Diss. / Tiivistelmäosa. - University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Cardiothoracic Surgery. Myös paperimuodossa (ISBN 978-952-92-2927-7).

Abstract There is substantial evidence on the associations between cold ambient temperature and adverse health effects. Less is known about the role of prolonged episodes of cold weather denoted as cold spells. This study assessed relations between cold spells and adverse health effects globally, and quantified and elaborated the associations between cold spells and sudden cardiac death (SCD) in northern Finland. Based on random-effects models in the meta-analyses of evidence from 9 studies around the world, cold spells were associated with increased mortality rates from all or all non-accidental causes (RR 1.10; 95% CI: 1.04–1.17), cardiovascular diseases (RR 1.11; 95% CI: 1.03–1.19), and respiratory diseases (RR 1.21; 95% CI: 0.97–1.51). Suggestive evidence of other health effects was identified. Investigating 51-years of coordinate-specific weather data at the home coordinates of autopsy-verified cases of SCD, conditional logistic regression in a case-crossover setting produced an estimate for the association between cold spells and the risk of SCD (OR 1.33; 95% CI: 1.00–1.78). A greater number of cold days preceding death increased the risk of SCD approximately 19% per day (OR 1.19; 95% CI: 1.07–1.32). The association between season-specific cold spells and SCD was strongest during autumn and winter, and lowest during spring and summer. The association was stronger for ischemic (OR 1.55; 95% CI: 1.12–2.13) than for non-ischemic SCD (OR 0.68; 95% CI: 0.32–1.45) (Q-statistic 3.85, p 0.05), confirmed by the autopsy finding. Among cases suffering ischemic SCD, the association seemed stronger in those without a prior diagnosis of ischemic heart disease than in those diagnosed during lifetime. The association seemed stronger with severe coronary stenosis (OR 1.60; 95% CI: 1.11–2.30), and weaker with moderate stenosis (OR 0.97; 95% CI: 0.37–2.55). The use of aspirin, β-blockers, and nitrates seemed to decrease the risk of ischemic SCD during cold spells. In conclusion, cold spells increased the risk of ischemic SCD, and patients without appropriate diagnosis and medications for ischemic heart disease seemed most susceptible. The results indicate that coronary stenosis plays a central role in the cold-related pathogenesis of SCD. Timely diagnosis and treatment of ischemic heart disease might reduce weather-related SCDs in a community. / Tiivistelmä Kylmän lämpötilan ja terveyshaittojen välisistä yhteyksistä on vahva tutkimusnäyttö. Vähemmän tiedetään pitkittyneiden kylmäjaksojen ja terveyshaittojen välisistä yhteyksistä. Tutkimuksessa arvioitiin kylmäjaksojen ja terveyshaittojen välisiä yhteyksiä globaalisti, ja määritettiin kylmäjaksojen ja sydänperäisen äkkikuoleman (SÄK) välisiä yhteyksiä Pohjois-Suomessa. Yhdeksän eri puolella maailmaa toteutetun tutkimuksen tulosten meta-analyysissa satunnaisvaikutusten malli osoitti yhteyden kylmäjaksojen ja kaikkien tai luonnollisien syiden (RR 1.10; 95% CI: 1.04–1.17), sydän- ja verisuonisairauksien (RR 1.11; 95% CI: 1.03–1.19), ja hengityselimistön sairauksien (RR 1.21; 95% CI: 0.97–1.51) kuolleisuuden välillä. Viitteellistä näyttöä havaittiin muista terveyshaitoista. Tutkittaessa 51-vuoden koordinaattikohtaista säätä case-crossover-asetelmassa oikeuslääketieteellisesti vahvistettujen SÄK-tapausten kotiosoitteissa, ehdollisen logistisen regression mukaan SÄK:n riski oli yhteydessä kuolemaa edeltävään kylmäjaksoon (OR 1.33; 95% CI: 1.00–1.78). Lisääntyvä kylmien päivien lukumäärä ennen kuolemaa lisäsi riskiä keskimäärin 19% päivää kohden (OR 1.19; 95% CI: 1.07–1.32). Yhteys kausikohtaisten kylmäjaksojen ja SÄK:n välillä oli vahvin syksyllä ja talvella, ja heikoin keväällä ja kesällä. Yhteys oli vahvempi kylmäjaksojen ja iskeemisen SÄK:n (OR 1.55; 95% CI: 1.12–2.13) kuin kylmäjaksojen ja ei-iskeemisen SÄK:n (OR 0.68; 95% CI: 0.32–1.45) välillä (Q-statistic 3.85, p 0.05). Iskeemisen SÄK:n kokeneilla yhteys vaikutti vahvemmalta tapauksilla joilla ei ollut aiempaa iskeemisen sydänsairauden diagnoosia, kuin tapauksilla jotka oli diagnosoitu elinaikana. Yhteys vaikutti vahvemmalta vaikea-asteisesta sepelvaltimostenoosia sairastavilla (OR 1.60; 95% CI: 1.11–2.30), kuin lievempi-asteisessa stenoosissa (OR 0.97; 95% CI: 0.37–2.55). Aspiriini, β-salpaajat, ja nitraatit vaikuttivat vähentävän iskeemisen SÄK:n riskiä kylmäjakson aikana. Yhteenvetona, kylmäjaksot lisäsivät iskeemisen SÄK:n riskiä, ja potilaat vailla iskeemisen sydänsairauden diagnoosia ja lääkityksiä vaikuttivat olevan alttiimpia kylmäjaksojen haittavaikutuksille. Tulokset viittaavat sepelvaltimostenoosin keskeiseen rooliin kylmään liittyvän SÄK:n patogeneesissä. Varhainen iskeemisen sydänsairauden diagnoosi ja siihen liittyvä sydäntä suojaava lääkitys voisivat vähentää säähän liittyviä SÄK:a.

Abstract The prevalence of obesity is dramatically on the rise in the Western world. Obesity is associated with several chronic diseases, including diabetes and cardiovascular disease (CVD). Non-alcoholic fatty liver disease occurs when fat is ectopically stored in the liver. It is closely associated with serious metabolic abnormalities. Non-alcoholic fatty liver disease ranges from simple hepatic steatosis with no inflammation to hepatic steatosis with a necroinflammatory component, which may lead to cirrhosis and liver failure. Adiponectin is an adipokine that is solely secreted by adipocytes and has anti-inflammatory, antiatherogenic and insulin-sensitizing properties. Adipose tissue inflammation contributes to reduced plasma adiponectin levels in obesity leading to further metabolic complications. Adiponectin may be a mediator between obesity and fat accumulation in the liver and skeletal muscle. Fatty liver may play a role in the pathogenesis of CVD. Mortality data show that CVD as the cause of death accounts for almost half of all deaths in Finland. Traditional risk factors for CVD are age, gender, smoking, high low-density lipoprotein level, high blood pressure and diabetes. The aim of the thesis was to investigate the mediators of fat accumulation in the liver and skeletal muscle as well as the role of fatty liver in the future risk for CVD. If one considers the peptide hormones, then adiponectin turned out to be the strongest independent indicator of the brightness of the liver. In addition, an association between a low adiponectin concentration and large muscle fiber size was observed, and this was not dependent on the amount of total fatness. Furthermore, severe fatty liver increased the risk for cardiovascular events, predicted the risk for death from all causes and death from CVD in a long follow-up. Insulin sensitivity seemed to play a more dominant role in developing cardiovascular events. In conclusion, this study demonstrates that adiponectin may have an important effect on fat accumulation in the liver and skeletal muscle. Adiponectin could be a target when considering the treatment and prevention of ectopic fat accumulation. Fatty liver seems to play a significant role in developing cardiovascular event and mortality to CVD. / Tiivistelmä Lihavuus on kasvava ongelma länsimaissa. Lihavuudella on todettu olevan yhteyttä lukuisiin kroonisiin sairauksiin, kuten diabetekseen ja sydän- ja verisuonitautiin. Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa aiheutuu rasvan kertymisestä maksaan. Tilan on todettu liittyvän läheisesti vaikeisiin aineenvaihdunnan häiriöihin. Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa vaihtelee vakavuusasteeltaan poikkeavasta rasvan kertymisestä tulehdukseen, joka voi edelleen johtaa kirroosiin ja maksan toiminnan pettämiseen. Adiponektiini on pääasiassa rasvakudoksen erittämä hormoni, jolla on tulehdusta hillitseviä, ateroskleroosilta suojaavia ja insuliinia herkistäviä ominaisuuksia. Rasvakudoksen tulehdustila myötävaikuttaa alentuneeseen adiponektiinipitoisuuteen, joka voi johtaa vaikeutuneisiin aineenvaihdunnan häiriöihin. Adiponektiinin epäillään olevan välittäjäaine lihavuuden ja rasvamaksan ja lihaksensisäisen rasvan välillä. Rasvamaksan ja kardiovaskulaarisairauksien välillä saattaa olla yhteys. Sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttavat lähes puolet kuolemista Suomessa. Perinteisiä kardiovaskulaaritaudin riskitekijöitä ovat ikä, sukupuoli, tupakointi, korkea LDL-kolesteroli, korkea verenpaine ja diabetes. Tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää maksan ja lihaksen rasvan kertymiseen myötävaikuttavia tekijöitä sekä rasvamaksan vaikutusta riskiin sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin. Tutkimuksessa havaittiin, että lihavuuteen liittyvistä hormoneista adiponektiini oli vahvin itsenäinen myötävaikuttaja rasvamaksan kehittymisessä. Plasman alentunut adiponektiinipitoisuus yhdistyi kasvaneeseen lihassolun kokoon riippumatta henkilöiden rasvakudoksen määrästä. Seurantatutkimuksen mukaan vaikeasti rasvoittunut maksa lisäsi riskiä sairastua kardiovaskulaaritautiin, ennusti yleistä kuolemanriskiä ja kuolemaa kardiovaskulaaritautiin. Insuliiniherkkyydellä näytti olevan merkittävä rooli sydän- ja verisuonitautitapahtumissa. Tutkimus osoittaa, että adiponektiinillä saattaa olla keskeinen rooli rasvan kertymisessä maksaan ja lihakseen. Adiponektiini voi olla keskeinen tutkimuskohde kehiteltäessä hoitomuotoja ja ehkäisymenetelmiä rasvakudoksen ulkopuolisen rasvan kertymiseen. Rasvamaksan rooli sairaalahoitoon tai kuolemaan johtavissa ateroskleroottisissa tapahtumissa on ilmeinen.

Abstract Coronary artery disease (CAD) and type 2 diabetes (T2D) are associated with cardiovascular autonomic dysfunction, which is widely used as a predictor of mortality in cardiovascular diseases. The determinants of autonomic dysfunction in CAD patients with or without T2D are not well known. The aim of this thesis was to examine the determinants of cardiovascular autonomic function in healthy subjects and CAD patients with and without T2D. A second aim was to study the prognostic value of autonomic function in the patient population. A third aim was to study the effects of exercise prescriptions on physical activity and exercise capacity in the patient groups. The association between heart rate (HR) variability and physical activity was examined by means of 24-hour recordings in 45 healthy adults. The determinants and prognostic value of autonomic function, measured by HR recovery, HR variability, and HR turbulence, were assessed in 1060 CAD patients (50% were patients with T2D). Physical activity was measured before and after a six-month exercise prescription in 44 CAD patients without T2D and 39 CAD patients with T2D. In healthy patients, short-term HR variability indexes and the complexity properties of HR were influenced by physical activity, whereas long-term HR variability indexes remained relatively stable at various activity levels, making them robust indexes for assessment of autonomic function during ambulatory conditions. In CAD patients, exercise capacity was the most important determinant of autonomic function in addition to physical activity, age, presence of T2D, and left ventricular systolic function. During a 2-year follow-up, autonomic dysfunction predicted cardiovascular events only in CAD patients with T2D, but did not provide independent prognostic information after multivariate adjustment when high-sensitivity C-reactive protein, a marker of inflammation, remained as an independent predictor. CAD patients with T2D were physically less active than patients without T2D. Exercise prescription promoted a more active lifestyle and improved exercise capacity in both patient groups. In conclusion, cardiovascular autonomic dysfunction in CAD patients with and without T2D is closely related to low exercise capacity and physical activity, which both can be increased by exercise prescriptions. Autonomic dysfunction predicts short-term cardiovascular events only in CAD patients with T2D, but is not as strong an independent predictor as low-grade inflammation. / Tiivistelmä Autonomisen hermoston toiminnan häiriö on yleinen komplikaatio sepelvaltimotaudissa ja tyypin 2 diabeteksessa (T2D), ja sen tiedetään olevan itsenäinen kuolleisuutta ennustava tekijä. Autonomista säätelyä selittäviä tekijöitä ei kuitenkaan tunneta hyvin. Tässä tutkimuksessa selvitettiin autonomisen hermoston toimintaa selittäviä tekijöitä kolmessa ryhmässä: osa tutkittavista oli terveitä, osalla oli sepelvaltimotauti ja T2D, ja osalla pelkästään sepelvaltimotauti. Lisäksi tutkittiin, miten autonominen säätely vaikuttaa sepelvaltimotautipotilaiden ennusteeseen sekä miten liikuntaohjelma vaikuttaa heidän fyysiseen aktiivisuuteensa ja suorituskykyynsä. Sykevaihtelun ja fyysisen aktiivisuuden välistä yhteyttä selvittävään tutkimukseen osallistui 45 tervettä henkilöä. Autonomisen hermoston toimintaa selittäviä tekijöitä ja sen ennustearvoa tutkittiin 1060 sepelvaltimotautipotilaalta, joista puolet sairasti T2D:ta. Näistä potilaista valittiin satunnaisotannalla kuuden kuukauden liikuntaohjelmaan ja fyysisen aktiivisuuden mittauksiin 44 sepelvaltimotautipotilasta, joilla ei ollut T2D:ta, ja 39 potilasta, jotka sairastivat T2D:ta. Terveillä henkilöillä lyhyen aikavälin sykevaihtelumuuttujat olivat yhteydessä fyysiseen aktiivisuuteen, mutta pitkän aikavälin sykevaihtelumuuttujissa tätä yhteyttä ei havaittu. Sepelvaltimotautipotilailla vahvimmiksi autonomista säätelyä selittäviksi tekijöiksi osoittautuivat maksimaalinen suorituskyky, fyysinen aktiivisuus, ikä, T2D ja vasemman kammion ejektiofraktio. Poikkeava autonominen säätely ennusti sydän- ja verisuonitautitapahtumia kahden vuoden seurannan aikana vain T2D:ta sairastavilla sepelvaltimotautipotilailla, mutta sillä ei ollut itsenäistä ennustearvoa, kun vakioitiin muilla riskitekijöillä. Lopulta ainoa huonon ennusteen merkki oli tulehdustilaa kuvaava herkkä CRP. T2D:ta sairastavat sepelvaltimotautipotilaat olivat fyysisesti passiivisempia kuin pelkästään sepelvaltimotautia sairastavat. Yksilöllinen liikuntaohjelma lisäsi korkean intensiteetin fyysistä aktiivisuutta ja paransi suorituskykyä molemmissa potilasryhmissä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että sepelvaltimotautipotilailla autonomisen hermoston toiminnan häiriö on yhteydessä vähäiseen fyysiseen aktiivisuuteen ja heikkoon fyysiseen kuntoon. Molempiin tekijöihin voidaan vaikuttaa positiivisesti liikuntaohjelmalla. Poikkeava autonominen säätely ennustaa lyhyen aikavälin sydän- ja verisuonitautitapahtumia vain T2D:ta sairastavilla sepelvaltimotautipotilailla. Se ei kuitenkaan ole yhtä vahva itsenäinen ennustaja kuin tulehdusta kuvaava herkkä CRP.

Abstract The incidence of adverse cardiovascular events is higher among spectators of exciting sports events, particularly in patients with coronary artery disease (CAD), but the mechanistic link between the events is not known. We assessed the hemodynamic, autonomic function, plasma catecholamines, endothelin-1, interleukin-6, and markers of platelet activation and blood coagulation of enthusiastic male ice hockey spectators with CAD (n=55, 60±9 years) and healthy subjects (n=16, 48±6 years) during Finnish national league ice hockey final play-off matches and on a control day. Blood markers were also measured before and after a maximal exercise test with a bicycle ergometer. Systolic and diastolic blood pressure (BP) were significantly higher one hour before, during, and one hour after the match than on the control day. During the match the highest systolic BP was 180±14 vs. 145±15 and diastolic BP was 103±13 vs. 82±11 mmHg (respectively, p<0.001 for both). Heart rate (HR) was higher throughout the match (p<0.05) and remained elevated two hours after the match (p<0001), and measures of HR variability were decreased during the match (p<0.01). Plasma endothelin-1 (ET-1), interleukin-6 (IL-6) and noradrenaline (NOR) increased during the match (p<0.01 for all), but markers of platelet activation and coagulation remained unchanged. ET-1 did not change during exercise but NOR, adrenaline, IL-6, and markers of platelet activation and blood coagulation increased statistically significantly (p<0.0001 for all). A statistically significantly more marked increase in both endothelin-1 and interleukin-6 was observed in CAD patients compared with healthy subjects during the match (time x group interaction p<0.05 for both). The high-frequency power of R-peak-to-R-peak intervals decreased in CAD patients (p<0.001) but did not change in healthy subjects during the match. Maximal metabolic equivalens (METs) were most strongly correlated with ET-1 response during the match (β =-0.45, partial correlation r=-0.43, p=0.002) when age, body mass index, METs, left ventricular ejection fraction, basal ET-1 and subjective experience of excitement were entered into the model as independent variables in a linear stepwise regression analysis. In conclusion, autonomic reactions and vasoconstriction may partly explain the vulnerability to cardiovascular events caused by this type of leisure-time emotional excitement. Emotional excitement causes concomitant increases in markers reflecting vulnerability to atherosclerotic plaque complications, while physical exercise causes more prominent changes in markers of coagulation. Emotional excitement causes more significant increases of markers of vasoconstriction and acute inflammation and withdrawal of cardiac vagal regulation in patients with CAD than in healthy subjects. Exercise capacity may protect against further cardiovascular events in CAD patients because it is associated with reduced ET-1 release during emotional excitement. / Tiivistelmä Jännittävän urheilutapahtuman on havaittu lisäävän sydäntapahtumia erityisesti sepelvaltimotautipotilailla. Syyt eivät ole selvillä. Tutkimuksen kohteena oli jääkiekon mestaruussarjan pudotuspelien seuraamisen vaikutus sekä sepelvaltimotautisten (n=55, 60±9 vuotta) että terveiden (n=16, 48±6 vuotta) jääkiekkofanien verenkiertoon, autonomiseen hermostoon, veren katekolamiinien, endoteliini-1:n (ET-1) ja interleukiini-6:n (IL-6) pitoisuuksiin sekä veren hyytymiseen paikan päällä jäähallissa seurattuna. Muuttujat mitattiin jäähallissa ottelun aikana. Ne mitattiin myös ennen ottelua ja eri päivänä sairaalassa ennen kuntopyörällä tehtyä maksimaalista sydämen kuormitustestiä ja heti sen jälkeen. Sepelvaltimotautipotilaiden ylä- ja alaverenpaineet kohosivat tilastollisesti merkitsevästi tuntia ennen jääkiekkopeliä ja sen aikana, ja ne olivat koholla vielä tunnin ajan pelin jälkeen kontrollipäivään verrattuina. Ottelun aikana yläpaineet olivat 180±14 vs. 145±15 ja alapaineet 103±13 vs. 82±11 mmHg (p<0.001 molemmille painetasoille). Sydämen syke oli korkeampi pelin ajan (p<0.05), ja se pysyi koholla kahden tunnin ajan pelin jälkeen (p<0.001). Lisäksi sykevaihtelu heikentyi pelin aikana (p<0.01) kontrollipäivään verrattuna. Veren ET-1-, IL-6- ja noradrenaliinipitoisuudet (p<0.01) nousivat pelin aikana, mutta veren hyytymistä kuvastavat lukemat säilyivät muuttumattomina. ET-1 ei noussut fyysisessä kuormitustestissä, mutta noradrenaliini- ja adrenaliinipitoisuudet sekä IL-6:n ja veren hyytymistä kuvaavat lukemat kasvoivat tilastollisesti merkitsevästi (p<0.0001). Pelin aikana sepelvaltimotautipotilaiden ET-1 ja IL-6 pitoisuudet kohosivat enemmän kuin terveiden vastaavat arvot (p<0.05). Lisäksi ottelun aikana sydämen sykevaihtelu laski sepelvaltimopotilailla (p<0.001), muttei muuttunut terveillä. Polkupyörätestin maksimaalinen suorituskyky (METs) oli voimakkaasti yhteydessä ET-1 vasteeseen pelin aikana (β =-0.45, r=-0.43, p=0.002), kun ikä, painoindeksi, METs, sydämen supistusvireys, ET-1:n lähtötaso ja koehenkilöiden kokema jännitystaso huomioitiin itsenäisinä muuttujina regressiotyyppisessä tilastolaskennassa. Yhteenvetona todetaan itsenäisesti toimivan hermoston muutosten ja verisuonten supistumisen voivan osittain selittää aiemmin havaitun sydäntapahtumien lisääntymisen tutkimuskohteen tyyppisessä vapaa-ajan tunne-elämyksessä. Jääkiekkopelin jännitys aiheuttaa muutoksia sepelvaltimotautialueiden repeämisherkkyyttä kuvaaviin tekijöihin, kun taas fyysinen rasitus vaikuttaa voimakkaammin veren hyytymistä ilmaiseviin lukemiin. Potilailla jännitys lisäsi enemmän suonten supistuvuutta, akuuttia tulehdusreaktiota ja nosti parasympaattisen hermoston vetäytymistä kuvaavia lukemia terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Hyvä suorituskyky voi suojata korkean riskin sepelvaltimotautipotilaita sydäntapahtumilta vähentämällä ET-1:n vapautumista jännityksen aikana.

Abstract This study explores women’s conceptions and experiences of heart disease in Kainuu, Finland through illness narratives. Conventionally, coronary heart disease has been considered a male disease. However, many women suffer from heart disease, but their illness experiences have called relatively little attention. This PhD study, which falls under the field of medical anthropology, looks at experiences and illness conceptions women attach to heart disease. The research material consists of 15 women’s narrative interviews collected during 2004–2005. The theoretical–methodological framework in this study employed cognitive anthropology and narrative research, and the two main concepts of the study are biographical disruption and cultural model. The analysis was performed by applying two reading methods: a holistically-oriented and a content-oriented method. The holistic exploration focused on biographical disruption and its effects. The disruption experienced due to illness varied between interviewees depending on the stage of their illness and their life situation. The content-oriented reading method was utilized to explore the conceptions and explanations of heart disease and to identify cultural explanatory models present in the research material. Four main cultural explanatory models were identified, which were titled “the inheritance model”, “the mental model”, “the food model” and “the character model”. The inheritance model presented genetic and hereditary explanations, while the mental model introduced different mental factors, such as pressure and stress. The food model emphasized factors related to food and eating and finally, the character model introduced characterizations of heart disease. The present study increases our understanding of heart disease experience from women’s point of view. / Tiivistelmä Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin kainuulaisnaisten sepelvaltimotautikokemuksia ja -käsityksiä heidän kertomuksistaan käsin. Sepelvaltimotauti on pitkään mielletty miesten sairaudeksi. Useat naiset kuitenkin sairastavat sepelvaltimotautia, mutta heidän sairauskokemuksensa ovat saaneet vain vähän huomiota. Lääketieteellisen antropologian erityisalaan kuuluvan tutkimuksen pääasiallinen aineisto koostuu 15 kainuulaisnaisen kerronnallisesta haastattelusta, jotka tehtiin vuosina 2004–2005. Haastatteluaineiston avulla selvitettiin sepelvaltimotautiin liittyviä sairauskokemuksia ja -käsityksiä. Tutkimuksen teoreettismetodologisessa viitekehyksessä hyödynnettiin kognitiivista antropologiaa ja narratiivitutkimusta. Tutkimuksen kaksi keskeisintä käsitettä ovat kulttuurimalli ja elämäkerrallinen katkos. Aineiston käsittelyssä ja analysoinnissa sovellettiin kahta lukutapaa, joista toisessa keskityttiin kertomuksiin kokonaisuuksina ja toisessa tarkemmin haastattelukertomusten sisältöön. Kertomusten holistisessa tarkastelussa keskityttiin sairastumiseen ja sen vaikutuksiin elämäkerrallisen katkoksen käsitettä käyttäen. Sairauden aikaansaama katkos ilmeni eri tavoin tutkimukseen osallistuneen sairauden vaiheesta ja elämäntilanteesta riippuen. Sepelvaltimotautikäsitysten ja -selitysten tarkastelussa käytettiin sisältöön keskittyvää lukutapaa, jonka avulla hahmoteltiin sepelvaltimotaudin kulttuurisia selitysmalleja. Sepelvaltimotaudin pääasiallisia kulttuurisia selitysmalleja nousi esiin neljä, jotka nimettiin periytyvyysmalliksi, henkiseksi malliksi, ravitsemusmalliksi ja luonnemalliksi. Periytyvyysmallissa sepelvaltimotautia ja siihen sairastumista selitettiin taudin periytyvyydellä ja geneettisillä tekijöillä. Henkisen mallin yhteydessä korostuivat erilaiset mentaaliset tautiin vaikuttaneet tekijät, kuten henkiset paineet ja stressi. Ravitsemusmallin yhteydessä korostuivat erilaiset ruokaan ja syömiseen liittyvät tekijät. Luonnemallin yhteydessä esille nousivat erilaiset sepelvaltimotautia luonnehtivat selitykset. Tutkimuksessa tuotetaan naisnäkökulmaista tietoa ja ymmärrystä sepelvaltimotaudin sairauskokemuksista.

Abstract Despite advances in treatment of cardiovascular diseases, coronary heart disease (CHD) remains the most common cause of death in the Western countries; and its first manifestation is often sudden cardiac death (SCD). The development of CHD is a lifelong process, the pace of which is governed by the burden of several risk factors. The purpose of this study was to investigate the association of levels of cardiorespiratory fitness (CRF), exercise-induced myocardial ischemia and physical activity with the risk of CHD-related death, including SCD events among men with different risk factor profiles. This study is based on the population of the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study, which recruited a sample of 2682 men aged 42–60 years. Their CRF was assessed with a maximal exercise test using respiratory gas analysis. Exercise-induced ST segment depression was defined as a ≥1 mm ST segment depression on the electrocardiogram. Anthropometric measurements, blood sample analyzes and questionnaires regarding leisure-time physical activity (LTPA) and smoking were performed at baseline. Men with both low CRF and exercise-induced ST segment depression were at higher risk of death from CHD and SCD than men with high CRF without ST segment depressions. Men with low CRF and low LTPA were at higher risk of SCD than men with low CRF and high LTPA. The amount of LTPA did not alter the incidence on SCD among men with high CRF. These findings were adjusted for age, type 2 diabetes and CHD, smoking, alcohol consumption, body mass index, systolic blood pressure, serum low density lipoprotein cholesterol, and serum C-reactive protein level. These findings emphasize the importance of physical activity and treatment of other modifiable risk factors, especially among the men with low CRF. / Tiivistelmä Sydän- ja verisuonisairauksien ennaltaehkäisystä ja hoidon edistysaskeleista huolimatta sepelvaltimotauti on edelleen kehittyneiden maiden yleisin kuolinsyy, sydänperäisen äkkikuoleman ollessa usein taudin ensimmäinen ilmentymä. Sepelvaltimotaudin syntyminen on pitkäaikainen prosessi, jossa riskitekijät määrittävät suurelta osin taudin etenemisen nopeuden. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää kliinisessä rasituskokeessa todetun aerobisen suorituskyvyn, sydänlihasiskemian sekä fyysisen aktiivisuuden yhteyttä sepelvaltimotautikuolemiin ja sydänperäisiin äkkikuolemiin eri sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijäyhdistelmien omaavien miesten keskuudessa. Tämä tutkimus perustuu Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study- aineistoon, johon kuuluu 2682 42–60 vuotiasta miestä. Tutkittavien aerobista suorituskykyä arvioitiin kliinisessä rasituskokeessa mittaamalla hapenkulutus suoraan hengityskaasuista. Sydänlihasiskemian merkkinä pidettiin rasituksen provosoimaa ≥1 mm ST-välin laskua tutkittavien EKG:ssa. Tutkittavilta kartoitettiin alussa antropometriset mittaukset, verikokeet sekä kyselylomakkeilla selvitettiin mm. vapaa-ajan liikunnan määrää ja tupakointia. Miehet, joilla todettiin huono suorituskyky sekä samanaikainen rasituksen aiheuttama sydänlihasiskemia olivat suuremmassa vaarassa menehtyä sepelvaltimotautiin ja sydänperäiseen äkkikuolemaan verrattuna miehiin, joilla todettiin hyvä suorituskyky eikä rasituksen aiheuttamaa sydänlihasiskemiaa. Miehet joilla todettiin huono suorituskyky, mutta harrastivat enemmän liikuntaa vapaa-ajalla, olivat pienemmässä vaarassa sydänperäiseen äkkikuolemaan kuin huonokuntoiset miehet, jotka harrastivat vähemmän liikuntaa vapaa-ajallaan. Vapaa-ajan liikunnan määrä ei muuttanut sydänperäisen äkkikuoleman esiintyvyyttä hyväkuntoisten miesten keskuudessa. Nämä tulokset vakioitiin iän, tyypin 2-diabeteksen, todetun sepelvaltimotaudin, tupakoinnin, alkoholin kulutuksen, painoindeksin, systolisen verenpaineen, seerumin LDL-kolesterolin ja C-reaktiivisen proteiinin suhteen. Nämä löydökset korostavat liikunnan harrastamisen tärkeyttä muiden riskitekijöiden hoidon ohessa, erityisesti lähtötasoltaan huonokuntoisilla miehillä.

Abstract Coronary heart disease (CHD) is a clinical manifestation of atherosclerosis. It is a major cause of mortality and morbidity both in Finland and globally. Even after the best known treatments a significant residual risk of CHD remains. A low plasma HDL cholesterol level (HDL, high-density lipoprotein) is a common lipid abnormality in patients affected by premature CHD and also a component of the metabolic syndrome, a cluster of risk factors for atherosclerosis associated with central obesity. In this study, a phenotype of low HDL cholesterol level and premature CHD was investigated in two Northern Finnish family populations. The aim was to find new biological factors accounting for the elevated CHD risk in the phenotype. In the subjects of family population I, plasma levels of antibodies (IgG, IgM, IgA) against experimental epitopes (malondialdehyde-acetaldehyde-modified, copper-oxidized) of oxidized LDL (low-density lipoprotein) particles were measured. In the subjects of family population II, capacity of HDL fractions (total HDL, HDL2 and HDL3) to accept cholesterol from a THP-1 experimental foam cell model was assayed (cholesterol efflux). In addition, a phospholipid composition of their HDL fractions (HDL2 and HDL3) was measured using liquid chromatography-mass spectrometry. The antibody levels were not related to CHD or to HDL cholesterol level. Instead, the cholesterol efflux to HDL2 fraction was clearly impaired in CHD, which was associated with the low HDL cholesterol level of the patients. The impaired cholesterol efflux to HDL2 fraction was primarily in conjunction with the metabolic syndrome. The phospholipid composition of HDL fractions was different between the affected and the non-affected subjects. As an example, characteristic of the metabolic syndrome were elevated contents of palmitic, palmitoleic or oleic acids relative to linoleic acid in lysophosphatidylcholines and phosphatidylcholines. In conclusion, the HDL fraction is both functionally and compositionally modified in the phenotype of low HDL cholesterol level and premature CHD. Especially the cholesterol efflux capacity of the HDL2 fraction and thus its many functional properties may be impaired. There are many characteristic features in the phospholipid composition of the HDL in the phenotype which were detected in HDL2 and HDL3 fractions. / Tiivistelmä Sepelvaltimotauti on ateroskleroosin kliininen ilmenemismuoto. Se on merkittävimpiä kuolleisuuden ja sairastavuuden aiheuttajia niin Suomessa kuin maailmalla. Parhaillakin tunnetuilla hoidoilla sepelvaltimotaudille jää huomattava jäännösriski. Plasman matala HDL-kolesterolitaso (HDL, high-density lipoprotein) on yleinen lipidipoikkeavuus varhaista sepelvaltimotautia sairastavilla ja myös eräs metabolisen oireyhtymän, eli keskivartalolihavuuteen liittyvän ateroskleroosin riskitekijäkasauman, komponentti. Tässä väitöskirjassa tutkittiin matalan HDL-kolesterolitason ja varhaisen sepelvaltimotaudin fenotyyppiä kahdessa pohjoissuomalaisessa sukuaineistossa. Tavoitteena oli löytää uusia biologisia tekijöitä fenotyypin kohonneen sepelvatimotautiriskin taustalta. Ensimmäisen aineiston henkilöiden plasmasta mitattiin vasta-ainetasoja (IgG, IgM, IgA) LDL-hiukkasten (LDL, low-density lipoprotein) kokeellisia hapettuneita epitooppeja (malonidialdehydi-asetaldehydi-modioitu ja kuparilla hapetettu LDL) vastaan. Toisessa aineistossa mitattiin henkilöiden HDL-fraktioiden (kokonais-HDL, HDL2 ja HDL3) kykyä saada aikaan kolesterolin ulosvirtausta kokeellisesta THP-1 vaahtosolumallista. Lisäksi heidän HDL-fraktioidensa (HDL2, HDL3) fosfolipidikoostumus mitattiin nestekromatografi-massaspektrometri-laitteistolla. Vasta-ainetasot eivät liittyneet sepelvaltimotautiin tai HDL-kolesterolitasoon. Sen sijaan kolesterolin ulosvirtaus HDL2-fraktioon oli selkeästi alentunut sepelvaltimotaudissa, mikä liittyi potilaiden pieneen HDL-kolesterolipitoisuuteen. Alentunut ulosvirtaus HDL2-fraktioon liittyikin ensisijaisesti metaboliseen oireyhtymään. HDL-fraktioiden fosfolipidikoostumus erosi terveiden ja sairaiden välillä. Esimerkiksi metabolisessa oireryhtymässä tunnusomaista oli lysofosfatidyylikoliinien ja fosfatidyylikoliinien sisältämän palmitiinihapon, palmitoleiinihapon tai oleiinihapon suurentunut määrä suhteessa niiden sisältämän linoleenihapon määrään. Loppupäätelmä on, että matalan HDL-kolesterolitason ja varhaisen sepelvaltimotaudin fenotyypin HDL-fraktio on sekä toiminnaltaan että koostumukseltaan muuntunut. Erityisesti HDL2-fraktion kyky saada aikaan kolesterolin ulosvirtausta ja näin ollen sen monet toiminnalliset ominaisuudet voivat olla alentuneet. Fenotyypin HDL:n fosfolipidikoostumuksessa on monia tunnusomaisia piirteitä, joita havaittiin sekä HDL2- että HDL3-fraktiossa.

Abstract Coronary heart disease (CHD), a manifestation of atherosclerosis, is the leading single cause of death in Finland. CHD is affected by numerous genetic and environmental factors, their combined effects and interactions between them. Low HDL-cholesterol (HDL-C) is an independent risk factor for atherosclerosis and the most common dyslipidemia associated with early onset CHD, but the mechanisms regulating HDL-C levels and protecting from atherosclerosis are still not completely understood. Adiponectin is a hormone that is secreted by adipose tissue and has several anti-atherosclerotic effects. There is multiple evidence suggesting that adiponectin could protect against CHD via positive effects on HDL metabolism. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a potent angiogenic growth factor that has a potentially conflicting role in atherosclerosis; it may have protecting or predisposing effects. The objective of this thesis was to study the genetic background of HDL-C regulation and atherosclerosis. Three studies were executed using extended families with CHD or case-control setting, with samples collected from Northern Finland. In the first study, seven chromosomal regions showing suggestive evidence of linkage were identified for HDL-C regulation, using genome-wide linkage approach. In the second study, we found a strong correlation between HDL-C and adiponectin, but failed to show evidence of a shared genetic background. However, a genetic correlation between adiponectin and low-density lipoprotein-cholesterol was revealed. We also studied the genetic regulation of adiponectin, and for the first time its most active form, high-molecular weight adiponectin, and found suggestive evidence of linkage to three chromosomal regions. In the third study, it was discovered that the studied VEGF gene polymorphisms did not have a major effect on atherosclerosis quantified as carotid intima-media thickness or the risk of acute myocardial infarction (AMI). This thesis presents potential regions for the genetic regulation of HDL-C and adiponectin and gives new information about their relationship and the effect of VEGF polymorphisms in atherosclerosis. The strong correlation between adiponectin and HDL-C was further strengthened, but we failed to show a shared genetic background between them. / Tiivistelmä Sepelvaltimotauti, eräs valtimonkovettumataudin ilmentymä, on yleisin yksittäinen kuolinsyy maassamme. Taudin syntyyn vaikuttavat lukuisat geneettiset ja ympäristötekijät sekä niiden väliset yhteis- ja vuorovaikutukset. Pieni HDL-kolesterolipitoisuus on valtimonkovettumataudin itsenäinen riskitekijä ja yleisin kolesterolipoikkeavuus, joka liittyy varhain ilmenevään sepelvaltimotautiin. HDL-kolesterolin vaihtelun syitä ja tämän "hyvän kolesterolin" sepelvaltimotaudilta suojaavia vaikutusmekanismeja ei kuitenkaan pystytä täysin selittämään. Adiponektiini on rasvakudoksen tuottama hormoni, jonka sepelvaltimotaudilta suojaavan ominaisuuden on ehdotettu johtuvan siitä, että se vaikuttaisi HDL-kolesterolin aineenvaihduntaan. VEGF (vascular endothelial growth factor) on verisuonten sisäseinämissä vaikuttava kasvutekijä, jolla saattaa olla joko sepelvaltimotaudilta suojaavia tai sille altistavia vaikutuksia. Väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia HDL-kolesterolin ja valtimonkovettumataudin geneettistä taustaa. Kolmessa osatyössä tutkittiin suuria pohjoissuomalaisia sepelvaltimotautisukuja; lisäksi käytettiin väestö- ja potilasaineistoja. Ensimmäisessä tutkimuksessa löydettiin koko genomin kytkentäkartoitusmenetelmällä seitsemän kromosomialuetta, jotka saattavat vaikuttaa HDL-kolesterolin säätelyyn. Toisessa tutkimuksessa selvitettiin adiponektiinin, ja ensimmäistä kertaa myös sen aktiivisimman muodon, HMW-adiponektiinin geneettistä taustaa. Kytkentäanalyysissä saatiin viitteitä kolmesta adiponektiineja mahdollisesti säätelevästä kromosomialueesta. Havaittiin myös, että HDL-kolesterolin ja adiponektiinin pitoisuudet korreloivat vahvasti keskenään, mutta yhteistä geneettistä säätelytekijää ei pystytty osoittamaan. LDL-kolesterolin ja adiponektiinin välillä kuitenkin havaittiin geneettinen korrelaatio. Kolmannessa tutkimuksessa todettiin, ettei tutkituilla VEGF-geenin nukleotidimuutoksilla todennäköisesti ole merkittävää syy-yhteyttä valtimonkovettumatautiin kaulavaltimoiden sisäseinämän paksuudella tai sydäninfarktiriskillä mitattuna. Tämä tutkimus tuo uutta tietoa HDL-kolesterolin ja adiponektiinin geneettisestä säätelystä ja niiden suhteesta sekä VEGF-geenin nukleotidimuutosten osuudesta valtimonkovettumataudissa. Tutkimus vahvistaa edelleen HDL-kolesterolin ja adiponektiinin yhteyden, muttei pysty osoittamaan niille yhteistä geneettistä tekijää.