Abstract Hypoglycaemia may contribute to the nocturnal occurrence of sudden death in type 1 diabetes. The impact of hypoglycaemia on cardiac autonomic regulation and electrical properties is a potential factor predisposing patients to fatal arrhythmic events.This study was designed to assess the effects of hypoglycaemia on cardiovascular autonomic regulation and cardiac repolarisation in type 1 diabetic patients and their non-diabetic counterparts during experimental and spontaneous hypoglycaemia. Sixteen subjects with type 1 diabetes and eight healthy controls participated in experimental hypoglycaemia induced by using glucose clamp technique. Altogether 37 patients with type 1 diabetes were evaluated in real-life situation by using continuous glucose monitoring system. Ten of those individuals participated in additional experiment to determine the effect of sympathetic activation on the cardiac autonomic regulation. Continous electrogram recordings were used to analyze heart rate variability (HRV) and cardiac repolarisation. During experimental hypoglycaemia, cardiac vagal activity, assessed by the high frequency (HF) component and beat-to-beat R-R interval variability (SD1), decreased progressively with no differences among diabetic or non-diabetic subjects. Controlled hypoglycaemia evoked profound changes in cardiac repolarisation. These changes tended to be even more evident in the diabetic subjects compared to those encountered in their healthy counterparts. During spontaneous hypoglycaemia, the low frequency (LF) component of HRV decreased significantly and correlated positively with the change in the glucose concentration. The muscle sympathetic nerve activity study confirmed that the reduction in the LF spectral component resulted mainly from pure sympathetic activation without any concomitant vagal withdrawal. Spontaneous hypoglycaemia induced significant changes in T-wave loop morphology. The QT interval corrected for heart rate by Bazett´s formula and by the nomogram method shortened during hypoglycaemia. The present observations indicate that hypoglycaemia has major impacts on cardiac autonomic regulation and repolarisation which may partly explain the vulnerability of these individuals to life-threatening cardiac arrhythmias and may have some clinical importance in contributing to the occurrence of ´dead-in-bed` syndrome. / Tiivistelmä Hypoglykemia saattaa vaikuttaa yöllisten äkkikuolemien ilmaantuvuuteen tyypin 1 diabetesta sairastavilla. Hypoglykemian vaikutus sydämen autonomiseen toimintaan ja sähköisiin ominaisuuksiin voi altistaa potilaat kuolemaan johtaville rytmihäiriölle. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää hypoglykemian vaikutuksia kardiovaskulaarisen autonomisen toiminnan säätelyyn ja sydämen repolarisaatioon tyypin 1 diabetesta sairastavilla ja heidän terveillä verrokeillaan kokeellisen ja spontaanin hypoglykemian aikana. Kuusitoista diabetesta sairastavaa ja 8 verrokkipotilasta osallistuivat kokeellisen hypoglykemian tutkimukseen. Yhteensä 37 tyypin 1 diabetesta sairastavaa seurattiin jatkuvan sokeriseurannan laitteella kotioloissa. Kymmenen heistä osallistui jatkotutkimukseen, jossa selvitettiin sympaattisen aktivaation vaikutusta sydämen autonomisen toiminnan säätelyyn. Jatkuvaa sydänfilmin rekisteröintiä käytettiin sydämen sykevaihtelun ja repolarisaation analysoinnissa. Kokeellisen hypoglykemian aikana sydämen vagaalinen aktiivisuus määriteltynä korkean taajuuden (HF) komponentin osuutena ja R-R-välin vaihteluna (SD1) väheni progressiivisesti sekä diabetesta sairastavilla että verrokeilla. Kontrolloitu hypoglykemia aiheutti huomattavia muutoksia sydämen repolarisaatioon. Nämä muutokset olivat jopa suurempia diabetesta sairastavilla kuin heidän terveillä verrokeillaan. Spontaanin hypoglykemian aikana sykevaihtelun matalan taajuuden (LF) komponentin osuus pieneni huomattavasti ja korreloi positiivisesti sokeripitoisuuden muutokseen. Lihaksen sympaattisen hermoston aktiivisuutta koskeva tutkimus vahvisti, että matalan taajuuden osuuden pieneneminen johtui pääasiassa sympaattisesta aktivaatiosta eikä niinkään vagaalisen osuuden pienenemisestä. Spontaani hypoglykemia aiheutti merkittäviä muutoksia T-aallon sähköisen silmukan morfologiaan. Bazett’n kaavalla ja nomogrammimenetelmällä korjattu QT-väli lyheni hypoglykemian aikana. Tehdyt havainnot osoittavat, että hypoglykemialla on sellaisia merkittäviä vaikutuksia sydämen autonomisen toiminnan säätelyyn ja repolarisaatioon, jotka voivat osittain selittää näiden yksilöiden alttiuden henkeä uhkaaville rytmihäiriöille. Näillä muutoksilla voi olla kliinistä merkitystä ns. ”dead in bed”-oireyhtymän esiintymisessä.

Abstract The aim of this work was to evaluate the frequency of diabetic ketoacidosis (DKA) in children <15 years of age at the time of diagnosis of type 1 diabetes (T1D) at Oulu University Hospital over a period of 33 years (1982−2014) and throughout Finland in 2002−2005. The aim was to assess the effect of certain host characteristics (age at diagnosis, family history of T1D, T1D-associated HLA risk genotypes and participation in T1D prediction and prevention trials) on the frequency on DKA. A further aim was to assess temporal changes in the frequency of DKA. The overall frequency of diabetic ketoacidosis at the diagnosis of T1D in children <15 years was low both at Oulu University Hospital and over the whole country. A decrease in the frequency of DKA was observed at the university hospital during the years 1982−2001, but it then seemed to stabilize at just under 20.0%. The frequency in the whole of Finland during the period 2002−2005 was similar, i.e. 19.4%. The frequency of DKA at diagnosis in very young children (<2 years of age) at Oulu University Hospital decreased markedly during the period in question, being 50.0% in 1982−1991, 39.1% in 1992−2001 and 17.1% in 2002−2014 (p=0.021), and a similar decrease was seen in children <5 years (32.1% in 1982−1991, 17.7% in 1992−2001 and 13.0% in 2002−2014, p=0.007). The children aged 10−14.9 years at diagnosis, however, had an increased risk of DKA over the whole period studied here, and more attention should definitely be paid to this group in the future to reduce its DKA frequency. In the analysis of the data based on all children in Finland diagnosed with T1D in 2002−2005 the risk of DKA at diagnosis was lower in those with a first-degree relative affected by T1D. The children carrying a higher HLA-conferred risk of T1D had DKA less frequently at the manifestation of the disease. Prospective studies based on screening for HLA-DQB1-associated genetic susceptibility to T1D from cord blood and subsequent regular clinical, immunological and metabolic follow-up have been going on in Oulu University Hospital since 1995, and the children taking part have been found to have a reduced frequency of DKA (5%) at diagnosis. Genetic screening without follow-up did not prevent DKA at disease presentation. / Tiivistelmä Väitöstyön tarkoituksena oli tutkia diabeettisen ketoasidoosin (DKA) esiintymistä alle 15–vuotiailla lapsilla tyypin 1 diabeteksen toteamisvaiheessa Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 1982–2014 ja koko Suomessa vuosina 2002–2005. Tavoitteena oli selvittää tiettyjen lapsen erityispiirteiden (ikä diagnoosihetkellä, perheen diabeteshistoria, diabetekseen liittyvien HLA riskigenotyyppien esiintyminen ja osallistuminen prospektiivisiin tyypin 1 diabeteksen seurantatutkimuksiin) vaikutusta ketoasidoosin esiintymiseen. Lisäksi tärkeänä tavoitteena oli tutkia mahdollisia ajallisia muutoksia ketoasidoosin esiintymisessä. Kaikkiaan ketoasidoosin esiintyminen oli matala alle 15–vuotiailla lapsilla tyypin 1 diabeteksen diagnoosihetkellä Oulun yliopistollisessa sairaalassa tutkimusjakson aikana. Ketoasidoosin esiintymisessä nähtiin vähenemistä kahden ensimmäisen 10–vuotisjakson aikana (1982–1991 ja 1992–2001), minkä jälkeen sen esiintyminen vakiintui alle 20 %:n tasolle. Koko Suomessa ketoasidoosin kokonaisesiintyvyys vuosina 2002–2005 oli 19,4 % mikä vastasi Oulun yliopistollisessa sairaalassa havaittua esiintyvyyttä. Pienillä, alle 2–vuotiailla lapsilla ketoasidoosin esiintyminen diabeteksen toteamisvaiheessa väheni huomattavasti tutkimusjakson aikana Oulun yliopistollisessa sairaalassa ollen 50,0 % 1982–2001, 39,1 % 1992–2001 ja 17,1 % 2002–2014 (p=0,021). Samanlainen laskeva suunta havaittiin tuona ajanjaksona myös alle 5–vuotiailla lapsilla (32,1 % 1982–1991, 17,7 % 1992–2001 ja 13,0 % 2002–2014, p=0,007). Sen sijaan ketoasidoosiriski pysyi huomattavan korkeana yli 10–vuotiailla lapsilla koko tutkimusjakson ajan. Tulevaisuudessa on tärkeä kiinnittää erityishuomio tähän ikäluokkaan ketoasidoosin vähentämiseksi. Analysoitaessa kaikkia Suomessa 2002–2005 tyypin 1 diabetekseen sairastuneita lapsia, havaittiin lapsilla, joilla oli ensimmäisen asteen tyypin 1 diabetesta sairastava sukulainen (vanhemmat, sisarukset), ketoasidoosiriski matalammaksi. Lisäksi niillä lapsilla, joilla oli korkeaan sairastumisriskiin liittyvä HLA–genotyyppi, oli ketoasidoosin esiintyminen vähäisempää tyypin 1 diabeteksen diagnoosihetkellä. Prospektiivinen tyypin 1 diabeteksen kehittymistä selvittävä seurantatutkimus aloitettiin Oulussa 1995. Tutkimuksessa lapsen napaverinäytteestä analysoidaan perinnöllinen diabetesalttius ja riskiryhmiä seurataan säännöllisesti. Seurantatutkimukseen osallistuneiden lasten ketoasidoosiriski diabeteksen diagnoosihetkellä oli vähentynyt taudin toteamishetkellä (5,0 %). Pelkkä geneettiseen seulontatutkimukseen osallistuminen ei kuitenkaan suojannut lasta ketoasidoosilta.

Abstract The incidence of childhood onset type 1 diabetes in Finland has been the highest in the world for several decades. Optimal management of the disease presents a lifelong challenge to the affected individuals. Related complications are common and include an ocular pathology called diabetic retinopathy. Type 1 diabetes with its ramifications can impact on several facets of a patient’s physical and psychological well-being. This study aimed to assess the ophthalmic findings and to evaluate the characteristics of general well-being of a population-based cohort of paediatric patients with type 1 diabetes and a population-based cohort of young adults with type 1 diabetes since childhood. The prevalence and risk factors of diabetic retinopathy were assessed of the population-based paediatric cohort in the catchment area of the Northern Ostrobothnia Hospital District and these were compared to a similar paediatric cohort studied 18 years previously. There was no significant change in the overall prevalence of diabetic retinopathy (12%) during the study period. Furthermore, glycaemic balance and other risk factors of diabetic retinopathy had remained almost unchanged. A population-based cohort of young adults was evaluated in 2007 for the prevalence and severity of diabetic retinopathy. Most of the cohort subjects (94%) had developed diabetic retinopathy and in every third subject there was evidence of proliferative retinopathy. Health related quality of life was the same as that in the age- and gender-standardised control population. For the most part, the young adults with a long duration of type 1 diabetes fared equally well as the general population in the measured social aspects. However, proliferative diabetic retinopathy was associated with lower educational achievements and poorer health related quality of life as well as with a higher probability of unemployment or being pensioned. Glycaemic balance and prevalence of diabetic retinopathy have remained unchanged in paediatric cohorts for nearly two decades despite concurrent advances in care. Social well-being was mainly restricted in young adults exhibiting signs of proliferative diabetic retinopathy. The negative impact of advanced complications of type 1 diabetes already in these young adults highlights the importance of strict metabolic control to maintain overall well-being. / Tiivistelmä Lapsuusiässä alkavan tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on ollut Suomessa maailman korkein usean vuosikymmenen ajan. Hyvän hoitotasapainon ylläpitäminen on elinikäinen haaste sairastuneelle. Diabeteksen liitännäissairaudet ovat yleisiä, kuten myös silmänpohjissa todettava diabeettinen retinopatia. Tyypin 1 diabetes voi komplikaatioineen vaikuttaa laajasti potilaan fyysiseen ja psyykkiseen hyvinvointiin. Tässä tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan silmien terveydentilaa ja yleiseen hyvinvointiin liittyviä tekijöitä tyypin 1 diabetesta sairastavien lasten sekä lapsena diabetekseen sairastuneiden nuorten aikuisten väestöpohjaisissa potilasaineistoissa. Diabeettisen retinopatian esiintyvyys ja riskitekijät tutkittiin väestöpohjaisessa lapsipotilasaineistossa Pohjois-Pohjanmaan sairaanhoitopiirin alueella ja tuloksia verrattiin vastaavaan 18 vuotta aiemmin tutkittuun potilasaineistoon. Diabeettisen retinopatian esiintyvyys (12 %) ei ollut merkittävästi muuttunut tutkimusaikana. Glykeeminen tasapaino ja muut diabeettisen retinopatian riskitekijät olivat pysyneet kohorttien välillä oleellisilta osin ennallaan. Lapsena sairastuneiden nuorten aikuisten väestöpohjaisesta potilasaineistosta arvioitiin diabeettisen retinopatian esiintyvyys ja vaikeusaste vuonna 2007. Enemmistölle potilaista (94 %) oli kehittynyt diabeettinen retinopatia ja kolmanneksella todettiin proliferatiivinen retinopatia. Terveyteen liittyvä elämänlaatu oli verrattavissa ikä- ja sukupuolivakioituun verrokkiväestöön. Sosiaalista hyvinvointia mittaavat tulokset olivat pääosin yhtäläiset muuhun väestöön verrattuna. Proliferatiivisella diabeettisella retinopatialla havaittiin kuitenkin yhteys huonompaan terveyteen liittyvään elämänlaatuun ja koulutustasoon sekä korkeampiin työttömyys- ja eläköitymislukuihin. Tutkitussa aineistossa lapsipotilaiden glykeeminen tasapaino sekä diabeettisen retinopatian esiintyvyys pysyivät ennallaan lähes kahden vuosikymmenen ajan hoitojen kehittymisestä huolimatta. Nuorten aikuisten sosiaalisessa hyvinvoinnissa esiintyi poikkeavuuksia lähinnä proliferatiivista diabeettista retinopatiaa sairastavilla. Tyypin 1 diabeteksen pitkälle edenneiden komplikaatioiden negatiivinen vaikutus jo nuorella aikuisiällä korostaa hyvän hoitotasapainon tärkeyttä yleisen elämänlaadun ylläpitämisessä.

Abstract Type 1 diabetes is considered to be a T cell-mediated autoimmune disease characterized by destruction of the pancreatic beta cells. Its prediction is currently based on diabetes-associated autoantibodies, giving a cumulative risk of 84% during 15 years of follow-up since seroconversion. Prediction of the timing of clinical onset has remained challenging, however. This thesis examines glucose metabolism in autoantibody-positive children with a high risk of developing type 1 diabetes. Out of a total of 14,876 children with an increased genetic risk followed up from birth in the Finnish DIPP study, 567 developed ≥2 autoantibodies during the follow-up and 255 of these (45%) were diagnosed with type 1 diabetes until the end of December 2011. The glucose parameters measured were HbA1c, OGTT and random plasma glucose with 3 to 12 months interval. Seven-day continuous glucose monitoring (CGM) was performed on an age and sex-matched cohort. We showed that rising HbA1c, impaired glucose tolerance in OGTT, random plasma glucose values of ≥7.8mmol/l and potentially CGM can predict type 1 diabetes with a median time to diagnosis of approximately one year. Our results suggest that especially HbA1c and random plasma glucose are cost-effective and improve the prediction of diabetes. These markers may be useful for monitoring the response to treatment in prevention studies. / Tiivistelmä Tyypin 1 diabetesta pidetään T-soluvälitteisenä autoimmuunitautina, joka johtaa haiman beetasolujen tuhoutumiseen. Tyypin 1 diabeteksen ennustaminen perustuu tällä hetkellä diabetekseen assosioituviin vasta-aineisiin, jotka antavat 84% kumulatiivisen riskin 15 vuoden seurannassa. Taudin puhkeamisen ajankohdan ennustaminen on kuitenkin edelleen vaikeaa. Tämä väitöskirja käsittelee glukoosiaineenvaihduntaa vasta-ainepositiivisilla lapsilla, joilla on suurentunut riski sairastua tyypin 1 diabetekseen. Suomalaisessa DIPP-tutkimuksessa vasta-aineiden kehittymistä on seurattu yhteensä 14876 lapselta. Seurannan aikana 567 lasta kehitti ≥2 autovasta-ainetta ja näistä 255 (45%) sairastui tyypin 1 diabetekseen joulukuun loppuun 2011 mennessä. Glukoosiaineenvaihduntaa seurattiin tutkimalla HbA1c, OGTT ja satunnaisia verensokeriarvoja 3-12 kuukauden välein. Ikä ja sukupuolivakioidussa kohortissa tehtiin jatkuvan sokeripitoisuuden seuranta (CGM). Tutkimuksessamme nouseva HbA1c, heikentynyt sokerin sieto OGTT-kokeessa, satunnainen verensokeri ≥7.8 mmol/l ja mahdollisesti CGM ennustavat tyypin 1 diabeteksen puhkeamista. Tulostemme perusteella erityisesti kustannustehokkaat HbA1c ja satunnainen verensokeri parantavat diabeteksen ennustamista. Nämä parametrit saattavat olla hyödyllisiä myös preventiotutkimuksissa hoitovasteen seurannassa.