Diss. / Tiivistelmäosa. - University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Psychiatry, Department of Mental Health and Alcohol Research, National Public Health Institute. Myös paperimuodossa (ISBN 978-951-740-693-2).

Abstract Acute rhinosinusitis (ARS) is a common condition often treated with antibiotics, even though the cause is usually viral. Despite the commonness of ARS, there is limited evidence on the development and diagnosis of bacterial cases. So far, we lack prospective studies where the bacterial cause would have been confirmed with a bacterial culture of the paranasal sinus aspirate. The purpose of the study was to investigate the course of ARS with a prospective inception cohort study among young adults with ARS, using sequential and standardized methods. To differentiate viral and bacterial ARS, maxillary sinus aspiration and a bacterial culture were used as a reference standard for bacterial ARS. Fifty conscripts with ARS were recruited between February and April 2012. Eight patients (16%) had a positive culture from the maxillary sinus aspirate at 9–10 days and thus, had bacterial ARS. Viral and bacterial coinfection resulted in extensive paranasal mucosal abnormalities and increased symptoms during the episode. The paranasal mucosal abnormalities developed rapidly and remained relatively constant during the episode in both bacterial and non-bacterial ARS. A change in inflammatory biomarker levels indicated both local and systemic inflammatory responses, which were strongest at the onset of symptoms. Symptoms or their changes were of little use in diagnosing bacterial ARS, but secretion seen in the nasal cavity, posterior pharynx or middle meatus predicted bacterial ARS quite well. These results suggest that bacterial infection may modify symptoms and paranasal abnormalities already at the beginning of an ARS episode, although the spread of paranasal abnormalities may not be an etiological factor in the development of bacterial ARS. ARS involves local and systemic inflammatory responses, which are strongest at the beginning of the episode. Examination of the nose and throat is recommended for diagnosing bacterial ARS. / Tiivistelmä Nenän äkillinen sivuontelotulehdus on tavallinen tauti, jonka hoitoon käytetään paljon antibiootteja, vaikka sen aiheuttaja on useimmiten virus. Bakteerin aiheuttaman tautimuodon kehittymisestä ja diagnostiikasta ei ole julkaistu tutkimuksia, joissa potilaita olisi seurattu taudin alusta lähtien ja bakteerin olemassaolo olisi varmistettu nenän sivuontelosta otetulla bakteerinäytteellä. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli selvittää nenän äkillisen sivuontelotulehduksen kulkua käyttämällä toistuvia, standardisoituja menetelmiä. Bakteerin aiheuttama tauti todettiin poskiontelopistolla ja bakteeriviljelyllä. Tutkimukseen osallistui viisikymmentä (50) äkilliseen ylähengitystieinfektioon sairastunutta varusmiestä keväällä 2012. Kahdeksalla (16 %) potilaalla todettiin bakteerin aiheuttama tauti poskiontelopiston avulla 9–10 päivää oireiden alkamisen jälkeen. Viruksen ja bakteerin sekainfektio aiheutti laajemmat sivuonteloiden tulehduslöydökset ja voimakkaammat oireet kuin pelkän viruksen aiheuttama tauti. Sivuonteloiden tulehduslöydökset kehittyivät nopeasti ja pysyivät sekä bakteerin että viruksen aiheuttamassa taudissa varsin muuttumattomina. Tulehdusmerkkiaineiden muutokset osoittivat sekä paikallisen, että yleisen tulehdusreaktion, jotka olivat voimakkaimmillaan taudin alussa. Oireet tai niissä taudin aikana tapahtuneet muutokset eivät osoittautuneet hyviksi merkeiksi bakteerin aiheuttaman taudin toteamiseksi, mutta eritteen näkyminen nenässä, nielussa tai keskikäytävässä ennakoi hyvin bakteerin aiheuttaman sivuontelotulehduksen toteamista. Bakteeri saattaa vaikuttaa oireisiin ja sivuonteloiden tulehduslöydöksiin jo nenän äkillisen sivuontelotulehduksen alussa, mutta tulehduslöydösten laajuus ei välttämättä liity bakteerin aiheuttaman taudin kehittymiseen. Nenän äkilliseen sivuontelotulehdukseen liittyy paikallinen ja yleinen tulehdusreaktio, jotka ovat voimakkaimmillaan taudin alussa. Potilaan nenän ja nielun tutkiminen on tärkeää bakteerin aiheuttaman nenän sivuontelotulehduksen toteamiseksi.

Abstract The aim of this work was to evaluate the frequency of diabetic ketoacidosis (DKA) in children <15 years of age at the time of diagnosis of type 1 diabetes (T1D) at Oulu University Hospital over a period of 33 years (1982−2014) and throughout Finland in 2002−2005. The aim was to assess the effect of certain host characteristics (age at diagnosis, family history of T1D, T1D-associated HLA risk genotypes and participation in T1D prediction and prevention trials) on the frequency on DKA. A further aim was to assess temporal changes in the frequency of DKA. The overall frequency of diabetic ketoacidosis at the diagnosis of T1D in children <15 years was low both at Oulu University Hospital and over the whole country. A decrease in the frequency of DKA was observed at the university hospital during the years 1982−2001, but it then seemed to stabilize at just under 20.0%. The frequency in the whole of Finland during the period 2002−2005 was similar, i.e. 19.4%. The frequency of DKA at diagnosis in very young children (<2 years of age) at Oulu University Hospital decreased markedly during the period in question, being 50.0% in 1982−1991, 39.1% in 1992−2001 and 17.1% in 2002−2014 (p=0.021), and a similar decrease was seen in children <5 years (32.1% in 1982−1991, 17.7% in 1992−2001 and 13.0% in 2002−2014, p=0.007). The children aged 10−14.9 years at diagnosis, however, had an increased risk of DKA over the whole period studied here, and more attention should definitely be paid to this group in the future to reduce its DKA frequency. In the analysis of the data based on all children in Finland diagnosed with T1D in 2002−2005 the risk of DKA at diagnosis was lower in those with a first-degree relative affected by T1D. The children carrying a higher HLA-conferred risk of T1D had DKA less frequently at the manifestation of the disease. Prospective studies based on screening for HLA-DQB1-associated genetic susceptibility to T1D from cord blood and subsequent regular clinical, immunological and metabolic follow-up have been going on in Oulu University Hospital since 1995, and the children taking part have been found to have a reduced frequency of DKA (5%) at diagnosis. Genetic screening without follow-up did not prevent DKA at disease presentation. / Tiivistelmä Väitöstyön tarkoituksena oli tutkia diabeettisen ketoasidoosin (DKA) esiintymistä alle 15–vuotiailla lapsilla tyypin 1 diabeteksen toteamisvaiheessa Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 1982–2014 ja koko Suomessa vuosina 2002–2005. Tavoitteena oli selvittää tiettyjen lapsen erityispiirteiden (ikä diagnoosihetkellä, perheen diabeteshistoria, diabetekseen liittyvien HLA riskigenotyyppien esiintyminen ja osallistuminen prospektiivisiin tyypin 1 diabeteksen seurantatutkimuksiin) vaikutusta ketoasidoosin esiintymiseen. Lisäksi tärkeänä tavoitteena oli tutkia mahdollisia ajallisia muutoksia ketoasidoosin esiintymisessä. Kaikkiaan ketoasidoosin esiintyminen oli matala alle 15–vuotiailla lapsilla tyypin 1 diabeteksen diagnoosihetkellä Oulun yliopistollisessa sairaalassa tutkimusjakson aikana. Ketoasidoosin esiintymisessä nähtiin vähenemistä kahden ensimmäisen 10–vuotisjakson aikana (1982–1991 ja 1992–2001), minkä jälkeen sen esiintyminen vakiintui alle 20 %:n tasolle. Koko Suomessa ketoasidoosin kokonaisesiintyvyys vuosina 2002–2005 oli 19,4 % mikä vastasi Oulun yliopistollisessa sairaalassa havaittua esiintyvyyttä. Pienillä, alle 2–vuotiailla lapsilla ketoasidoosin esiintyminen diabeteksen toteamisvaiheessa väheni huomattavasti tutkimusjakson aikana Oulun yliopistollisessa sairaalassa ollen 50,0 % 1982–2001, 39,1 % 1992–2001 ja 17,1 % 2002–2014 (p=0,021). Samanlainen laskeva suunta havaittiin tuona ajanjaksona myös alle 5–vuotiailla lapsilla (32,1 % 1982–1991, 17,7 % 1992–2001 ja 13,0 % 2002–2014, p=0,007). Sen sijaan ketoasidoosiriski pysyi huomattavan korkeana yli 10–vuotiailla lapsilla koko tutkimusjakson ajan. Tulevaisuudessa on tärkeä kiinnittää erityishuomio tähän ikäluokkaan ketoasidoosin vähentämiseksi. Analysoitaessa kaikkia Suomessa 2002–2005 tyypin 1 diabetekseen sairastuneita lapsia, havaittiin lapsilla, joilla oli ensimmäisen asteen tyypin 1 diabetesta sairastava sukulainen (vanhemmat, sisarukset), ketoasidoosiriski matalammaksi. Lisäksi niillä lapsilla, joilla oli korkeaan sairastumisriskiin liittyvä HLA–genotyyppi, oli ketoasidoosin esiintyminen vähäisempää tyypin 1 diabeteksen diagnoosihetkellä. Prospektiivinen tyypin 1 diabeteksen kehittymistä selvittävä seurantatutkimus aloitettiin Oulussa 1995. Tutkimuksessa lapsen napaverinäytteestä analysoidaan perinnöllinen diabetesalttius ja riskiryhmiä seurataan säännöllisesti. Seurantatutkimukseen osallistuneiden lasten ketoasidoosiriski diabeteksen diagnoosihetkellä oli vähentynyt taudin toteamishetkellä (5,0 %). Pelkkä geneettiseen seulontatutkimukseen osallistuminen ei kuitenkaan suojannut lasta ketoasidoosilta.

Abstract Background: Autism spectrum disorders (ASDs), defined as pervasive developmental disorders (PDDs) in DSM-IV and ICD-10, become manifest in childhood, ranging from a severe form, autism, to milder forms, Asperger syndrome (AS) and pervasive developmental disorder not otherwise specified (PDD-NOS)/atypical autism. AS is also specified in criteria by Gillberg and by Szatmari et al. Different diagnostic criteria sets, overlaps, inaccuracies and exclusion criteria of many comorbid psychiatric disorders in PDDs have caused confusion. In DSM-5, PDDs were replaced by one diagnosis called ASD. Aims and methods: This is an epidemiological study of 8-year-old children and a clinical study of 9- to 16-year-old high-functioning outpatients with AS/autism (HFA). The epidemiological target population (n = 4,422) was rated via the Autism Spectrum Screening Questionnaire (ASSQ) by parents and/or teachers and a screened sample was examined in order to estimate the prevalence of ASDs, to discover deficits in the diagnostic criteria of ASDs, to evaluate DSM-5 draft criteria for ASD, and to assess cut-off scores for the Finnish ASSQ. Comorbid psychiatric disorders were identified and overall level of functioning rated in 50 subjects with AS/HFA. Results: The prevalence of AS according to DSM-IV was 2.5, to ICD-10 2.9, to Gillberg 2.7, and to Szatmari et al. 1.6 per 1,000. The prevalence of autism was 4.1 and that of ASDs 8.4 per 1,000 (DSM-IV). DSM-5 draft criteria were less sensitive in detecting AS/HFA. For 7- to 12-year-old children (IQ ≥ 50), the optimal cut-off scores were 30 in clinical settings and 28 in total population screening using summed parent-rated and teacher-rated ASSQ scores. Comorbid psychiatric disorders were common (prevalence 74%) and often multiple; behavioral disorders in 44%, anxiety disorders in 42%, and tic disorders in 26%. Oppositional defiant disorder, depressive disorder and anxiety disorders as comorbidities indicated significantly lower levels of functioning. Conclusions: Our results indicate the need to standardize the diagnostic criteria. The ICD-11 criteria should be uniform and harmonize with DSM-5. Determining cut-off scores for ASD screening instruments in different languages and cultures is of utmost importance. Clinicians are reminded to investigate psychiatric comorbidity in ASDs in order to target treatment and rehabilitation precisely. / Tiivistelmä Lähtökohdat: Autismikirjon häiriöt, ICD-10:ssä ja DSM-IV:ssä nimellä laaja-alaiset kehityshäiriöt, ilmenevät lapsuudessa. Niihin luetaan autismi, Aspergerin oireyhtymä (AS) ja tarkemmin määrittelemätön laaja-alainen kehityshäiriö/epätyypillinen autismi. Gillberg sekä Szatmari työtovereineen ovat myös määritelleet AS:n kriteerit. Useat diagnostiset kriteerit, päällekkäisyydet, epätarkkuudet ja monien psykiatristen liitännäishäiriöiden poissulkeminen laaja-alaisissa kehityshäiriöissä ovat aiheuttaneet sekaannuksia. DSM-5:ssä laaja-alaiset kehityshäiriöt korvattiin yhdellä diagnoosilla: autismikirjon häiriö. Menelmät ja tavoitteet: Väitöstyö muodostui 8-vuotiaita lapsia koskeneesta epidemiologisesta tutkimuksesta sekä 9–16-vuotiaita AS- ja autistisia (HFA) lapsia ja nuoria koskeneesta kliinisestä tutkimuksesta. Vanhemmat ja/tai opettajat täyttivät epidemiologisen kohderyhmän lapsista (n = 4 422) suomennetun autismikirjon seulontalomakkeen (ASSQ), ja seuloutuneille tehtiin diagnostiset tutkimukset. Tämän jälkeen määritettiin autismikirjon esiintyvyys, kartoitettiin diagnostisten kriteerien puutteita, arvioitiin DSM-5-luonnoskriteerit autismikirjon häiriölle ja määritettiin ASSQ:n seulontarajat. Psykiatrinen komorbiditeetti ja sen merkitys toiminnalliseen tasoon tutkittiin AS-/HFA-lapsilla ja -nuorilla (n = 50). Tulokset: AS:n esiintyvyys oli 2,5/1000 DSM-IV:n, 2,9/1000 ICD-10:n, 2,7/1000 Gillbergin ja 1,6/1000 Szatmarin mukaan. Autismin esiintyvyys oli 4,1/1000 ja koko autismikirjon 8,4/1000 (DSM-IV). DSM-5-luonnoskriteerit olivat epäherkät tunnistamaan AS:ää ja HFA:ta. Parhaiten soveltuviksi ASSQ:n seulontarajoiksi alakouluikäisille (ÄO ≥ 50) osoittautuivat 30 kliinisiä tilanteita ja 28 väestöseulontoja varten laskemalla yhteen vanhempien arvioinnin ja opettajan arvioinnin pisteet. Psykiatrisia liitännäishäiriöitä oli 74 %:lla, ja monilla oli useita. Käytöshäiriöitä oli 44 %:lla, ahdistuneisuushäiriöitä 42 %:lla ja tic-häiriöitä 26 %:lla. Uhmakkuus- ja masennushäiriö sekä ahdistuneisuushäiriöt alensivat merkitsevästi toiminnallista tasoa. Päätelmät: Tulokset osoittivat diagnostisten kriteereiden yhtenäistämistarpeen. ICD-11:een on syytä laatia yhdenmukaiset kriteerit DSM-5:n kanssa. Autismikirjon seulontalomakkeille on tarpeen määrittää eri kieliin ja kulttuureihin soveltuvat pisterajat. Psykiatrisen komorbiditeetin selvittäminen autismikirjon häiriöissä on tärkeää, jotta hoito ja kuntoutus voidaan kohdentaa oikein.