Abstract Hypoglycaemia may contribute to the nocturnal occurrence of sudden death in type 1 diabetes. The impact of hypoglycaemia on cardiac autonomic regulation and electrical properties is a potential factor predisposing patients to fatal arrhythmic events.This study was designed to assess the effects of hypoglycaemia on cardiovascular autonomic regulation and cardiac repolarisation in type 1 diabetic patients and their non-diabetic counterparts during experimental and spontaneous hypoglycaemia. Sixteen subjects with type 1 diabetes and eight healthy controls participated in experimental hypoglycaemia induced by using glucose clamp technique. Altogether 37 patients with type 1 diabetes were evaluated in real-life situation by using continuous glucose monitoring system. Ten of those individuals participated in additional experiment to determine the effect of sympathetic activation on the cardiac autonomic regulation. Continous electrogram recordings were used to analyze heart rate variability (HRV) and cardiac repolarisation. During experimental hypoglycaemia, cardiac vagal activity, assessed by the high frequency (HF) component and beat-to-beat R-R interval variability (SD1), decreased progressively with no differences among diabetic or non-diabetic subjects. Controlled hypoglycaemia evoked profound changes in cardiac repolarisation. These changes tended to be even more evident in the diabetic subjects compared to those encountered in their healthy counterparts. During spontaneous hypoglycaemia, the low frequency (LF) component of HRV decreased significantly and correlated positively with the change in the glucose concentration. The muscle sympathetic nerve activity study confirmed that the reduction in the LF spectral component resulted mainly from pure sympathetic activation without any concomitant vagal withdrawal. Spontaneous hypoglycaemia induced significant changes in T-wave loop morphology. The QT interval corrected for heart rate by Bazett´s formula and by the nomogram method shortened during hypoglycaemia. The present observations indicate that hypoglycaemia has major impacts on cardiac autonomic regulation and repolarisation which may partly explain the vulnerability of these individuals to life-threatening cardiac arrhythmias and may have some clinical importance in contributing to the occurrence of ´dead-in-bed` syndrome. / Tiivistelmä Hypoglykemia saattaa vaikuttaa yöllisten äkkikuolemien ilmaantuvuuteen tyypin 1 diabetesta sairastavilla. Hypoglykemian vaikutus sydämen autonomiseen toimintaan ja sähköisiin ominaisuuksiin voi altistaa potilaat kuolemaan johtaville rytmihäiriölle. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää hypoglykemian vaikutuksia kardiovaskulaarisen autonomisen toiminnan säätelyyn ja sydämen repolarisaatioon tyypin 1 diabetesta sairastavilla ja heidän terveillä verrokeillaan kokeellisen ja spontaanin hypoglykemian aikana. Kuusitoista diabetesta sairastavaa ja 8 verrokkipotilasta osallistuivat kokeellisen hypoglykemian tutkimukseen. Yhteensä 37 tyypin 1 diabetesta sairastavaa seurattiin jatkuvan sokeriseurannan laitteella kotioloissa. Kymmenen heistä osallistui jatkotutkimukseen, jossa selvitettiin sympaattisen aktivaation vaikutusta sydämen autonomisen toiminnan säätelyyn. Jatkuvaa sydänfilmin rekisteröintiä käytettiin sydämen sykevaihtelun ja repolarisaation analysoinnissa. Kokeellisen hypoglykemian aikana sydämen vagaalinen aktiivisuus määriteltynä korkean taajuuden (HF) komponentin osuutena ja R-R-välin vaihteluna (SD1) väheni progressiivisesti sekä diabetesta sairastavilla että verrokeilla. Kontrolloitu hypoglykemia aiheutti huomattavia muutoksia sydämen repolarisaatioon. Nämä muutokset olivat jopa suurempia diabetesta sairastavilla kuin heidän terveillä verrokeillaan. Spontaanin hypoglykemian aikana sykevaihtelun matalan taajuuden (LF) komponentin osuus pieneni huomattavasti ja korreloi positiivisesti sokeripitoisuuden muutokseen. Lihaksen sympaattisen hermoston aktiivisuutta koskeva tutkimus vahvisti, että matalan taajuuden osuuden pieneneminen johtui pääasiassa sympaattisesta aktivaatiosta eikä niinkään vagaalisen osuuden pienenemisestä. Spontaani hypoglykemia aiheutti merkittäviä muutoksia T-aallon sähköisen silmukan morfologiaan. Bazett’n kaavalla ja nomogrammimenetelmällä korjattu QT-väli lyheni hypoglykemian aikana. Tehdyt havainnot osoittavat, että hypoglykemialla on sellaisia merkittäviä vaikutuksia sydämen autonomisen toiminnan säätelyyn ja repolarisaatioon, jotka voivat osittain selittää näiden yksilöiden alttiuden henkeä uhkaaville rytmihäiriöille. Näillä muutoksilla voi olla kliinistä merkitystä ns. ”dead in bed”-oireyhtymän esiintymisessä.

Abstract “Early repolarization” (ER), consisting of J waves and ST-segment elevation in the standard 12-lead electrocardiogram (ECG), has been considered a benign finding for over 60 years until 2008 an over-presentation of ER ECG pattern in infero-lateral leads was described in patients with idiopathic ventricular fibrillation. The purpose of this thesis was to assess the prevalence and prognostic significance, and to characterize the clinical features of this ECG pattern primarily in the general population. This thesis investigated the electrocardiographic features of a total of 20,308 general population individuals, 565 athletes, 432 victims of sudden cardiac death and 532 survivors of an acute coronary event. The overall prevalence of infero-lateral ER ECG pattern in the general population samples was in range between 3.3 and 6.1 percent. ER seemed to have a heritable basis as siblings of individuals displaying the ER pattern had significantly increased odds for presenting this ECG pattern. Several strong associations between ER pattern and clinical factors were observed in all populations. The ER patterns with horizontal or descending ST-segments were associated with significantly increased arrhythmic mortality during a follow-up of 30±11 years, and high amplitude (>0.2mV) J waves in the inferior leads were associated with a high risk of arrhythmic death (multivariate adjusted hazard ratio 3.13 (95% confidence interval 1.55 to 6.32). The ER ECG pattern was also independently associated with sudden cardiac death during an acute coronary event, with an odds ratio of 2.02 (95% CI 1.04 to 3.61) for suffering sudden death. The ER patterns with rapidly ascending ST-segments, the dominant type of ER ECG in young, healthy individuals, were not associated with any adverse outcomes. A multicentre meta-analysis of genome wide association study of ER ECG pattern performed in a total of 14,633 individuals pointed to an associated locus in KCND3 (Kv4.3) gene, which encodes a subunit of the Ito channel, but the association did not reach genome-wide significance and could not be replicated in all study populations. In conclusion, the results of these studies demonstrated that the ER ECG pattern with horizontal or descending ST-segments, especially in the inferior leads, is associated with an increased risk of sudden arrhythmic death in the general population, and that individuals carrying this ECG pattern are at increased risk of suffering fatal arrhythmia during an acute coronary event. The ER pattern with rapidly ascending ST-segments is common in young healthy athletes and is not associated with any increased risk of fatal events. Although the ER ECG pattern increases the relative risk of arrhythmic events, the absolute risk in an individual is low and therefore this ECG pattern should not be interpreted as a high-risk marker of mortality. The genetic background of this ECG pattern remains to be clarified. / Tiivistelmä Normaalissa 12-kytkentäisessä sydänfilmissä (EKG) J-aallosta ja ST-segmentin noususta koostuvaa varhaista repolarisaatiota (ER) pidettiin yli 60 vuotta hyvänlaatuisena muutoksena, kunnes vuonna 2008 ER:n esiintyminen alaseinä-lateraalikytkennöissä liitettiin idiopaattiseen kammiovärinään. Tämän väitöstutkimuksen tarkoitus oli selvittää EKG muutoksen esiintyvyys ja ennustearvo normaaliväestössä, sekä selvittää sen kliinisiä erityispiirteitä. Väitöstutkimusta varten tutkittiin 20,308 normaaliväestön henkilöä, 565 urheilijaa, 432 äkillisesti (sydänperäisesti) menehtynyttä henkilöä ja 532 akuutista sepelvaltimotautikohtauksesta selviytynyttä potilasta. ER-EKG:n kokonaisesiintyvyys alaseinä-lateraalikytkennöissä normaaliväestön otoksissa vaihteli 3.3 % ja 6.1 % välillä. ER-EKG:n esiintyessä merkittävästi muita useammin sisaruksilla ER-EKG vaikutti periytyvältä muutokselta, ja lisäksi kaikissa otoksissa ER-EKG liittyi useisiin muihin tunnettuihin kliinisiin muuttujiin. ER-EKG, ts. J-aallot, joita seurasivat horisontaalinen tai laskeva ST-segmentti, liittyivät merkittävästi lisääntyneeseen rytmihäiriökuolleisuuteen pitkän seuranta-ajan (30±11 vuotta) aikana, ja korkea-amplitudiset (>0.2mV) J-aallot alaseinäkytkennöissä liittyivät korkeaan riskiin kuolla äkillisesti rytmihäiriöön (monimuuttuja-vakioitu riskisuhde 3.13, 95 % luottamusväli 1.55–6.32). ER-EKG lisäsi lisäksi itsenäisesti sydänperäisen äkkikuoleman riskiä akuutin sepelvaltimotautikohtauksen aikana (vetosuhde 2.02, 95 % luottamusväli 1.04–3.61). Etenkin nuorilla ja terveillä urheilijoilla esiintynyt EKG tyyppi, J-aallot ST-segmentin nousujen yhteydessä, ei liittynyt huonoon ennusteeseen. Monikeskusmeta-analyysi perimänlaajuisista assosiaatiotutkimuksista (GWAS) 14,633 henkilöllä antoi viitteitä geenimuutoksesta KCND3, joka koodittaa osaa Ito kanavasta, mutta löydöstä ei kyetty toistamaan kaikissa tutkituissa aineistoissa. Väitöstutkimuksen osatöiden perusteella ER-EKG muutos ilman ST-segmentin nousua, erityisesti alaseinäkytkennöissä esiintyessään, liittyy normaaliväestössä lisääntyneeseen riskiin sydänperäiselle rytmihäiriökuolemalle, ja että henkilöillä, joilla muutos esiintyy, on lisääntynyt riski menehtyä äkillisesti sepelvaltimotautikohtauksen aikana. ER-EKG ST-segmentin nousuihin liittyen on yleinen löydös nuorilla terveillä urheilijoilla ja se ei näytä liittyvän lisääntyneeseen riskiin rytmihöiriöille. Vaikka ER-EKG lisääkin suhteellista riskiä rytmihäiriöille ja ennenaikaiselle kuolemalle väestötasolla, absoluuttinen riski on pieni, eikä muutosta tulisi luokitella suureksi riskitekijäksi. Löydöksen geneettinen tausta on vielä avoin kysymys.

Abstract Based on experimental studies, heterogeneous ventricular repolarization has been suggested to predispose to the onset of life-threatening ventricular arrhythmias and subsequent studies in various patient populations have associated it with poor clinical outcome. The aim of this study was to assess the dynamics of ventricular repolarization from electrocardiogram (ECG) during a standard exercise stress test with techniques based on principal component analysis, and to investigate whether they would yield valuable prognostic information on cardiac mortality and sudden cardiac death. Exercise ECG recordings from 40 healthy men and women were analyzed in order to establish normal dynamics and rate-dependence for the spatial QRS/T angle and total cosine R to T (TCRT), which reflects the spatial deviation between the depolarization and repolarization wave-fronts. Subsequently, exercise ECG recordings from 20 patients with previous myocardial infarction (MI) were compared with 20 controls in order to assess the modulation of previous MI on the dynamics of TCRT. The prognostic value of abnormal dynamics and rate-dependence of TCRT and spatial QRS/T angle were assessed in 1,297 patients referred to a clinically indicated exercise stress test. The spatial QRS/T angle and TCRT were found to be significantly rate-dependent during both exercise and recovery periods as TCRT and the cosine of the spatial QRS/T angle decreased at higher heart rates (HR), indicating increase in the global heterogeneity of the ventricular repolarization. In the post-MI group, the dynamics of TCRT were impaired with a significantly lower rate-dependence in contrast to the healthy and control groups. In the study cohort, impaired rate-dependence of TCRT during both exercise and recovery periods was an independent predictor of cardiac and sudden cardiac death during the follow up of the study. Similarly, reduction of the area between the exercise and three-minute recovery TCRT/HR curves was associated with an increased risk of cardiac and sudden cardiac death. In conclusion, dynamics and rate-dependence of TCRT and spatial QRS/T angle are able to discriminate subjects with an increased risk of cardiac and sudden cardiac death. Reduced rate-dependence of TCRT during exercise and recovery periods, as well as decreased exercise-recovery hysteresis of TCRT, are significant predictors of cardiac and sudden cardiac death. / Tiivistelmä Sydämen kammioiden poikkeavan palautumisen on kokeellisissa tutkimuksissa havaittu altistavan kammioperäisille rytmihäiriöille. Lisäksi, useat tutkimukset erilaisissa potilasaineistoissa ovat osoittaneet sen olevan yhteydessä heikkoon kliiniseen ennusteeseen. Tämän työn tarkoituksena oli analysoida sydämen kammioiden repolarisaation dynamiikkaa sydänsähkökäyrästä (EKG) rasituskokeen aikana pääkomponenttianalyysiin perustuvilla menetelmillä sekä tutkia, ennustavatko uudet muuttujat sydänperäistä kuolemaa tai sydänperäistä äkkikuolemaa. Neljänkymmenen terveen miehen ja naisen rasitus-EKG:t analysoitiin depolarisaatio- ja repolarisaatioaaltojen välistä avaruudellista kulmaa kuvaavan ’total cosine R to T’:n (TCRT) sekä kolmiulotteisen QRS/T-kulman dynamiikan sekä sykeriippuvuuden normaaliarvojen määrittämiseksi. Lisäksi, vertailtiin 20 sydäninfarktin sairastaneen sekä 20 kontrollipotilaan rasitusmittauksia aiemman infarktin TCRT:n dynamiikkaan sekä sykeriippuvuuteen aiheuttaman modulaation määrittämiseksi. Muuttujien poikkeavan dynamiikan ennustearvoa testattiin 1297 rasitus-EKG-mittaukseen lähetteen saaneella potilaalla. Sekä TCRT että avaruudellisen QRS/T-kulman kosini olivat molemmat erittäin sykeriippuvaisia sekä rasituksessa että palautumisessa. Molemmat muuttujat pienenivät sykkeen (HR) kasvaessa, osoittaen kammioiden repolarisaation heterogeenisyyden kasvua korkeammilla syketaajuuksilla. Sydäninfarktin sairastaneilla potilailla muuttujien dynamiikka ja sykeriippuvuus olivat heikentyneitä. Kohorttiaineistossa heikentynyt sykeriippuvuus sekä rasituksen että palautumisen aikana ennustivat myöhempää sydänperäistä kuolemaa sekä sydänperäistä äkkikuolemaa itsenäisesti. Vastaavasti, rasituksen ja kolmen minuutin palautumisen aikaisten TCRT/HR kuvaajien väliin jäävän pinta-alan pienentyminen oli yhteydessä korkeampaan sydänperäisen kuoleman sekä sydänperäisen äkkikuoleman riskiin. Kammioiden repolarisaation dynamiikkaa kuvaavat muuttujat pystyvät erottelemaan potilaat, joilla on korkeampi riski kokea sydänperäinen kuolema tai sydänperäinen äkkikuolema. Poikkeavan alhainen sykeriippuvuus rasituksen ja palautumisen aikana sekä alentunut rasituksen ja palautumisen välinen hystereesi olivat merkittäviä sydänperäisen kuoleman sekä sydänperäisen äkkikuoleman ennustajia.