Abstract Abdominal obesity in adults is associated with insulin resistance. The purpose of the present study was to examine insulin resistance-associated abnormalities during military service as well as the effect of smoking on these abnormalities. In 1995 we invited all the 1268 servicemen attending military service in the Ostrobothnian Brigade and in 1997 all the 106 servicemen in the First Signal Company for measurements at the beginning of their service. Metabolic syndrome was defined: hyperinsulinemia (fasting insulin ≥ 13.0  mU/l) and dyslipidemia (triglycerides ≥ 1.7 mmol/l and/or total cholesterol/HDL cholesterol > 5) at the same time. Metabolic syndrome was present in 10% of the servicemen who had a body mass index > 27 kg/m2. Metabolic syndrome was present in 1% of all servicemen. None of the servicemen of normal weight had metabolic syndrome. Smoking increased the prevalence of metabolic syndrome sixfold. The mean weight of servicemen in the Ostrobothnian Brigade increased by 4,6 kg during the service. In the First Signal Company, weight did not change during the service. Total cholesterol, HDL and LDL cholesterol increased in both groups. Two out of three servicemen had increased their exercise activity and their consumption of doughnuts/confectionary during the service. Consumption frequence of doughnuts increased by 166%. Apparently, the changes in the diet had a major effect on lipids, and the beneficial effect of increased exercise could not compensate for it. Smokers had lower levels of adiponectin than non-smokers at the beginning of the service. During the service, the levels of adiponectin decreased. The decrease of adiponectin was related to a decrease in QUICKI but not to smoking. Thus, the decreased adioponectin level was due to a decrease of insulin sensitivity caused by diet. Overweighted servicemen should decrease their weight. I suggest that preventive health education should be pointed to overweighted servicemen. The aim should be to decrease obesity and to abandon smoking. By these means we could reduce or prevent arteriosclerosis and diabetes in the future. This is a common challenge for primary health care in Finland and the Finnish military forces. / Tiivistelmä Aikuisten keskivartalolihavuuteen liittyy insuliiniresistenssiä ja metabolista oireyhtymää, jotka ennakoivat tulevaa diabetestä ja valtimonkovetustautia. Nuorten ylipainoisuus on huomattavasti yleistymässä. Useat nuoret tupakoivat. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin insuliiniresistenssiin liittyviä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä varusmiespalvelun aikana ja tupakoinnin yhteyttä näihin riskitekijöihin. Tutkimusaineiston muodostivat kaikki 1 268 Pohjan Prikaatissa vuonna 1995 ja kaikki 106 1. Viestikomppaniassa tammikuussa 1997 palvelunsa aloittanutta varusmiestä. Metabolinen oireyhtymä (MBO) määriteltiin siten, että varusmiehellä oli yhtä aikaa hyperinsulinemia (paastoinsuliini ≥ 13,0 mU/l) ja dyslipidemia (triglyseridipitoisuus ≥ 1,7 mmol/l ja/tai kokonaiskolesteroli/HDL-kolesteroli > 5). Näin määritelty MBO löytyi 10 %:lta niistä varusmiehistä, joiden painoindeksi oli yli 27 kg/m2. MBO esiintyi 1 %:lla kaikista varusmiehistä. Kenelläkään normaalipainoisella ei havaittu metabolista oireyhtymää. Painoindeksi yli 27 kg/m2 esiintyi 11 %:lla varusmiehistä. Tupakointi lisäsi MBO:n esiintymisriskiä kuusinkertaisesti. Pohjan Prikaatin varusmiesten paino lisääntyi 4,6 kg, mutta 1. Viestikomppanian varusmiesten paino ei muuttunut varusmiespalvelun aikana. Kuitenkin kokonaiskolesterolin, HDL- ja LDL-kolesterolin pitoisuudet lisääntyivät molemmilla. Ravinto- ja liikuntakyselytutkimus osoitti, että kahdella kolmesta varusmiehestä liikunnan määrä ja munkkien/kahvileipien käyttö lisääntyi varusmiespalvelun aikana. Munkkien käyttökerrat lisääntyivät 166 %. Ilmeisesti ruokavalion muutoksen aiheuttama "rasvarasitus" ja sen haitallinen vaikutus lipideihin oli niin merkittävä, että se mitätöi lisääntyneen liikunnan tuoman hyödyn. Tupakoivien adiponektiinipitoisuudet olivat varusmiespalvelun alussa matalampia kuin tupakoimattomien. Adiponektiinipitoisuudet vähenivät varusmiespalvelun aikana tupakoivilla ja tupakoimattomilla. QUICKI-indeksin pieneneminen oli itsenäinen selittäjä adiponektiinipitoisuuden muutokselle. Siten adiponektiinipitoisuuden vähenemisen syy oli ruokavalion aiheuttama insuliiniherkkyyden heikkeneminen varusmiespalvelun aikana ja se ei riippunut tupakoinnista. Ylipainoiset kutsuntaikäiset nuoret miehet ja varusmiehet tulisi saada laihtumaan. Suosittelen juuri heille suunnattua täsmäehkäisyä, joka tähtää painonpudotukseen ja tupakoimattomuuteen, sillä ylipainolla ja tupakoinnilla on selvä haitallinen vaikutus insuliiniresistenssiin liittyviin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin jo nuoruusvuosien aikana. Puuttumalla ajoissa vaaratekijöihin valtimonkovetustaudin ja diabeteksen kehittymistä voidaan hidastaa tai estää. Tämä on yhteinen haaste suomalaiselle perusterveydenhuollolle ja puolustusvoimille.

Abstract The effect of alcohol intake on the pathophysiology of atherosclerotic cardiovascular disease is controversial, especially with respect to heavy alcohol intake. The pathobiology behind atherosclerosis is a complex and multiparametric phenomenon, therefore a self-organizing map (SOM), an unsupervised learning based artificial neural network technique, was applied in the present work. This study was carried out to investigate the effect of heavy alcohol intake on the pathophysiology of atherosclerosis, including several lipoproteins and adiponectin, an adipocyte-derived cytokine that may ameliorate atherosclerosis. Firstly, the effect of heavy alcohol intake on the capacity of HDL and its subclasses (HDL2 and HDL3) to mediate cholesterol efflux from macrophages was studied. Secondly, data of ultracentrifugally isolated lipoproteins were fed into SOM analysis to investigate whether this method can find diverse lipoprotein phenotypes from the heterogeneous lipoprotein data. Thirdly, the aforementioned method was applied to multivariate data of alcohol drinkers to study whether distinct metabolic profiles are associated to heavy alcohol consumption. The results revealed that HDL2, not HDL3, of heavy alcohol drinkers had an enhanced capacity to remove cholesterol from macrophages when compared with control persons. SOM analysis enhanced the ultracentrifugally based lipoprotein data and depicted several novel lipoprotein phenotypes. In addition, lipoprotein-based SOM analysis found two distinct metabolic profiles in heavy alcohol drinkers: an anti-atherogenic and a metabolic syndrome-like profile with opposite metabolic features, such as characteristics of lipoproteins, plasma concentration of adiponectin and prevalence of metabolic syndrome. These profiles also tended to differ in their CV risk. In conclusion, the enhanced cholesterol efflux capacity of HDL2 in heavy drinkers is an anti-atherogenic change linked to alcohol drinking. However, clinically it may be important to be aware that although heavy alcohol drinkers have a low LDL-C level, they differ in their other lipoprotein measures, forming distinct phenotypes with potentially different CV risks. Finally, SOM analysis of ultracentrifugally based lipoprotein data generates in silico classification of lipoprotein particles and thereby offers a new tool for lipoprotein research. / Tiivistelmä Alkoholinkäytön vaikutus ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin patofysiologiaan on kiistanalainen, etenkin runsaan alkoholinkäytön kohdalla. Koska patobiologia ateroskleroosin taustalla on monimutkainen ilmiö, tässä työssä sovellettiin menetelmänä itseorganisoituvaa karttaa, joka on ohjaamattomaan oppimiseen perustuva neuroverkkomalli. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää runsaan alkoholinkäytön vaikutusta ateroskleroosin patofysiologisiin merkkiaineisiin, mukaan lukien useita lipoproteiineja sekä adiponektiini, rasvasoluperäinen sytokiini, joka voi lievittää ateroskleroosia. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin runsaan alkoholinkäytön vaikutusta HDL:n ja sen alafraktioiden (HDL2 ja HDL3) kykyyn poistaa kolesterolia makrofageista. Toisessa osatyössä ultrasentrifuugaukseen perustuva lipoproteiiniaineisto syötettiin itseorganisoituvaan karttaan. Työssä selvitettiin löytäisikö menetelmä erilaisia lipoproteiinifenotyyppejä heterogeenisestä aineistosta. Kolmannessa osatyössä em. menetelmää sovellettiin monimuuttuja-aineistoon, joka koostui runsaasti alkoholia käyttävistä ja verrokeista. Tutkittiin, liittyykö runsaaseen alkoholinkäyttöön erilaisia metabolisia profiileja. Tulokset osoittivat, että suurkuluttajien HDL2-hiukkasen kolesterolinpoistokyky makrofageista oli suurempi kuin verrokeilla. Itseorganisoituvaan karttaan perustuva lipoproteiinien luokittelumenetelmä löysi useita uusia lipoproteiinifenotyyppejä. Lisäksi, em. menetelmä löysi suurkuluttajilta kaksi erilaista metabolista profiilia: anti-aterogeeninen ja metabolisen syndrooman kaltainen. Näillä oli vastakkaiset metaboliset piirteet, kuten lipoproteiinien ominaisuudet, adiponektiinin pitoisuus plasmassa ja metabolisen syndrooman esiintyvyys. Profiileihin liittyi mahdollisesti myös erilainen sydän- ja verisuonitautiriski. Tutkimus osoittaa, että alkoholin suurkuluttajilla havaittu parempi HDL2:n kyky poistaa kolesterolia soluista on anti-aterogeeninen muutos, joka liittyy alkoholin käyttöön. Kliinisesti voi olla merkittävää, että vaikka alkoholin suurkuluttajilla oli pieni LDL-C pitoisuus, he jakaantuivat muiden lipoproteiiniperäisten muuttujien perusteella kahteen eri fenotyyppiryhmään, joihin liittyi erilainen sydäntautiriski. Lisäksi itseorganisoituva kartta loi ultrasentrifugoinnilla eristetyille lipoproteiineille in silico -luokittelun, joten se tarjoaa uuden työkalun lipoproteiinitutkimukseen.

Abstract Blood pressure is usually measured on a clinic visit as a momentary value. It can also be defined as a continuum based on several repeated measurements. Ambulatory blood pressure measurement (ABPM) is a method of repeated BP measurements targeted to evaluate the circadian blood pressure (BP). Nondipping, i.e., the lack of reduction of BP during the night, has been shown to associate with cardiovascular endpoints. The aim of this study was to investigate the association between 24-hour ABPM and cardio-metabolic confounders in a cross-sectional, population-based study design. Particular attention was paid to the nondipping phenomenon. Adiponectin, a hormone secreted by the adipose tissue, has vasoprotective and anti-inflammatory effects. Reduced adiponectin level has been associated with hypertension. In this study adiponectin level was inversely associated with daytime systolic BP, but showed no association with nondipping. Hypertension is one component of metabolic syndrome (MS). MS has been associated with nondipping. The association between ABPM and metabolic abnormalities was studied in subjects without known hypertension or type 2 diabetes. Subjects with impaired glucose metabolism were more likely to belong to the group of nondippers. Fatty liver is considered as the hepatic manifestation of MS. A significantly higher prevalence of fatty liver has been seen in hypertensives compared to normotensive controls, elevating their risk for cardiovascular morbidity. The association between ABPM characteristics and fatty liver was evaluated in the present study. Significantly higher systolic ABPM levels were seen in subjects with fatty liver, but no association with nondipping existed. The kidney vasculature is prone to injury under a high continuous circadian BP load and lacking nighttime drop. This may lead to diminished glomerular filtration rate. Our study showed a significant independent association between renal function and the dipping status. Reduction in renal function was associated with increased risk of nondipping pattern. Carotid intima-media thickness (cIMT), the surrogate marker of early atherosclerosis, has been associated with blunted nocturnal BP drop. The association between cIMT and dipping status was explored. Nondipping pattern was associated with increased cIMT. In conclusion, ABPM specifies the information of circadian and nighttime BP level not achievable with conventional BP measurement. This is especially beneficial in metabolic abnormalities when the risk of cardiovascular morbidity is increased. / Tiivistelmä Väitöstutkimuksessa osoitettiin, että vuorokausiverenpaineen mittauksella eli ambulatorisella verenpaineenmittauksella on erityistä merkitystä sydän- ja verenpainesairastavuutta lisäävien metabolisten häiriöiden yhteydessä. Työssä haluttiin selvittää 24 tunnin aikana mitatun verenpainetason ja puuttuvan yöaikaisen verenpaineenlaskun eli nondipping-ilmiön yhteyttä tunnettuihin metabolisiin riskitekijöihin ja kaulavaltimoseinämän paksuuntumaan. Kyseessä on suomalaiseen, keski-ikäiseen väestöotokseen kohdistunut poikkileikkaustutkimus. Tavallisesti yöaikainen verenpainetaso laskee 10 % tai enemmän päiväaikaiseen verenpainetasoon nähden (dipping). Verenpaineen lasku voi kuitenkin jäädä puutteelliseksi (nondipping). Nondipping-ilmiön on todettu lisäävän sydän- ja verisuonisairastuvuuden riskiä. Kaulavaltimoseinämän paksuuntumaa on pidetty merkkinä varhaisesta valtimosairaudesta ja maksan rasvakertymä katsottu osaksi metabolista oireyhtymää. Metabolisiin häiriöihin sekä munuaistoiminnan häiriöihin liittyy lisääntynyt valtimosairauden riski. Väitöstutkimuksessa vuorokausiverenpaine mitattiin mukana kannettavalla automaattisella verenpaineenmittausmenetelmällä eli ambulatorisella verenpaineenmittauksella. Lisäksi verenpaine mitattiin tavalliseen tapaan vastaanottokäynnin yhteydessä. Maksan rasvaisuutta ja kaulavaltimon seinämäpaksuutta tutkittiin ultraäänilaitteella. Tavanomaisten taustamuuttujien lisäksi kerättiin laboratoriotietoa sokeriaineenvaihdunnasta, munuaissuodoksen määrästä sekä rasvakudoksen erittämän adiponektiinihormonin määrästä. Nondipping-ilmiön todettiin olevan itsenäisesti yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan häiriöön, munuaissuodoksen alenemaan ja kaulavaltimon seinämäpaksuuntumaan. Kohonnut päiväaikainen systolinen verenpainetaso oli yhteydessä verisuoniston kannalta epäedulliseen adiponektiinihormonitasoon. Sekä systolinen että diastolinen verenpainetaso oli korkeampi henkilöillä, joilla todettiin maksan rasvoittuma kuin niillä, joilla ei ollut maksan rasvoittumaa. Tutkimus osoitti ambulatorisen verenpaineenmittauksen tuovan merkittävää lisätietoa etenkin sydän- ja verisuonisairastuvuuden riskiä jo sinällään lisäävissä tiloissa, kuten metabolisissa häiriöissä ja munuaistoiminnan alentumassa. Koska metaboliset häiriöt lisääntyvät jatkuvasti, on todennäköistä, että vuorokausiverenpaineen mittaus yleistyy osana valtimosairastavuuden kokonaisriskin arviointia.

Abstract Left ventricular hypertrophy (LVH), a common complication of elevated blood pressure (BP), is a risk factor for cardiovascular (CV) morbidity and mortality. Adiponectin has been shown to have cardioprotective effects and is inversely associated with LVH. BP can be measured at a clinical visit, as a momentary value. Ambulatory blood pressure (APB) measurement (ABPM) is a method of repeated BP measurements through a defined period, targeted to evaluate the circadian BP profile. High BP and ABPM have been shown to be associated with LVH and left ventricular diastolic dysfunction (LVDD). A high sodium intake has been associated with elevated BP and adverse CV outcome. The aim of this study was to investigate the associations between adiponectin and left ventricular mass index (LVMI), a measure of LVH, ABPM and the development of LVDD during long-term follow-up, ABPM and the change in LVMI during long-term follow-up, and the role of dietary sodium intake in the incidence of AF. Adiponectin has been shown to have vasoprotective, anti-inflammatory and cardioprotective effects. Hypoadiponectinemia has been associated with hypertension, coronary artery disease (CAD) and LVH. In this study, adiponectin levels were inversely associated with LVMI, even after adjustment with conventional risk factors of LVH, in a fairly large sample of middle-aged subjects. Elevated BP and pulse pressure (PP) have been associated with echocardiographic measures of LVDD. In this study, the association between APBM and the development of LVDD during a 20-year follow-up was evaluated. Ambulatory PP (APP) was shown to independently associate with the development of LVDD, even after adjustment with conventional risk factors of LVDD. APBM has been associated with LVH in cross-sectional assessments and has also been shown to have predictive value in future LVMI or LVH. In a few studies the predictive value of APP in future LVMI was observed. In the present study, an increase in APP was shown to predict the change in LVMI during long-term follow-up. In this study, the association between dietary sodium intake and the incidence of AF was evaluated. A high sodium intake predicted the occurrence of AF, which is a novel finding. In conclusion, this study offers novel findings about predictive factors in the entity of cardiac remodelling. / Tiivistelmä Vasemman kammion hypertrofia on yleinen kohonneen verenpaineen seuraus ja sen on todettu olevan sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijä. Adiponektiinin on osoitettu suojaavan vasemman kammion hypertrofialta. Ambulatorinen verenpaineen mittaus on menetelmä, jossa verenpaine mitataan määritellyllä ajanjaksolla toistuvasti, mikä antaa kuvan verenpaineesta vuorokauden eri jaksoissa. Kohonneella ambulatorisella verenpaineella on osoitettu olevan yhteys vasemman kammion hypertrofiaan sekä vasemman kammion diastoliseen vajaatoimintaan. Runsas natriumin saanti on yhteydessä kohonneeseen verenpaineeseen sekä sydän- ja verisuonisairauksiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää yhteyksiä adiponektiinin ja vasemman kammion massaindeksin välillä, ambulatorisen verenpaineen ja vasemman kammion diastolisen vajaatoiminnan kehittymisen välillä, ambulatorisen verenpaineen ja vasemman kammion massaindeksin muutoksen välillä sekä natriumin saannin ja eteisvärinän ilmaantuvuuden välillä. Adiponektiinilla on todettu olevan suotuisia vaikutuksia verisuonistoon, tulehdusreaktion hillintään sekä sydänlihakseen. Matalan adiponektiinitason on osoitettu olevan yhteydessä verenpainetautiin, sepelvaltimotautiin sekä vasemman kammion hypertrofiaan. Tässä tutkimuksessa adiponektiinihormonilla osoitettiin olevan käänteinen yhteys vasemman kammion massaindeksiin, vaikka perinteiset riskitekijät otettiin huomioon. Kohonneella verenpaineella sekä pulssipaineella on osoitettu olevan yhteys vasemman kammion diastoliseen vajaatoimintaan. Tässä tutkimuksessa arvioitiin ambulatorisen verenpaineen merkitystä vasemman kammion diastolisen vajaatoiminnan kehittymisessä. Ambulatorinen pulssipaine osoittautui riskitekijäksi, vaikka perinteiset riskitekijät otettiin huomioon. Ambulatorisella verenpaineella ja pulssipaineella on osoitettu olevan yhteys vasemman kammion hypertrofiaan poikkileikkaustutkimuksissa ja seurantatutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa ambulatorisen pulssipaineen nousun havaittiin ennustavan vasemman kammion massaindeksin kasvua pitkäaikaisseurannassa. Tässä tutkimuksessa korkean natriumin saannin todettiin olevan yhteydessä lisääntyneeseen eteisvärinän ilmaantuvuuteen. Tätä yhteyttä ei ole aiemmin todettu muissa tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa löydettiin uusia riskitekijöitä sydämen patologisiin ilmentymiin liittyen.

Abstract The metabolic syndrome is a cluster of components predisposing to type 2 diabetes and cardiovascular disease. Abdominal obesity and insulin resistance seem to be central in the metabolic syndrome, although no unifying pathophysiological mechanism is available. The aim of this thesis was to determine out how the variation in PTP1B and adiponectin gene as well as variations in the plasma adiponectin concentration contribute to the risk of obesity related diseases. PTP1B is a negative regulator of insulin signalling and therefore considered a candidate gene for type 2 diabetes. In the first study, it was found that three PTP1B polymorphisms studied have not strong impact on type 2 diabetes. However, one SNP may be slightly protective against type 2 diabetes, since it was more frequent in the healthy group compared to group of patients with type 2 diabetes. Another SNP was associated with body mass index (BMI). The combination of certain alleles of PTP1B and LEPR (leptin receptor) genes was also associated to BMI. Adiponectin is an adipocytokine expressed in adipose tissue. It has insulin sensitizing effects in liver and muscle and it has also beneficial effects on cardiovascular health. In the second study, the contribution of adiponectin genotypes with obesity-related phenotypes was studied. In Caucasians, the carriers of rare allele of Tyr111His polymorphism were more insulin resistant and at a higher risk of developing type 2 diabetes. In African-Americans, other polymorphisms were associated with BMI and lipids. Thus, the effects of polymorphisms on obesity related phenotypes seemed to be different between ethnic groups. Plasma adiponectin levels were measured from different study groups. In the third study, it was found out that low plasma adiponectin levels associated with different components of the metabolic syndrome and there was a trend towards reductions in adiponectin with an increasing number of components. Fourth study indicated that baseline low adiponectin level associated with a more than 2-fold risk for developing impaired glucose tolerance or type 2 diabetes in the follow-up study of normoglycemic middle-aged Finnish subjects. In the fifth study, plasma adiponectin levels were measured from postmenopausal women receiving estrogen replacement therapy. We observed a reduction in adiponectin levels in women having peroral estradiol which could be part of the "early harm" profile on cardiovascular risk factors of the peroral estrogen replacement therapy detected in clinical trials. These studies further strengthen the role of plasma adiponectin in the obesity related diseases and bring new information of polymorphisms in the adiponectin and PTP1B genes in different populations. / Tiivistelmä Metabolinen oireyhtymä on kertymä tekijöitä, jotka altistavat tyypin 2 diabetekselle ja sydän- ja verisuonitaudeille. Keskivartalolihavuus ja insuliiniresistenssi, eli insuliinin heikentynyt teho, vaikuttavat olevan keskeisiä metabolisessa oireyhtymässä. Kuitenkaan taustalla olevaa syntymekanismia ei täysin tunneta. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia PTP1B- ja adiponektiinigeenin muuntelun sekä plasman adiponektiinitason yhteyttä metaboliseen oireyhtymään, sen osatekijöihin ja seurauksiin. PTP1B on insuliinin toimintaa soluissa estävä molekyyli. Ensimmäisessä tutkimuksessa havaittiin että kolme tutkittua PTP1B-geenin nukleotidimuutosta eivät ole vahvasti yhteydessä tyypin 2 diabetekseen. Eräs nukleotidimuutos saattaisi olla lievästi suojaava tyypin 2 diabetesta vastaan, sillä se oli yleisempi terveillä kuin tyypin 2 diabetesta sairastavilla. PTP1B:n ja leptiinireseptorigeenin eräiden alleelien yhdistelmä oli yhteydessä painoindeksiin. Adiponektiini on rasvakudoksen erittämä hormoni, jolla on suotuisia, insuliinin vaikutusta edesauttavia vaikutuksia elimistössä sekä edullisia vaikutuksia verenkiertoelimistössä. Toisessa työssä havaittiin että Amerikan valkoihoisilla, joilla oli eräs harvinainen adiponektiinigeenin alleeli (Tyr111His), oli heikompi insuliinin teho kuin henkilöillä joilla ei ollut kyseistä muutosta. Tämä alleeli oli yleisempi suomalaisilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla kuin terveillä, mikä saattaa tarkoittaa että se liittyy suurentuneeseen riskiin tyypin 2 diabetekselle. Afroamerikkalaisilla taas toiset nukleotidimuutokset olivat yhteydessä lihavuuteen ja plasman rasva-arvoihin. Adiponektiinin pitoisuutta plasmassa mitattiin erilaisissa aineistoissa. Kolmannessa tutkimuksessa havaittiin, että matala pitoisuus oli yhteydessä metabolisen oireyhtymän eri osatekijöihin ja pitoisuus oli sitä matalampi, mitä enemmän osatekijöitä henkilöllä on. Neljännessä tutkimuksessa havaittiin että matala plasman adiponektiinipitoisuus oli yhteydessä suurentuneeseen riskiin saada huonontunut glukoosin sietokyky tai tyypin 2 diabetes tulevaisuudessa. Viidennessä tutkimuksessa adiponektiinitaso määritettiin naisilta jotka olivat ohittaneet vaihdevuodet ja saivat estrogeenikorvaushoitoa. Havaittiin että plasman adiponektiinitaso laski niillä naisilla, jotka saivat korvaushoitoa suun kautta. Tämä saattaisi osittain selittää suun kautta annettavan estrogeenikorvaushoidon epäedullista vaikutusta sydän ja -verisuonitautien riskitekijöihin. Tutkimus vahvistaa edelleen adiponektiinin merkitystä lihavuuteen liittyvissä sairauksissa ja tuo uutta tietoa adiponektiini- ja PTP1B-geenien muuntelun merkityksestä eri väestöissä.

Abstract Coronary heart disease (CHD), a manifestation of atherosclerosis, is the leading single cause of death in Finland. CHD is affected by numerous genetic and environmental factors, their combined effects and interactions between them. Low HDL-cholesterol (HDL-C) is an independent risk factor for atherosclerosis and the most common dyslipidemia associated with early onset CHD, but the mechanisms regulating HDL-C levels and protecting from atherosclerosis are still not completely understood. Adiponectin is a hormone that is secreted by adipose tissue and has several anti-atherosclerotic effects. There is multiple evidence suggesting that adiponectin could protect against CHD via positive effects on HDL metabolism. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a potent angiogenic growth factor that has a potentially conflicting role in atherosclerosis; it may have protecting or predisposing effects. The objective of this thesis was to study the genetic background of HDL-C regulation and atherosclerosis. Three studies were executed using extended families with CHD or case-control setting, with samples collected from Northern Finland. In the first study, seven chromosomal regions showing suggestive evidence of linkage were identified for HDL-C regulation, using genome-wide linkage approach. In the second study, we found a strong correlation between HDL-C and adiponectin, but failed to show evidence of a shared genetic background. However, a genetic correlation between adiponectin and low-density lipoprotein-cholesterol was revealed. We also studied the genetic regulation of adiponectin, and for the first time its most active form, high-molecular weight adiponectin, and found suggestive evidence of linkage to three chromosomal regions. In the third study, it was discovered that the studied VEGF gene polymorphisms did not have a major effect on atherosclerosis quantified as carotid intima-media thickness or the risk of acute myocardial infarction (AMI). This thesis presents potential regions for the genetic regulation of HDL-C and adiponectin and gives new information about their relationship and the effect of VEGF polymorphisms in atherosclerosis. The strong correlation between adiponectin and HDL-C was further strengthened, but we failed to show a shared genetic background between them. / Tiivistelmä Sepelvaltimotauti, eräs valtimonkovettumataudin ilmentymä, on yleisin yksittäinen kuolinsyy maassamme. Taudin syntyyn vaikuttavat lukuisat geneettiset ja ympäristötekijät sekä niiden väliset yhteis- ja vuorovaikutukset. Pieni HDL-kolesterolipitoisuus on valtimonkovettumataudin itsenäinen riskitekijä ja yleisin kolesterolipoikkeavuus, joka liittyy varhain ilmenevään sepelvaltimotautiin. HDL-kolesterolin vaihtelun syitä ja tämän "hyvän kolesterolin" sepelvaltimotaudilta suojaavia vaikutusmekanismeja ei kuitenkaan pystytä täysin selittämään. Adiponektiini on rasvakudoksen tuottama hormoni, jonka sepelvaltimotaudilta suojaavan ominaisuuden on ehdotettu johtuvan siitä, että se vaikuttaisi HDL-kolesterolin aineenvaihduntaan. VEGF (vascular endothelial growth factor) on verisuonten sisäseinämissä vaikuttava kasvutekijä, jolla saattaa olla joko sepelvaltimotaudilta suojaavia tai sille altistavia vaikutuksia. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia HDL-kolesterolin ja valtimonkovettumataudin geneettistä taustaa. Kolmessa osatyössä tutkittiin suuria pohjoissuomalaisia sepelvaltimotautisukuja; lisäksi käytettiin väestö- ja potilasaineistoja. Ensimmäisessä tutkimuksessa löydettiin koko genomin kytkentäkartoitusmenetelmällä seitsemän kromosomialuetta, jotka saattavat vaikuttaa HDL-kolesterolin säätelyyn. Toisessa tutkimuksessa selvitettiin adiponektiinin, ja ensimmäistä kertaa myös sen aktiivisimman muodon, HMW-adiponektiinin geneettistä taustaa. Kytkentäanalyysissä saatiin viitteitä kolmesta adiponektiineja mahdollisesti säätelevästä kromosomialueesta. Havaittiin myös, että HDL-kolesterolin ja adiponektiinin pitoisuudet korreloivat vahvasti keskenään, mutta yhteistä geneettistä säätelytekijää ei pystytty osoittamaan. LDL-kolesterolin ja adiponektiinin välillä kuitenkin havaittiin geneettinen korrelaatio. Kolmannessa tutkimuksessa todettiin, ettei tutkituilla VEGF-geenin nukleotidimuutoksilla todennäköisesti ole merkittävää syy-yhteyttä valtimonkovettumatautiin kaulavaltimoiden sisäseinämän paksuudella tai sydäninfarktiriskillä mitattuna. Tämä tutkimus tuo uutta tietoa HDL-kolesterolin ja adiponektiinin geneettisestä säätelystä ja niiden suhteesta sekä VEGF-geenin nukleotidimuutosten osuudesta valtimonkovettumataudissa. Tutkimus vahvistaa edelleen HDL-kolesterolin ja adiponektiinin yhteyden, muttei pysty osoittamaan niille yhteistä geneettistä tekijää.