvoittumaa. Tutkimus osoitti ambulatorisen verenpaineenmittauksen tuovan merkittävää lisätietoa etenkin sydän- ja verisuonisairastuvuuden riskiä jo sinällään lisäävissä tiloissa, kuten metabolisissa häiriöissä ja munuaistoiminnan alentumassa. Koska metaboliset häiriöt lisääntyvät jatkuvasti, on todennäköistä, että vuorokausiverenpaineen mittaus yleistyy osana valtimosairastavuuden kokonaisriskin arviointia.

Abstract Metabolic syndrome (MetS) is a cluster of obesity-related cardiometabolic risk factors. It predicts the development of cardiovascular disease and type 2 diabetes, which are major public health concerns. Visceral obesity and insulin resistance are the predominant underlying factors of MetS, other diagnostic components being elevated blood pressure, high triglycerides, and low HDL-cholesterol. The most important treatment of MetS is through lifestyle changes. There are limited data concerning the prevalence of MetS among young populations. Furthermore, even though the effects of physical activity on MetS components are well established at an individual basis and in some subpopulations, large population-based data about associations of young men’s fitness and MetS-related cardiometabolic risk factor changes are warranted. In Finland, military service is compulsory for males. In 2005, 1,160 young men (mean age 19.2 years, range 18–28 years) were followed throughout their military service (6–12 months) in the Sodankylä Jaeger Brigade. The military service period includes high amounts of physical exercise, but no dietary restrictions. Physical fitness, anthropometrics, body composition, and cardiometabolic risk factors were assessed at the beginning and at the end of military service. Among the entire study population, the prevalence of MetS was 3.5–6.8 %, depending on the definition used, and increased in parallel with an increasing body mass index. On the average, the military training period resulted in a decrease in body weight and amount of fat tissue, especially visceral fat, and improved physical fitness. Body composition and fitness improvements were more pronounced in overweight and obese service men. Beneficial changes in body composition and related cardiovascular risk factor improvements were associated with increased physical fitness, especially aerobic fitness. This study indicates that an improvement in physical fitness is related to improvements in body fat distribution and cardiovascular health at population level in young men. This is an age when co-morbidities are usually as yet non-existing, but might be most efficiently prevented by lifestyle changes, such as becoming physically active. / Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on tyypin 2 diabeteksen ja valtimosairauksien riskitekijäryväs. Sen osatekijöitä vyötärölihavuuden lisäksi ovat kohonnut verenpaine, insuliiniresistenssi, korkea veren triglyseridipitoisuus ja HDL-kolesterolin pitoisuus. Viime vuosina metabolinen oireyhtymä on yleistynyt lihavuuden lisääntymisen myötä. Lihavuuden ja sen liitännäissairauksien tärkeimpiä hoitokeinoja ovat laihtumiseen tähtäävät elintapamuutokset. Liikunnan tiedetään johtavan edullisiin kehonkoostumusmuutoksiin sekä kardiovaskulaaririskitekijöiden parantumiseen. Laajat väestötason tutkimukset nuorten aikuisten kunnon ja varhaisten valtimosairausriskitekijöitten muutosten välisistä yhteyksistä kuitenkin puuttuvat. Varusmiespalvelus tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tarkastella nuoria miehiä laajassa, lähes valikoitumattomassa väestöotoksessa, sillä Suomessa varusmiespalvelus on pakollinen kaikille miehille. Vuonna 2005 1160 miestä (keski-ikä 19,2 vuotta, vaihteluväli 18–28 vuotta) astui palvelukseen Sodankylän jääkäriprikaatissa. Kehonkoostumus, fyysinen kunto, antropometria sekä veren rasva-arvot mitattiin varusmiespalveluksen (6–12 kk) alussa ja lopussa. Metabolisen oireyhtymän vallitsevuus oli 3,5–6,8 % käytetystä määritelmästä riippuen. Se oli yleisempi korkeimmissa painoindeksiluokissa. Keskimäärin koko aineistossa varusmiesten paino laski, kehon rasvan määrä väheni ja kunto parani palvelusaikana. Edulliset muutokset fyysisessä kunnossa ja kehon koostumuksessa korostuivat ylipainoisilla ja lihavilla varusmiehillä. Nämä muutokset, erityisesti painon ja sisälmysrasvan väheneminen, olivat yhteydessä kestävyyskunnon paranemiseen. Vastaavasti kardiovaskulaaririskitekijöiden edulliset muutokset olivat yhteydessä erityisesti kestävyyskunnon paranemiseen ja vyötärölihavuuden vähenemiseen. Tämän tutkimuksen perusteella voidaan todeta, että nuorten miesten valtimosairauksien riskitekijöiden muutos on yhteydessä fyysisen kunnon nousuun. Nuoret miehet tulee saada lisäämään vapaa-ajan liikuntaa myös siviilielämässä. Keski-iässä yleistyvät valtimosairaudet ja diabetes voisivat olla huomattavissa määrin torjuttavissa vaikuttamalla nuorten miesten liikuntatottumuksiin.

Abstract The metabolic syndrome is a cluster of components predisposing to type 2 diabetes and cardiovascular disease. Abdominal obesity and insulin resistance seem to be central in the metabolic syndrome, although no unifying pathophysiological mechanism is available. The aim of this thesis was to determine out how the variation in PTP1B and adiponectin gene as well as variations in the plasma adiponectin concentration contribute to the risk of obesity related diseases. PTP1B is a negative regulator of insulin signalling and therefore considered a candidate gene for type 2 diabetes. In the first study, it was found that three PTP1B polymorphisms studied have not strong impact on type 2 diabetes. However, one SNP may be slightly protective against type 2 diabetes, since it was more frequent in the healthy group compared to group of patients with type 2 diabetes. Another SNP was associated with body mass index (BMI). The combination of certain alleles of PTP1B and LEPR (leptin receptor) genes was also associated to BMI. Adiponectin is an adipocytokine expressed in adipose tissue. It has insulin sensitizing effects in liver and muscle and it has also beneficial effects on cardiovascular health. In the second study, the contribution of adiponectin genotypes with obesity-related phenotypes was studied. In Caucasians, the carriers of rare allele of Tyr111His polymorphism were more insulin resistant and at a higher risk of developing type 2 diabetes. In African-Americans, other polymorphisms were associated with BMI and lipids. Thus, the effects of polymorphisms on obesity related phenotypes seemed to be different between ethnic groups. Plasma adiponectin levels were measured from different study groups. In the third study, it was found out that low plasma adiponectin levels associated with different components of the metabolic syndrome and there was a trend towards reductions in adiponectin with an increasing number of components. Fourth study indicated that baseline low adiponectin level associated with a more than 2-fold risk for developing impaired glucose tolerance or type 2 diabetes in the follow-up study of normoglycemic middle-aged Finnish subjects. In the fifth study, plasma adiponectin levels were measured from postmenopausal women receiving estrogen replacement therapy. We observed a reduction in adiponectin levels in women having peroral estradiol which could be part of the "early harm" profile on cardiovascular risk factors of the peroral estrogen replacement therapy detected in clinical trials. These studies further strengthen the role of plasma adiponectin in the obesity related diseases and bring new information of polymorphisms in the adiponectin and PTP1B genes in different populations. / Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on kertymä tekijöitä, jotka altistavat tyypin 2 diabetekselle ja sydän- ja verisuonitaudeille. Keskivartalolihavuus ja insuliiniresistenssi, eli insuliinin heikentynyt teho, vaikuttavat olevan keskeisiä metabolisessa oireyhtymässä. Kuitenkaan taustalla olevaa syntymekanismia ei täysin tunneta. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia PTP1B- ja adiponektiinigeenin muuntelun sekä plasman adiponektiinitason yhteyttä metaboliseen oireyhtymään, sen osatekijöihin ja seurauksiin. PTP1B on insuliinin toimintaa soluissa estävä molekyyli. Ensimmäisessä tutkimuksessa havaittiin että kolme tutkittua PTP1B-geenin nukleotidimuutosta eivät ole vahvasti yhteydessä tyypin 2 diabetekseen. Eräs nukleotidimuutos saattaisi olla lievästi suojaava tyypin 2 diabetesta vastaan, sillä se oli yleisempi terveillä kuin tyypin 2 diabetesta sairastavilla. PTP1B:n ja leptiinireseptorigeenin eräiden alleelien yhdistelmä oli yhteydessä painoindeksiin. Adiponektiini on rasvakudoksen erittämä hormoni, jolla on suotuisia, insuliinin vaikutusta edesauttavia vaikutuksia elimistössä sekä edullisia vaikutuksia verenkiertoelimistössä. Toisessa työssä havaittiin että Amerikan valkoihoisilla, joilla oli eräs harvinainen adiponektiinigeenin alleeli (Tyr111His), oli heikompi insuliinin teho kuin henkilöillä joilla ei ollut kyseistä muutosta. Tämä alleeli oli yleisempi suomalaisilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla kuin terveillä, mikä saattaa tarkoittaa että se liittyy suurentuneeseen riskiin tyypin 2 diabetekselle. Afroamerikkalaisilla taas toiset nukleotidimuutokset olivat yhteydessä lihavuuteen ja plasman rasva-arvoihin. Adiponektiinin pitoisuutta plasmassa mitattiin erilaisissa aineistoissa. Kolmannessa tutkimuksessa havaittiin, että matala pitoisuus oli yhteydessä metabolisen oireyhtymän eri osatekijöihin ja pitoisuus oli sitä matalampi, mitä enemmän osatekijöitä henkilöllä on. Neljännessä tutkimuksessa havaittiin että matala plasman adiponektiinipitoisuus oli yhteydessä suurentuneeseen riskiin saada huonontunut glukoosin sietokyky tai tyypin 2 diabetes tulevaisuudessa. Viidennessä tutkimuksessa adiponektiinitaso määritettiin naisilta jotka olivat ohittaneet vaihdevuodet ja saivat estrogeenikorvaushoitoa. Havaittiin että plasman adiponektiinitaso laski niillä naisilla, jotka saivat korvaushoitoa suun kautta. Tämä saattaisi osittain selittää suun kautta annettavan estrogeenikorvaushoidon epäedullista vaikutusta sydän ja -verisuonitautien riskitekijöihin. Tutkimus vahvistaa edelleen adiponektiinin merkitystä lihavuuteen liittyvissä sairauksissa ja tuo uutta tietoa adiponektiini- ja PTP1B-geenien muuntelun merkityksestä eri väestöissä.

Abstract Depression is a common mental disorder in the Finnish population. There are several biological, psychological and social factors in the background of depression. The aim of this study was to investigate depression in association with birth weight, age at menarche, obesity and metabolic syndrome using data from the Northern Finland 1966 Birth Cohort. A large, prospectively collected general population-based birth cohort of originally 12058 liveborn children was used as study population. The database provided information on birth characteristics and features of the primary family. The follow-up studies were performed at the age of 14 years by postal inquiry, and at the age of 31 years by postal inquiry and clinical examination. Information on age at menarche and weight and height was obtained from the postal questionnaire at 14 and 31 years and clinical examination at 31 years. Data on abdominal obesity and metabolic syndrome were gathered from the clinical examination. Data on depressive symptoms measured by the Hopkins Symptom Checklist-25 (HSCL-25), self-reported physician-diagnosed lifetime depression and the use of antidepressants were gathered from the postal questionnaire at 31 years. Females with high birth weight and high ponderal index (index of the birth measures, kg/m3) had a higher risk of depressive symptoms at 31 years measured by the HSCL-25 compared with females with normal birth weight and ponderal index. Males with ponderal index belonging to the lowest 5 percentile had an increased risk for physician-diagnosed depression at 31 years. Females with late menarche (≥ 16 years) had an elevated risk of depression measured by the HSCL-25, the use of antidepressants and self-reported physician-diagnosed depression compared with females with menarche at 12–15 years. Obesity measured by BMI at 14 years increased the risk of depressive symptoms measured by the HSCL-25 at 31 years among both males and females. Females who were obese both at baseline and at follow-up had an increased risk of depressive symptoms, and the proportion of those who used antidepressants was higher among females who had gained weight compared to females who had stayed normal-weighted. Males with abdominal obesity measured by waist-to-hip ratio had an increased risk of depressive symptoms and physician-diagnosed depression, and the proportion of those who used antidepressants was higher compared with subjects without abdominal obesity. Abdominal obesity did not associate with depression in females. Metabolic syndrome did not associate with depression. The results indicate an increased risk of depression at 31 years in females with high birth weight, late menarche, adolescent obesity and weight gain and in males with adolescent obesity and abdominal obesity. / Tiivistelmä Depressio on yleinen mielenterveyden häiriö suomalaisväestössä. Depression taustalla on monia biologisia, psykologisia ja sosiaalisia tekijöitä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia depressiota selvittäen, onko syntymäpainolla, menarkeiällä, lihavuudella ja metabolisella oireyhtymällä yhteyttä depressioon Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiaineistossa. Tutkimusaineistoon kuului alun perin 12058 elävänä syntynyttä lasta. Tietokantaan oli jo aiemmin kerätty aineistoa syntymään ja primaariperheeseen liittyen. Kohortin jäsenten ollessa 14-vuotiaita tehtiin seurantatutkimus postikyselynä ja 31-vuotiaana tehtiin sekä postikysely että kliininen tutkimus. Tiedot menarkeiästä kerättiin 31-vuotispostikyselystä, paino- ja pituustiedot sekä 14- ja 31-vuotispostikyselyistä että kliinisen tutkimuksen tiedoista. Kliininen tutkimus sisälsi tiedot myös keskivartalolihavuuden ja metabolisen oireyhtymän määrittämiseksi. 31-vuotispostikyselyssä depressio-oireita kysyttiin HSCL-25 -oirekyselyllä; lisäksi kysyttiin, oliko lääkäri todennut aiemmin masennusta sekä oliko tutkittavilla käytössä masennuslääkkeitä. Naisilla, joiden syntymäpaino ja ponderaali-indeksi (syntymäpainon ja pituuden suhdetta kuvaava indeksi, kg/m3) oli korkea, depressio-oireiden riski 31-vuotiaana mitattuna HSCL-25:lla oli suurentunut verrattuna naisiin, joilla oli normaali syntymäpaino ja ponderaali-indeksi. Miehillä, joilla oli hyvin alhainen ponderaali-indeksi kuuluen alimpaan 5 % ryhmään, riski lääkärin toteamaan masennukseen oli suurentunut. Naisilla, joiden menarkeikä oli 16-vuotta tai myöhemmin, riski depressio-oireiden esiintyvyyteen, depressiolääkkeiden käyttöön ja lääkärin toteaman depression esiintyvyyteen oli suurentunut verrattuna naisiin, joiden menarkeikä oli 12–15-vuotta. Lihavuus 14-vuotiaana lisäsi masennusoireiden riskiä mitattuna HSCL-25:lla sekä 31-vuotiailla miehillä että naisilla. Naisilla, jotka olivat lihavia sekä 14- että 31-vuotiaana, masennusoireiden riski oli suurentunut. Naisilla, joiden paino oli noussut, masennuslääkkeitten käyttö oli yleisempää verrattuna naisiin, joilla paino oli pysynyt normaalina. Keskivartalolihavuus oli miehillä yhteydessä suurentuneeseen depressio-oireiden ja lääkärin toteaman masennuksen riskiin, ja he käyttivät yleisemmin masennuslääkkeitä verrattuna miehiin ilman keskivartalolihavuutta. Naisilla keskivartalolihavuus ei ollut yhteydessä masennukseen. Metabolinen oireyhtymä ei ollut yhteydessä masennukseen. Tulokset osoittavat korkean syntymäpainon, myöhäisen menarkeiän ja nuoruusiän lihavuuden sekä painon nousun lisäävän masennusriskiä 31-vuotiailla naisilla, 31-vuotiailla miehillä nuoruusiän lihavuus sekä keskivartalolihavuus olivat yhteydessä suurentuneeseen masennusriskiin.

Abstract The increasing prevalence of metabolic syndrome and the consequent cardiovascular diseases, including atherosclerotic diseases and type 2 diabetes, are a cause of public concern worldwide. This development has stimulated an active search for novel risk factors and new candidate genes. The hormones regulating energy balance and the polymorphisms associated with them are of special interest as potential risk factors for metabolic syndrome. Ghrelin is a novel peptide hormone from stomach with strong growth hormone releasing activity. It is also able to modify glucose and insulin metabolism, blood pressure levels, cardiac function, adipogenesis and inflammatory processes in experimental conditions. Whether ghrelin and ghrelin gene variations have a role in the development of metabolic syndrome and the associated diseases, is not known. In the present study, the associations between fasting plasma ghrelin concentrations, ghrelin gene mutations (Arg51Gln and Leu72Met), features of metabolic syndrome, type 2 diabetes and carotid artery atherosclerosis were analysed. In addition, the relationship between ghrelin and insulin-like growth factor I (IGF-I) concentrations was studied. The study population consisted of 1045 middle-aged subjects of the hypertensive and the control cohorts of the OPERA project from the City of Oulu, Finland. Low ghrelin concentrations were found to be associated with several components of metabolic syndrome: adiposity, low HDL cholesterol levels, high insulin concentrations and high blood pressure levels. The prevalence of insulin resistance and type 2 diabetes was increased amongst the subjects with low ghrelin concentrations. Out of the individual factors tested, IGF-I concentration was the most significant predictor of ghrelin concentrations. This negative association was strongest in the subjects with insulin resistance and type 2 diabetes, which suggests that changes in ghrelin/IGF-I interactions might be involved in the development of these conditions. The subjects with the Gln51 allele of the ghrelin gene had lower ghrelin concentrations and, consistent with the findings mentioned above, higher prevalence of type 2 diabetes and hypertension compared with the subjects homozygous for the Arg51 allele. No correlation between ghrelin and C-reactive protein concentrations was seen. However, there was a positive association between ghrelin concentrations and carotid artery intima-media thickness. This association was independent of the commonly recognised risk factors of atherosclerosis and was only seen in men, who also had more advanced atherosclerosis than women. These observations call for further studies to clarify the potential causative role of ghrelin in the etiology of metabolic syndrome, type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular diseases. / Tiivistelmä Metaboliseen oireyhtymään liittyy kohonnut riski sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin kuten tyypin 2 diabetekseen ja sepelvaltimotautiin. Metabolisen oireyhtymän nopea esiintyvyyden kasvu on johtanut aktiiviseen uusien riskitekijöiden etsintään. Erityisen kiinnostuksen kohteena ovat olleet energia-aineenvaihduntaa säätelevät hormonit ja niihin liittyvät polymorfiat. Greliini on ensisijaisesti vatsalaukusta erittyvä hormoni, joka lisää voimakkaasti kasvuhormonin eritystä. Koeolosuhteissa sillä on myös vaikutuksia sokeriaineenvaihduntaan, verenpaineeseen, sydämen toimintaan, rasvakudoksen kehittymiseen ja tulehduksellisiin tapahtumiin, minkä perusteella on syytä epäillä greliinillä olevan osuutta metabolisen oireyhtymän ja siihen liittyvien sairauksien synnyssä. Tässä tutkimuksessa selviteltiin greliinin paastoplasmapitoisuuksien ja greliinipolymorfioiden (Arg51Gln ja Leu72Met) yhteyksiä metabolisen oireyhtymän piirteisiin, tyypin 2 diabetekseen ja kaulavaltimoiden ateroskleroosiin. Lisäksi tutkittiin greliinin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF-I) pitoisuuksien yhteyksiä. Tutkimusväestö koostui 1045 oululaisesta keski-ikäisestä OPERA tutkimukseen kuuluvasta henkilöstä. Tutkimuksessa matalien greliinipitoisuuksien havaittiin olevan yhteydessä useisiin metabolisen oireyhtymän piirteisiin: lihavuuteen, alhaisiin HDL kolesterolin pitoisuuksiin, korkeisiin insuliinipitoisuuksiin ja kohonneeseen verenpaineeseen. Matala greliinipitoisuus yhdistyi myös tyypin 2 diabeteksen ja verenpainetaudin esiintyvyyteen. Tutkituista tekijöistä IGF-I -pitoisuudet selittivät parhaiten greliinipitoisuuksia. Tämä käänteinen yhteys oli erityisen vahva tyypin 2 diabeetikoilla ja insuliiniresistenteillä henkilöillä viitaten greliinin ja IGF-I:n mahdollisen vuorovaikutukseen liittyvän näiden tilojen kehittymiseen. Lisäksi havaittiin, että greliinigeenin Gln51-alleelia kantavien henkilöiden greliinipitoisuudet olivat alhaiset, ja että he sairastivat enemmän diabetesta ja verenpainetautia kuin henkilöt jotka olivat homotsygootteja Arg51-alleelin suhteen. Greliinipitoisuudet ja C-reaktiivisen proteiinin pitoisuudet eivät korreloineet keskenään. Kaulavaltimon seinämäpaksuus korreloi positiivisesti greliinipitoisuuksien kanssa miehillä riippumatta perinteisistä ateroskleroosin riskitekijöistä. Tutkimustulokset tukevat olettamusta, että greliinillä saattaa olla merkitystä metabolisen oireyhtymän, tyypin 2 diabeteksen ja ateroskleroosin kehittymisessä. Jatkotutkimukset ovat tarpeen tämän yhteyden osoittamiseksi.

Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities predisposing to cardiovascular diseases (CVD), type 2 diabetes, and increased mortality. Due to the high prevalence and severe co-morbidities, metabolic syndrome constitutes a major burden for both public health and the global economy. Improved understanding of the detailed molecular mechanisms could provide novel strategies for the treatment and preferably prevention of the metabolic syndrome-related health issues. Recent advancements in ‘omics’ technologies have facilitated the development of novel tools to examine the links between genetic variation and human health. The new techniques allow determination of millions of genotypes or quantification of hundreds of metabolic measures from a single blood sample. In this thesis, genomics and metabolomics approaches are coupled to improve our understanding of the metabolic syndrome-related health issues. More precisely, my projects evaluate the metabolic effects of two lipid-lowering therapies and non-alcoholic fatty liver, as well as assess genetic determinants of chronic inflammation. The present results indicate generally consistent metabolic effects of statins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genetic inhibition. The subtle discrepancies observed could potentially contribute to differences in the efficacy to lower CVD risk between statins and PCSK9 inhibitors. The dissimilar metabolic effects of the four genetic variants that increase the risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) highlight the heterogeneity of the molecular mechanisms involved in NAFLD pathogenesis. The results further suggest that fatty liver by itself might not promote unfavourable metabolic aberrations associated with fatty liver on a population level. The newly identified loci associating with inflammatory phenotypes elucidate the genetic mechanisms contributing to the inflammatory load. In particular, the present results suggest the important role of the locus determining the ABO blood types in the regulation of the soluble adhesion molecule levels. To conclude, this thesis successfully complements the knowledge of the molecular mechanisms involved in metabolic syndrome-related traits and provides examples of how to couple omics technologies in the study of complex traits or in the evaluation of drug effects. / Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on tila, jossa useiden aineenvaihdunnallisten riskitekijöiden kasautuminen suurentaa riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin sekä lisää kokonaiskuolleisuutta. Vakavista liitännäissairauksista ja suuresta esiintyvyydestä johtuen metabolinen oireyhtymä kuormittaa merkittävästi sekä terveydenhuoltoa että kansantaloutta. Jotta metabolisen oireyhtymän hoitoon ja ennaltaehkäisyyn voitaisiin kehittää uusia keinoja, on tärkeää ymmärtää paremmin oireyhtymän syntyyn vaikuttavat täsmälliset molekyylimekanismit. Niin sanottujen ’omiikka-tekniikoiden’ viimeaikainen kehitys tarjoaa uusia mahdollisuuksia tutkia geenimuutosten vaikutuksia terveyteen. Uusien tekniikoiden avulla voidaan määrittää miljoonia genotyyppejä tai satoja aineenvaihdunnan merkkiaineita yhdestä verinäytteestä. Tässä väitöskirjatyössä yhdistetään genomiikan ja metabolomiikan menetelmiä metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien tutkimiseksi. Väitöskirjani osatöissä arvioin kahden lipidilääkkeen sekä ei-alkoholiperäisen rasvamaksan aineenvaihdunnallisia vaikutuksia sekä pyrin tunnistamaan krooniseen tulehdukseen vaikuttavia geneettisiä tekijöitä. Tulosten mukaan statiinien ja PCSK9:n (engl. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) geneettisen eston aineenvaihduntavaikutukset ovat hyvin samankaltaiset. Kuitenkin havaitut pienet poikkeavuudet tietyissä merkkiaineissa voivat vaikuttaa eroavaisuuksiin siinä, kuinka tehokkaasti lääkeaineet alentavat sydäntautiriskiä. Suuret erot rasvamaksan riskiä lisäävien geenimuutosten vaikutuksissa aineenvaihduntaan korostavat rasvamaksaan liittyvien molekyylimekanismien monimuotoisuutta. Tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että rasvan kertyminen maksaan ei luultavasti itsessään aiheuta suuria muutoksia verenkierron aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksiin. Tulehdusmerkkiaineisiin assosioituvat uudet geenialueet täydentävät tulehduksen molekyylimekanismeihin liittyvää tietoa. Tulokset korostavat ABO-veriryhmän määräävän geenin vaikutusta liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuuksiin. Kaiken kaikkiaan väitöskirjan osatyöt tuovat uutta tietoa metaboliseen oireyhtymään liittyvien terveysongelmien molekyylimekanismeihin. Projektit havainnollistavat, miten omiikka-tekniikoita voidaan hyödyntää monitekijäisten fenotyyppien tutkimuksessa sekä lääkeaineiden aineenvaihduntavaikutusten arvioinnissa.