Abstract Hypoglycaemia may contribute to the nocturnal occurrence of sudden death in type 1 diabetes. The impact of hypoglycaemia on cardiac autonomic regulation and electrical properties is a potential factor predisposing patients to fatal arrhythmic events.This study was designed to assess the effects of hypoglycaemia on cardiovascular autonomic regulation and cardiac repolarisation in type 1 diabetic patients and their non-diabetic counterparts during experimental and spontaneous hypoglycaemia. Sixteen subjects with type 1 diabetes and eight healthy controls participated in experimental hypoglycaemia induced by using glucose clamp technique. Altogether 37 patients with type 1 diabetes were evaluated in real-life situation by using continuous glucose monitoring system. Ten of those individuals participated in additional experiment to determine the effect of sympathetic activation on the cardiac autonomic regulation. Continous electrogram recordings were used to analyze heart rate variability (HRV) and cardiac repolarisation. During experimental hypoglycaemia, cardiac vagal activity, assessed by the high frequency (HF) component and beat-to-beat R-R interval variability (SD1), decreased progressively with no differences among diabetic or non-diabetic subjects. Controlled hypoglycaemia evoked profound changes in cardiac repolarisation. These changes tended to be even more evident in the diabetic subjects compared to those encountered in their healthy counterparts. During spontaneous hypoglycaemia, the low frequency (LF) component of HRV decreased significantly and correlated positively with the change in the glucose concentration. The muscle sympathetic nerve activity study confirmed that the reduction in the LF spectral component resulted mainly from pure sympathetic activation without any concomitant vagal withdrawal. Spontaneous hypoglycaemia induced significant changes in T-wave loop morphology. The QT interval corrected for heart rate by Bazett´s formula and by the nomogram method shortened during hypoglycaemia. The present observations indicate that hypoglycaemia has major impacts on cardiac autonomic regulation and repolarisation which may partly explain the vulnerability of these individuals to life-threatening cardiac arrhythmias and may have some clinical importance in contributing to the occurrence of ´dead-in-bed` syndrome. / Tiivistelmä Hypoglykemia saattaa vaikuttaa yöllisten äkkikuolemien ilmaantuvuuteen tyypin 1 diabetesta sairastavilla. Hypoglykemian vaikutus sydämen autonomiseen toimintaan ja sähköisiin ominaisuuksiin voi altistaa potilaat kuolemaan johtaville rytmihäiriölle. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää hypoglykemian vaikutuksia kardiovaskulaarisen autonomisen toiminnan säätelyyn ja sydämen repolarisaatioon tyypin 1 diabetesta sairastavilla ja heidän terveillä verrokeillaan kokeellisen ja spontaanin hypoglykemian aikana. Kuusitoista diabetesta sairastavaa ja 8 verrokkipotilasta osallistuivat kokeellisen hypoglykemian tutkimukseen. Yhteensä 37 tyypin 1 diabetesta sairastavaa seurattiin jatkuvan sokeriseurannan laitteella kotioloissa. Kymmenen heistä osallistui jatkotutkimukseen, jossa selvitettiin sympaattisen aktivaation vaikutusta sydämen autonomisen toiminnan säätelyyn. Jatkuvaa sydänfilmin rekisteröintiä käytettiin sydämen sykevaihtelun ja repolarisaation analysoinnissa. Kokeellisen hypoglykemian aikana sydämen vagaalinen aktiivisuus määriteltynä korkean taajuuden (HF) komponentin osuutena ja R-R-välin vaihteluna (SD1) väheni progressiivisesti sekä diabetesta sairastavilla että verrokeilla. Kontrolloitu hypoglykemia aiheutti huomattavia muutoksia sydämen repolarisaatioon. Nämä muutokset olivat jopa suurempia diabetesta sairastavilla kuin heidän terveillä verrokeillaan. Spontaanin hypoglykemian aikana sykevaihtelun matalan taajuuden (LF) komponentin osuus pieneni huomattavasti ja korreloi positiivisesti sokeripitoisuuden muutokseen. Lihaksen sympaattisen hermoston aktiivisuutta koskeva tutkimus vahvisti, että matalan taajuuden osuuden pieneneminen johtui pääasiassa sympaattisesta aktivaatiosta eikä niinkään vagaalisen osuuden pienenemisestä. Spontaani hypoglykemia aiheutti merkittäviä muutoksia T-aallon sähköisen silmukan morfologiaan. Bazett’n kaavalla ja nomogrammimenetelmällä korjattu QT-väli lyheni hypoglykemian aikana. Tehdyt havainnot osoittavat, että hypoglykemialla on sellaisia merkittäviä vaikutuksia sydämen autonomisen toiminnan säätelyyn ja repolarisaatioon, jotka voivat osittain selittää näiden yksilöiden alttiuden henkeä uhkaaville rytmihäiriöille. Näillä muutoksilla voi olla kliinistä merkitystä ns. ”dead in bed”-oireyhtymän esiintymisessä.

Abstract Coronary artery disease (CAD) and type 2 diabetes (T2D) are associated with cardiovascular autonomic dysfunction, which is widely used as a predictor of mortality in cardiovascular diseases. The determinants of autonomic dysfunction in CAD patients with or without T2D are not well known. The aim of this thesis was to examine the determinants of cardiovascular autonomic function in healthy subjects and CAD patients with and without T2D. A second aim was to study the prognostic value of autonomic function in the patient population. A third aim was to study the effects of exercise prescriptions on physical activity and exercise capacity in the patient groups. The association between heart rate (HR) variability and physical activity was examined by means of 24-hour recordings in 45 healthy adults. The determinants and prognostic value of autonomic function, measured by HR recovery, HR variability, and HR turbulence, were assessed in 1060 CAD patients (50% were patients with T2D). Physical activity was measured before and after a six-month exercise prescription in 44 CAD patients without T2D and 39 CAD patients with T2D. In healthy patients, short-term HR variability indexes and the complexity properties of HR were influenced by physical activity, whereas long-term HR variability indexes remained relatively stable at various activity levels, making them robust indexes for assessment of autonomic function during ambulatory conditions. In CAD patients, exercise capacity was the most important determinant of autonomic function in addition to physical activity, age, presence of T2D, and left ventricular systolic function. During a 2-year follow-up, autonomic dysfunction predicted cardiovascular events only in CAD patients with T2D, but did not provide independent prognostic information after multivariate adjustment when high-sensitivity C-reactive protein, a marker of inflammation, remained as an independent predictor. CAD patients with T2D were physically less active than patients without T2D. Exercise prescription promoted a more active lifestyle and improved exercise capacity in both patient groups. In conclusion, cardiovascular autonomic dysfunction in CAD patients with and without T2D is closely related to low exercise capacity and physical activity, which both can be increased by exercise prescriptions. Autonomic dysfunction predicts short-term cardiovascular events only in CAD patients with T2D, but is not as strong an independent predictor as low-grade inflammation. / Tiivistelmä Autonomisen hermoston toiminnan häiriö on yleinen komplikaatio sepelvaltimotaudissa ja tyypin 2 diabeteksessa (T2D), ja sen tiedetään olevan itsenäinen kuolleisuutta ennustava tekijä. Autonomista säätelyä selittäviä tekijöitä ei kuitenkaan tunneta hyvin. Tässä tutkimuksessa selvitettiin autonomisen hermoston toimintaa selittäviä tekijöitä kolmessa ryhmässä: osa tutkittavista oli terveitä, osalla oli sepelvaltimotauti ja T2D, ja osalla pelkästään sepelvaltimotauti. Lisäksi tutkittiin, miten autonominen säätely vaikuttaa sepelvaltimotautipotilaiden ennusteeseen sekä miten liikuntaohjelma vaikuttaa heidän fyysiseen aktiivisuuteensa ja suorituskykyynsä. Sykevaihtelun ja fyysisen aktiivisuuden välistä yhteyttä selvittävään tutkimukseen osallistui 45 tervettä henkilöä. Autonomisen hermoston toimintaa selittäviä tekijöitä ja sen ennustearvoa tutkittiin 1060 sepelvaltimotautipotilaalta, joista puolet sairasti T2D:ta. Näistä potilaista valittiin satunnaisotannalla kuuden kuukauden liikuntaohjelmaan ja fyysisen aktiivisuuden mittauksiin 44 sepelvaltimotautipotilasta, joilla ei ollut T2D:ta, ja 39 potilasta, jotka sairastivat T2D:ta. Terveillä henkilöillä lyhyen aikavälin sykevaihtelumuuttujat olivat yhteydessä fyysiseen aktiivisuuteen, mutta pitkän aikavälin sykevaihtelumuuttujissa tätä yhteyttä ei havaittu. Sepelvaltimotautipotilailla vahvimmiksi autonomista säätelyä selittäviksi tekijöiksi osoittautuivat maksimaalinen suorituskyky, fyysinen aktiivisuus, ikä, T2D ja vasemman kammion ejektiofraktio. Poikkeava autonominen säätely ennusti sydän- ja verisuonitautitapahtumia kahden vuoden seurannan aikana vain T2D:ta sairastavilla sepelvaltimotautipotilailla, mutta sillä ei ollut itsenäistä ennustearvoa, kun vakioitiin muilla riskitekijöillä. Lopulta ainoa huonon ennusteen merkki oli tulehdustilaa kuvaava herkkä CRP. T2D:ta sairastavat sepelvaltimotautipotilaat olivat fyysisesti passiivisempia kuin pelkästään sepelvaltimotautia sairastavat. Yksilöllinen liikuntaohjelma lisäsi korkean intensiteetin fyysistä aktiivisuutta ja paransi suorituskykyä molemmissa potilasryhmissä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että sepelvaltimotautipotilailla autonomisen hermoston toiminnan häiriö on yhteydessä vähäiseen fyysiseen aktiivisuuteen ja heikkoon fyysiseen kuntoon. Molempiin tekijöihin voidaan vaikuttaa positiivisesti liikuntaohjelmalla. Poikkeava autonominen säätely ennustaa lyhyen aikavälin sydän- ja verisuonitautitapahtumia vain T2D:ta sairastavilla sepelvaltimotautipotilailla. Se ei kuitenkaan ole yhtä vahva itsenäinen ennustaja kuin tulehdusta kuvaava herkkä CRP.

Abstract This thesis describes the development of a personal machine-to-machine (M2M) healthcare system that is both flexible and scalable. Based on the IPv6 protocol, the system can be used over a low-power wireless personal area network (6LoWPAN). Since a hierarchical network structure offers excellent accessibility, the system is applicable both to local and international healthcare services. To further enhance scalability and reliability, the proposed system combines 6LoWPAN with mobile techniques, depending on whether the sensor is located inside or outside the range of a wireless sensor network (WSN). Employing wearable low-power sensors, the system measures health parameters dynamically. For wireless transmission, these sensors are connected to an M2M node either through the internet or through an external IPv4/IPv6-enabled network. The applicability of the IEEE 802.15.4 and 6LoWPAN protocols to wide area networks were verified in practical tests using an M2M gateway. To assess the physical health of an individual, the system uses heart rate variability analysis in time and frequency domains. Acquired data are first stored on a server for analysis. Results of the analysis are then automatically sent to Android-based mobile devices carried by the individual or appointed healthcare providers. In this way, mobile techniques are used to support remote health monitoring services. This personal M2M healthcare system has the capacity to accurately process a large amount of biomedical signals. Moreover, due to its ability to use mobile technology, the system allows patients to conveniently monitor their own health status, regardless of location. / Tiivistelmä Tutkimuksessa kehitetään henkilökohtainen mobiililaitteden välillä toimiva (M2M) terveydenhoitojärjestelmä, joka mahdollistaa joustavan ja skaalautuvan potilaan terveyden monitoroinnin. Perustuen IPv6-protokollaan, sovellusta voidaan käyttää matalatehoisen langattoman 6LowPAN-verkon yli. Koska hierarkkinen verkkorakenne tarjoaa erinomaisen saavutettavuuden, järjestelmän kapasiteetti riittää paitsi kaupungin sisäisten myös kansainvälisten terveyspalvelujen järjestämiseen. Skaalattavuuden ja luotettavuuden vuoksi ehdotettu järjestelmä yhdistelee 6LowPAN-tekniikkaa mobiiliteknologiaan riippuen siitä onko sensori langattoman sensoriverkon kuuluvuusalueella vai sen ulkopuolella. Puettavia matalatehoisia sensoreita käyttävä järjestelmä kykenee mittaamaan terveysparametreja dynaamisesti. Langatonta siirtoa varten nämä sensorit on kytketty M2M-solmuun joko internetin tai ulkoisen IPv4/IPv6-verkon kautta. Käytännön testeissä IEEE802.15.4- ja 6LowPAN-protokollien soveltaminen laajaverkossa mahdollistettiin tähän soveltuvalla M2M-yhdyskäytävällä. Yksilöiden fyysisen terveyden arvioinnissa järjestelmä käyttää sydämen sykevaihtelun analysointia aika- ja taajuustasossa. Data tallennetaan palvelimelle analysointia varten. Analyysin tulokset lähetetään automaattisesti henkilöiden omiin tai heidän lääkäriensä mobiililaitteisiin. Näin mobiiliteknologiaa käytetään tukemaan terveyden etämonitorointipalveluja. Tämä henkilökohtainen M2M-kommunikointiin perustuva terveydenhoitojärjestelmä kykenee käsittelemään tarkkaan suuriakin määriä 6LowPAN-verkon ja internetin kautta tulevia biolääketieteellisiä signaaleja. Lisäksi kyky käyttää mobiiliteknologiaa tekee järjestelmästä potilaille miellyttävän tavan monitoroida omaa terveydentilaansa sijaintipaikasta riippumatta.

Abstract Autonomic dysfunction in epilepsy is widely recognized. Both partial and generalized epilepsies affect autonomic functions during interictal, ictal and postictal states. Interestingly, there is increasing evidence of interictal autonomic nervous system dysfunction as evidenced by reduced heart rate (HR) variability in patients with epilepsy. Reduced HR variation has also been detected in many other chronic diseases and it has been shown to be associated with unfavourable prognosis with an increased risk of mortality in various heart diseases. Recently, more attention has also been paid to possible association of decreased HR variability with sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). However, the clinical significance of the observed changes in cardiovascular regulation in patients with epilepsy is still poorly outlined and there are no long-term studies about changes in HR variation in relation to epilepsy. This study was designed to evaluate long-term changes in autonomic cardiovascular regulation in patients with temporal lobe epilepsy (TLE) and also to evaluate HR variation during vagus nerve stimulation (VNS) treatment in patients with refractory epilepsy, using 24-hour ambulatory ECG recordings. Special attention was paid to changes in HR variation and to circadian HR fluctuation over time. The results of this study show that autonomic cardiovascular regulation is affected both in patients with well-controlled TLE and in patients with refractory TLE, and that the cardiovascular dysregulation also presents itself with changes in circadian HR variability, with more pronounced alterations observed during the night time. HR variability was also found to decrease progressively with time in patients with chronic refractory TLE with uncontrolled seizures. VNS treatment was not observed to alter HR variation. / Tiivistelmä Epilepsiapotilailla esiintyy autonomisen hermoston toiminnan häiriöitä. Näitä häiriöitä voidaan todeta epilepsiakohtausten aikana, heti kohtausten jälkeen ja kohtausten välillä sekä paikallisalkuisissa että yleistyneissä epilepsioissa. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on osoitettu kardiovaskulaarisen säätelyjärjestelmän häiriöiden voivan ilmentyä alentuneena sydämen sykevaihteluna epilepsiakohtausten väliaikoina. Sydänsairauksien yhteydessä sykevaihtelun vähenemisen on osoitettu liittyvän kohonneeseen kuolemanriskiin. Epilepsiapotilailla alentuneen sydämen sykevaihtelun on epäilty liittyvän epilepsiapotilailla ilmenevien odottamattomien ja ilman selkeää syytä tapahtuvien äkkikuolemien (SUDEP) lisääntyneeseen riskiin. Kertyneestä tiedosta huolimatta alentuneen sykevaihtelun kliininen merkitys epilepsiapotilailla on edelleen epäselvä. Pitkäaikaisseurantatutkimuksia sydämen sykevaihtelun muutoksista epilepsiapotilailla ei ole julkaistu. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää ohimolohkoepilepsiaan liittyviä pitkäaikaisia interiktaalisia (kohtausten välillä esiintyviä) kardiovaskulaarisia ilmentymiä. Lisäksi haluttiin tutkia vaikeahoitoisessa epilepsiassa käytetyn hoitomuodon, vagushermostimulaation, mahdollisia vaikutuksia sydämen toimintaan. Erityisesti haluttiin analysoida sykevaihtelun vuorokausirytmiä. Tulokset osoittavat autonomisen hermoston kardiovaskulaarisen säätelyjärjestelmän toiminnan olevan häiriintyneen sekä vaikeahoitoisilla että hyvähoitoisilla ohimolohkoalkuista epilepsiaa sairastavilla potilailla. Sydämen sykevariaatio on alentunut erityisesti yöaikaan. Lisäksi sydämen sykevaihtelu alenee pitkäaikaisseurannassa vaikeahoitoista epilepsiaa sairastavilla potilailla, joilla ilmenee toistuvia epileptisiä kohtauksia. Vagusstimulaatio ei aiheuttanut muutoksia syketaajuuden vaihteluun.