Abstract Coronary artery disease (CAD) and type 2 diabetes (T2D) are associated with cardiovascular autonomic dysfunction, which is widely used as a predictor of mortality in cardiovascular diseases. The determinants of autonomic dysfunction in CAD patients with or without T2D are not well known. The aim of this thesis was to examine the determinants of cardiovascular autonomic function in healthy subjects and CAD patients with and without T2D. A second aim was to study the prognostic value of autonomic function in the patient population. A third aim was to study the effects of exercise prescriptions on physical activity and exercise capacity in the patient groups. The association between heart rate (HR) variability and physical activity was examined by means of 24-hour recordings in 45 healthy adults. The determinants and prognostic value of autonomic function, measured by HR recovery, HR variability, and HR turbulence, were assessed in 1060 CAD patients (50% were patients with T2D). Physical activity was measured before and after a six-month exercise prescription in 44 CAD patients without T2D and 39 CAD patients with T2D. In healthy patients, short-term HR variability indexes and the complexity properties of HR were influenced by physical activity, whereas long-term HR variability indexes remained relatively stable at various activity levels, making them robust indexes for assessment of autonomic function during ambulatory conditions. In CAD patients, exercise capacity was the most important determinant of autonomic function in addition to physical activity, age, presence of T2D, and left ventricular systolic function. During a 2-year follow-up, autonomic dysfunction predicted cardiovascular events only in CAD patients with T2D, but did not provide independent prognostic information after multivariate adjustment when high-sensitivity C-reactive protein, a marker of inflammation, remained as an independent predictor. CAD patients with T2D were physically less active than patients without T2D. Exercise prescription promoted a more active lifestyle and improved exercise capacity in both patient groups. In conclusion, cardiovascular autonomic dysfunction in CAD patients with and without T2D is closely related to low exercise capacity and physical activity, which both can be increased by exercise prescriptions. Autonomic dysfunction predicts short-term cardiovascular events only in CAD patients with T2D, but is not as strong an independent predictor as low-grade inflammation. / Tiivistelmä Autonomisen hermoston toiminnan häiriö on yleinen komplikaatio sepelvaltimotaudissa ja tyypin 2 diabeteksessa (T2D), ja sen tiedetään olevan itsenäinen kuolleisuutta ennustava tekijä. Autonomista säätelyä selittäviä tekijöitä ei kuitenkaan tunneta hyvin. Tässä tutkimuksessa selvitettiin autonomisen hermoston toimintaa selittäviä tekijöitä kolmessa ryhmässä: osa tutkittavista oli terveitä, osalla oli sepelvaltimotauti ja T2D, ja osalla pelkästään sepelvaltimotauti. Lisäksi tutkittiin, miten autonominen säätely vaikuttaa sepelvaltimotautipotilaiden ennusteeseen sekä miten liikuntaohjelma vaikuttaa heidän fyysiseen aktiivisuuteensa ja suorituskykyynsä. Sykevaihtelun ja fyysisen aktiivisuuden välistä yhteyttä selvittävään tutkimukseen osallistui 45 tervettä henkilöä. Autonomisen hermoston toimintaa selittäviä tekijöitä ja sen ennustearvoa tutkittiin 1060 sepelvaltimotautipotilaalta, joista puolet sairasti T2D:ta. Näistä potilaista valittiin satunnaisotannalla kuuden kuukauden liikuntaohjelmaan ja fyysisen aktiivisuuden mittauksiin 44 sepelvaltimotautipotilasta, joilla ei ollut T2D:ta, ja 39 potilasta, jotka sairastivat T2D:ta. Terveillä henkilöillä lyhyen aikavälin sykevaihtelumuuttujat olivat yhteydessä fyysiseen aktiivisuuteen, mutta pitkän aikavälin sykevaihtelumuuttujissa tätä yhteyttä ei havaittu. Sepelvaltimotautipotilailla vahvimmiksi autonomista säätelyä selittäviksi tekijöiksi osoittautuivat maksimaalinen suorituskyky, fyysinen aktiivisuus, ikä, T2D ja vasemman kammion ejektiofraktio. Poikkeava autonominen säätely ennusti sydän- ja verisuonitautitapahtumia kahden vuoden seurannan aikana vain T2D:ta sairastavilla sepelvaltimotautipotilailla, mutta sillä ei ollut itsenäistä ennustearvoa, kun vakioitiin muilla riskitekijöillä. Lopulta ainoa huonon ennusteen merkki oli tulehdustilaa kuvaava herkkä CRP. T2D:ta sairastavat sepelvaltimotautipotilaat olivat fyysisesti passiivisempia kuin pelkästään sepelvaltimotautia sairastavat. Yksilöllinen liikuntaohjelma lisäsi korkean intensiteetin fyysistä aktiivisuutta ja paransi suorituskykyä molemmissa potilasryhmissä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että sepelvaltimotautipotilailla autonomisen hermoston toiminnan häiriö on yhteydessä vähäiseen fyysiseen aktiivisuuteen ja heikkoon fyysiseen kuntoon. Molempiin tekijöihin voidaan vaikuttaa positiivisesti liikuntaohjelmalla. Poikkeava autonominen säätely ennustaa lyhyen aikavälin sydän- ja verisuonitautitapahtumia vain T2D:ta sairastavilla sepelvaltimotautipotilailla. Se ei kuitenkaan ole yhtä vahva itsenäinen ennustaja kuin tulehdusta kuvaava herkkä CRP.

Abstract This thesis describes the development of a personal machine-to-machine (M2M) healthcare system that is both flexible and scalable. Based on the IPv6 protocol, the system can be used over a low-power wireless personal area network (6LoWPAN). Since a hierarchical network structure offers excellent accessibility, the system is applicable both to local and international healthcare services. To further enhance scalability and reliability, the proposed system combines 6LoWPAN with mobile techniques, depending on whether the sensor is located inside or outside the range of a wireless sensor network (WSN). Employing wearable low-power sensors, the system measures health parameters dynamically. For wireless transmission, these sensors are connected to an M2M node either through the internet or through an external IPv4/IPv6-enabled network. The applicability of the IEEE 802.15.4 and 6LoWPAN protocols to wide area networks were verified in practical tests using an M2M gateway. To assess the physical health of an individual, the system uses heart rate variability analysis in time and frequency domains. Acquired data are first stored on a server for analysis. Results of the analysis are then automatically sent to Android-based mobile devices carried by the individual or appointed healthcare providers. In this way, mobile techniques are used to support remote health monitoring services. This personal M2M healthcare system has the capacity to accurately process a large amount of biomedical signals. Moreover, due to its ability to use mobile technology, the system allows patients to conveniently monitor their own health status, regardless of location. / Tiivistelmä Tutkimuksessa kehitetään henkilökohtainen mobiililaitteden välillä toimiva (M2M) terveydenhoitojärjestelmä, joka mahdollistaa joustavan ja skaalautuvan potilaan terveyden monitoroinnin. Perustuen IPv6-protokollaan, sovellusta voidaan käyttää matalatehoisen langattoman 6LowPAN-verkon yli. Koska hierarkkinen verkkorakenne tarjoaa erinomaisen saavutettavuuden, järjestelmän kapasiteetti riittää paitsi kaupungin sisäisten myös kansainvälisten terveyspalvelujen järjestämiseen. Skaalattavuuden ja luotettavuuden vuoksi ehdotettu järjestelmä yhdistelee 6LowPAN-tekniikkaa mobiiliteknologiaan riippuen siitä onko sensori langattoman sensoriverkon kuuluvuusalueella vai sen ulkopuolella. Puettavia matalatehoisia sensoreita käyttävä järjestelmä kykenee mittaamaan terveysparametreja dynaamisesti. Langatonta siirtoa varten nämä sensorit on kytketty M2M-solmuun joko internetin tai ulkoisen IPv4/IPv6-verkon kautta. Käytännön testeissä IEEE802.15.4- ja 6LowPAN-protokollien soveltaminen laajaverkossa mahdollistettiin tähän soveltuvalla M2M-yhdyskäytävällä. Yksilöiden fyysisen terveyden arvioinnissa järjestelmä käyttää sydämen sykevaihtelun analysointia aika- ja taajuustasossa. Data tallennetaan palvelimelle analysointia varten. Analyysin tulokset lähetetään automaattisesti henkilöiden omiin tai heidän lääkäriensä mobiililaitteisiin. Näin mobiiliteknologiaa käytetään tukemaan terveyden etämonitorointipalveluja. Tämä henkilökohtainen M2M-kommunikointiin perustuva terveydenhoitojärjestelmä kykenee käsittelemään tarkkaan suuriakin määriä 6LowPAN-verkon ja internetin kautta tulevia biolääketieteellisiä signaaleja. Lisäksi kyky käyttää mobiiliteknologiaa tekee järjestelmästä potilaille miellyttävän tavan monitoroida omaa terveydentilaansa sijaintipaikasta riippumatta.

Abstract The incidence of adverse cardiovascular events is higher among spectators of exciting sports events, particularly in patients with coronary artery disease (CAD), but the mechanistic link between the events is not known. We assessed the hemodynamic, autonomic function, plasma catecholamines, endothelin-1, interleukin-6, and markers of platelet activation and blood coagulation of enthusiastic male ice hockey spectators with CAD (n=55, 60±9 years) and healthy subjects (n=16, 48±6 years) during Finnish national league ice hockey final play-off matches and on a control day. Blood markers were also measured before and after a maximal exercise test with a bicycle ergometer. Systolic and diastolic blood pressure (BP) were significantly higher one hour before, during, and one hour after the match than on the control day. During the match the highest systolic BP was 180±14 vs. 145±15 and diastolic BP was 103±13 vs. 82±11 mmHg (respectively, p<0.001 for both). Heart rate (HR) was higher throughout the match (p<0.05) and remained elevated two hours after the match (p<0001), and measures of HR variability were decreased during the match (p<0.01). Plasma endothelin-1 (ET-1), interleukin-6 (IL-6) and noradrenaline (NOR) increased during the match (p<0.01 for all), but markers of platelet activation and coagulation remained unchanged. ET-1 did not change during exercise but NOR, adrenaline, IL-6, and markers of platelet activation and blood coagulation increased statistically significantly (p<0.0001 for all). A statistically significantly more marked increase in both endothelin-1 and interleukin-6 was observed in CAD patients compared with healthy subjects during the match (time x group interaction p<0.05 for both). The high-frequency power of R-peak-to-R-peak intervals decreased in CAD patients (p<0.001) but did not change in healthy subjects during the match. Maximal metabolic equivalens (METs) were most strongly correlated with ET-1 response during the match (β =-0.45, partial correlation r=-0.43, p=0.002) when age, body mass index, METs, left ventricular ejection fraction, basal ET-1 and subjective experience of excitement were entered into the model as independent variables in a linear stepwise regression analysis. In conclusion, autonomic reactions and vasoconstriction may partly explain the vulnerability to cardiovascular events caused by this type of leisure-time emotional excitement. Emotional excitement causes concomitant increases in markers reflecting vulnerability to atherosclerotic plaque complications, while physical exercise causes more prominent changes in markers of coagulation. Emotional excitement causes more significant increases of markers of vasoconstriction and acute inflammation and withdrawal of cardiac vagal regulation in patients with CAD than in healthy subjects. Exercise capacity may protect against further cardiovascular events in CAD patients because it is associated with reduced ET-1 release during emotional excitement. / Tiivistelmä Jännittävän urheilutapahtuman on havaittu lisäävän sydäntapahtumia erityisesti sepelvaltimotautipotilailla. Syyt eivät ole selvillä. Tutkimuksen kohteena oli jääkiekon mestaruussarjan pudotuspelien seuraamisen vaikutus sekä sepelvaltimotautisten (n=55, 60±9 vuotta) että terveiden (n=16, 48±6 vuotta) jääkiekkofanien verenkiertoon, autonomiseen hermostoon, veren katekolamiinien, endoteliini-1:n (ET-1) ja interleukiini-6:n (IL-6) pitoisuuksiin sekä veren hyytymiseen paikan päällä jäähallissa seurattuna. Muuttujat mitattiin jäähallissa ottelun aikana. Ne mitattiin myös ennen ottelua ja eri päivänä sairaalassa ennen kuntopyörällä tehtyä maksimaalista sydämen kuormitustestiä ja heti sen jälkeen. Sepelvaltimotautipotilaiden ylä- ja alaverenpaineet kohosivat tilastollisesti merkitsevästi tuntia ennen jääkiekkopeliä ja sen aikana, ja ne olivat koholla vielä tunnin ajan pelin jälkeen kontrollipäivään verrattuina. Ottelun aikana yläpaineet olivat 180±14 vs. 145±15 ja alapaineet 103±13 vs. 82±11 mmHg (p<0.001 molemmille painetasoille). Sydämen syke oli korkeampi pelin ajan (p<0.05), ja se pysyi koholla kahden tunnin ajan pelin jälkeen (p<0.001). Lisäksi sykevaihtelu heikentyi pelin aikana (p<0.01) kontrollipäivään verrattuna. Veren ET-1-, IL-6- ja noradrenaliinipitoisuudet (p<0.01) nousivat pelin aikana, mutta veren hyytymistä kuvastavat lukemat säilyivät muuttumattomina. ET-1 ei noussut fyysisessä kuormitustestissä, mutta noradrenaliini- ja adrenaliinipitoisuudet sekä IL-6:n ja veren hyytymistä kuvaavat lukemat kasvoivat tilastollisesti merkitsevästi (p<0.0001). Pelin aikana sepelvaltimotautipotilaiden ET-1 ja IL-6 pitoisuudet kohosivat enemmän kuin terveiden vastaavat arvot (p<0.05). Lisäksi ottelun aikana sydämen sykevaihtelu laski sepelvaltimopotilailla (p<0.001), muttei muuttunut terveillä. Polkupyörätestin maksimaalinen suorituskyky (METs) oli voimakkaasti yhteydessä ET-1 vasteeseen pelin aikana (β =-0.45, r=-0.43, p=0.002), kun ikä, painoindeksi, METs, sydämen supistusvireys, ET-1:n lähtötaso ja koehenkilöiden kokema jännitystaso huomioitiin itsenäisinä muuttujina regressiotyyppisessä tilastolaskennassa. Yhteenvetona todetaan itsenäisesti toimivan hermoston muutosten ja verisuonten supistumisen voivan osittain selittää aiemmin havaitun sydäntapahtumien lisääntymisen tutkimuskohteen tyyppisessä vapaa-ajan tunne-elämyksessä. Jääkiekkopelin jännitys aiheuttaa muutoksia sepelvaltimotautialueiden repeämisherkkyyttä kuvaaviin tekijöihin, kun taas fyysinen rasitus vaikuttaa voimakkaammin veren hyytymistä ilmaiseviin lukemiin. Potilailla jännitys lisäsi enemmän suonten supistuvuutta, akuuttia tulehdusreaktiota ja nosti parasympaattisen hermoston vetäytymistä kuvaavia lukemia terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Hyvä suorituskyky voi suojata korkean riskin sepelvaltimotautipotilaita sydäntapahtumilta vähentämällä ET-1:n vapautumista jännityksen aikana.

Abstract Autonomic dysfunction in epilepsy is widely recognized. Both partial and generalized epilepsies affect autonomic functions during interictal, ictal and postictal states. Interestingly, there is increasing evidence of interictal autonomic nervous system dysfunction as evidenced by reduced heart rate (HR) variability in patients with epilepsy. Reduced HR variation has also been detected in many other chronic diseases and it has been shown to be associated with unfavourable prognosis with an increased risk of mortality in various heart diseases. Recently, more attention has also been paid to possible association of decreased HR variability with sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). However, the clinical significance of the observed changes in cardiovascular regulation in patients with epilepsy is still poorly outlined and there are no long-term studies about changes in HR variation in relation to epilepsy. This study was designed to evaluate long-term changes in autonomic cardiovascular regulation in patients with temporal lobe epilepsy (TLE) and also to evaluate HR variation during vagus nerve stimulation (VNS) treatment in patients with refractory epilepsy, using 24-hour ambulatory ECG recordings. Special attention was paid to changes in HR variation and to circadian HR fluctuation over time. The results of this study show that autonomic cardiovascular regulation is affected both in patients with well-controlled TLE and in patients with refractory TLE, and that the cardiovascular dysregulation also presents itself with changes in circadian HR variability, with more pronounced alterations observed during the night time. HR variability was also found to decrease progressively with time in patients with chronic refractory TLE with uncontrolled seizures. VNS treatment was not observed to alter HR variation. / Tiivistelmä Epilepsiapotilailla esiintyy autonomisen hermoston toiminnan häiriöitä. Näitä häiriöitä voidaan todeta epilepsiakohtausten aikana, heti kohtausten jälkeen ja kohtausten välillä sekä paikallisalkuisissa että yleistyneissä epilepsioissa. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on osoitettu kardiovaskulaarisen säätelyjärjestelmän häiriöiden voivan ilmentyä alentuneena sydämen sykevaihteluna epilepsiakohtausten väliaikoina. Sydänsairauksien yhteydessä sykevaihtelun vähenemisen on osoitettu liittyvän kohonneeseen kuolemanriskiin. Epilepsiapotilailla alentuneen sydämen sykevaihtelun on epäilty liittyvän epilepsiapotilailla ilmenevien odottamattomien ja ilman selkeää syytä tapahtuvien äkkikuolemien (SUDEP) lisääntyneeseen riskiin. Kertyneestä tiedosta huolimatta alentuneen sykevaihtelun kliininen merkitys epilepsiapotilailla on edelleen epäselvä. Pitkäaikaisseurantatutkimuksia sydämen sykevaihtelun muutoksista epilepsiapotilailla ei ole julkaistu. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää ohimolohkoepilepsiaan liittyviä pitkäaikaisia interiktaalisia (kohtausten välillä esiintyviä) kardiovaskulaarisia ilmentymiä. Lisäksi haluttiin tutkia vaikeahoitoisessa epilepsiassa käytetyn hoitomuodon, vagushermostimulaation, mahdollisia vaikutuksia sydämen toimintaan. Erityisesti haluttiin analysoida sykevaihtelun vuorokausirytmiä. Tulokset osoittavat autonomisen hermoston kardiovaskulaarisen säätelyjärjestelmän toiminnan olevan häiriintyneen sekä vaikeahoitoisilla että hyvähoitoisilla ohimolohkoalkuista epilepsiaa sairastavilla potilailla. Sydämen sykevariaatio on alentunut erityisesti yöaikaan. Lisäksi sydämen sykevaihtelu alenee pitkäaikaisseurannassa vaikeahoitoista epilepsiaa sairastavilla potilailla, joilla ilmenee toistuvia epileptisiä kohtauksia. Vagusstimulaatio ei aiheuttanut muutoksia syketaajuuden vaihteluun.

Abstract Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder affecting reproductive aged women, with reproductive, metabolic and cardiovascular implications across the life span. The typical features of PCOS include irregular menstruation, androgen excess and polycystic ovaries in ultrasonography. The majority of women with PCOS are overweight or obese, and, at least partly, obesity-driven metabolic abnormalities often coexist with PCOS. Despite intensive research, it has remained unclear whether PCOS per se is a risk factor of metabolic abnormalities, and cardiovascular disease and events. The main aim of the current work was to investigate whether PCOS is an independent risk factor of metabolic abnormalities and cardiovascular diseases. The study population consisted of the prospective population-based Northern Finland Birth Cohort 1966, and we used data collected at ages 14, 31 and 46. The definition of PCOS was based on self-reported PCOS symptoms at age 31 and/or PCOS diagnosis by age 46. The results revealed that weight gain in early life was a risk factor for the development of PCOS. As for metabolic outcomes, at age 46, normal-weight women with PCOS did not display increased odds of abnormal glucose metabolism. However, weight gain during early adulthood was significantly associated with abnormal glucose metabolism in women with PCOS by age 46. Interestingly, PCOS per se was already associated with elevated blood pressure at age 31 and hypertension at age 46, independently of obesity. Women with PCOS also displayed reduced cardiac vagal activity, which was associated with metabolic abnormalities and hypertension. Furthermore, even though no major anatomical or functional impairments were observed in echocardiography, women with PCOS displayed a significantly greater prevalence of myocardial infarction and a two-fold higher prevalence of cardiovascular events than controls. In conclusion, our findings indicate that even though PCOS is an independent risk factor of metabolic derangements, related obesity is a major metabolic risk factor in these women. The role of PCOS in cardiovascular events per se remains controversial and requires follow-up of this cohort. Given all this, maintaining normal weight and preventing weight gain, especially during early adulthood, should be the main priority in the prevention of adverse metabolic changes in women with PCOS. / Tiivistelmä Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (polycystic ovary syndrome, PCOS) on lisääntymisikäisten naisten yleisin hormonaalinen häiriö aiheuttaen runsaasti sairastavuutta ja terveydenhuollon kustannuksia. PCOS:n diagnostisiin kriteereihin kuuluvat epäsäännöllinen kuukautiskierto, lisääntynyt miessukupuoli-hormonivaikutus sekä monirakkulaiset munasarjat. Merkittävä osa oireyhtymää sairastavista naisista on ylipainoisia tai lihavia ja oireyhtymän kanssa yhtä aikaa esiintyykin useita, ainakin osittain ylipainosta johtuvia, metabolisia häiriöitä. Lukuisista tutkimuksista huolimatta on kuitenkin epäselvää, altistaako PCOS itsessään metabolisille häiriöille sekä sydän- ja verisuonisairauksille. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko PCOS itsenäinen metabolisten ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä lisäävä tekijä. Tutkimus pohjautui Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 tutkimuksen 14-, 31- ja 46-vuotisseurantoihin. PCOS luokittelu perustui 31- ja 46-vuotiskyselyissä itse ilmoitettuihin tyypillisiin PCOS oireisiin ja/tai diagnoosiin. Tutkimuksessa havaittiin, että 14- ja 31-ikävuoden välillä tapahtuva painonnousu oli yhteydessä PCOS diagnoosiin myöhemmällä iällä. 46-vuotiaana normaalipainoisilla PCOS naisilla ei ollut suurentunut tyypin 2 diabetes riski, mutta painonnousu varhaisaikuisuudessa oli merkittävästi yhteydessä sokeriaineenvaihdunnan häiriöön PCOS naisilla. PCOS oli yhteydessä kohonneeseen verenpaineeseen 31-vuotiaana ja hypertensioon 46-vuotiaana ylipainosta riippumatta. Oireyhtymään liittyvät metaboliset häiriöt olivat tärkein sydämen autonomisen hermoston säätelyyn vaikuttava tekijää, kun taas PCOS itsessään ei vaikuttanut autonomisen hermoston toimintaan. PCOS:ään sairastavien naisten sydämen rakenne ja funktio eivät merkitsevästi poikenneet kontrolloiden vastaavista muuttujista. Kuitenkin suhteellisen nuoresta iästä huolimatta PCOS naisilla esiintyi enemmän sydäninfarkteja ja kaksi kertaa enemmän sydän- ja verisuonitapahtumia, kuin kontrolleilla. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että vaikkakin PCOS on itsenäinen riskitekijä metabolisille häiriöille, oireyhtymään liittyvä ylipaino vaikuttaa merkittävästi metabolisten häiriöiden esiintymiseen. PCOS:n ja sydän- ja verisuonitautitapahtumien yhteyden tarkempi tutkiminen vaatii kohortin jatkoseurantaa. Painonhallinnan tukemisen tulisi olla PCOS:ää sairastavien naisten hoidon kulmakivi.