Abstract There is substantial evidence on the associations between cold ambient temperature and adverse health effects. Less is known about the role of prolonged episodes of cold weather denoted as cold spells. This study assessed relations between cold spells and adverse health effects globally, and quantified and elaborated the associations between cold spells and sudden cardiac death (SCD) in northern Finland. Based on random-effects models in the meta-analyses of evidence from 9 studies around the world, cold spells were associated with increased mortality rates from all or all non-accidental causes (RR 1.10; 95% CI: 1.04–1.17), cardiovascular diseases (RR 1.11; 95% CI: 1.03–1.19), and respiratory diseases (RR 1.21; 95% CI: 0.97–1.51). Suggestive evidence of other health effects was identified. Investigating 51-years of coordinate-specific weather data at the home coordinates of autopsy-verified cases of SCD, conditional logistic regression in a case-crossover setting produced an estimate for the association between cold spells and the risk of SCD (OR 1.33; 95% CI: 1.00–1.78). A greater number of cold days preceding death increased the risk of SCD approximately 19% per day (OR 1.19; 95% CI: 1.07–1.32). The association between season-specific cold spells and SCD was strongest during autumn and winter, and lowest during spring and summer. The association was stronger for ischemic (OR 1.55; 95% CI: 1.12–2.13) than for non-ischemic SCD (OR 0.68; 95% CI: 0.32–1.45) (Q-statistic 3.85, p 0.05), confirmed by the autopsy finding. Among cases suffering ischemic SCD, the association seemed stronger in those without a prior diagnosis of ischemic heart disease than in those diagnosed during lifetime. The association seemed stronger with severe coronary stenosis (OR 1.60; 95% CI: 1.11–2.30), and weaker with moderate stenosis (OR 0.97; 95% CI: 0.37–2.55). The use of aspirin, β-blockers, and nitrates seemed to decrease the risk of ischemic SCD during cold spells. In conclusion, cold spells increased the risk of ischemic SCD, and patients without appropriate diagnosis and medications for ischemic heart disease seemed most susceptible. The results indicate that coronary stenosis plays a central role in the cold-related pathogenesis of SCD. Timely diagnosis and treatment of ischemic heart disease might reduce weather-related SCDs in a community. / Tiivistelmä Kylmän lämpötilan ja terveyshaittojen välisistä yhteyksistä on vahva tutkimusnäyttö. Vähemmän tiedetään pitkittyneiden kylmäjaksojen ja terveyshaittojen välisistä yhteyksistä. Tutkimuksessa arvioitiin kylmäjaksojen ja terveyshaittojen välisiä yhteyksiä globaalisti, ja määritettiin kylmäjaksojen ja sydänperäisen äkkikuoleman (SÄK) välisiä yhteyksiä Pohjois-Suomessa. Yhdeksän eri puolella maailmaa toteutetun tutkimuksen tulosten meta-analyysissa satunnaisvaikutusten malli osoitti yhteyden kylmäjaksojen ja kaikkien tai luonnollisien syiden (RR 1.10; 95% CI: 1.04–1.17), sydän- ja verisuonisairauksien (RR 1.11; 95% CI: 1.03–1.19), ja hengityselimistön sairauksien (RR 1.21; 95% CI: 0.97–1.51) kuolleisuuden välillä. Viitteellistä näyttöä havaittiin muista terveyshaitoista. Tutkittaessa 51-vuoden koordinaattikohtaista säätä case-crossover-asetelmassa oikeuslääketieteellisesti vahvistettujen SÄK-tapausten kotiosoitteissa, ehdollisen logistisen regression mukaan SÄK:n riski oli yhteydessä kuolemaa edeltävään kylmäjaksoon (OR 1.33; 95% CI: 1.00–1.78). Lisääntyvä kylmien päivien lukumäärä ennen kuolemaa lisäsi riskiä keskimäärin 19% päivää kohden (OR 1.19; 95% CI: 1.07–1.32). Yhteys kausikohtaisten kylmäjaksojen ja SÄK:n välillä oli vahvin syksyllä ja talvella, ja heikoin keväällä ja kesällä. Yhteys oli vahvempi kylmäjaksojen ja iskeemisen SÄK:n (OR 1.55; 95% CI: 1.12–2.13) kuin kylmäjaksojen ja ei-iskeemisen SÄK:n (OR 0.68; 95% CI: 0.32–1.45) välillä (Q-statistic 3.85, p 0.05). Iskeemisen SÄK:n kokeneilla yhteys vaikutti vahvemmalta tapauksilla joilla ei ollut aiempaa iskeemisen sydänsairauden diagnoosia, kuin tapauksilla jotka oli diagnosoitu elinaikana. Yhteys vaikutti vahvemmalta vaikea-asteisesta sepelvaltimostenoosia sairastavilla (OR 1.60; 95% CI: 1.11–2.30), kuin lievempi-asteisessa stenoosissa (OR 0.97; 95% CI: 0.37–2.55). Aspiriini, β-salpaajat, ja nitraatit vaikuttivat vähentävän iskeemisen SÄK:n riskiä kylmäjakson aikana. Yhteenvetona, kylmäjaksot lisäsivät iskeemisen SÄK:n riskiä, ja potilaat vailla iskeemisen sydänsairauden diagnoosia ja lääkityksiä vaikuttivat olevan alttiimpia kylmäjaksojen haittavaikutuksille. Tulokset viittaavat sepelvaltimostenoosin keskeiseen rooliin kylmään liittyvän SÄK:n patogeneesissä. Varhainen iskeemisen sydänsairauden diagnoosi ja siihen liittyvä sydäntä suojaava lääkitys voisivat vähentää säähän liittyviä SÄK:a.

Abstract “Early repolarization” (ER), consisting of J waves and ST-segment elevation in the standard 12-lead electrocardiogram (ECG), has been considered a benign finding for over 60 years until 2008 an over-presentation of ER ECG pattern in infero-lateral leads was described in patients with idiopathic ventricular fibrillation. The purpose of this thesis was to assess the prevalence and prognostic significance, and to characterize the clinical features of this ECG pattern primarily in the general population. This thesis investigated the electrocardiographic features of a total of 20,308 general population individuals, 565 athletes, 432 victims of sudden cardiac death and 532 survivors of an acute coronary event. The overall prevalence of infero-lateral ER ECG pattern in the general population samples was in range between 3.3 and 6.1 percent. ER seemed to have a heritable basis as siblings of individuals displaying the ER pattern had significantly increased odds for presenting this ECG pattern. Several strong associations between ER pattern and clinical factors were observed in all populations. The ER patterns with horizontal or descending ST-segments were associated with significantly increased arrhythmic mortality during a follow-up of 30±11 years, and high amplitude (>0.2mV) J waves in the inferior leads were associated with a high risk of arrhythmic death (multivariate adjusted hazard ratio 3.13 (95% confidence interval 1.55 to 6.32). The ER ECG pattern was also independently associated with sudden cardiac death during an acute coronary event, with an odds ratio of 2.02 (95% CI 1.04 to 3.61) for suffering sudden death. The ER patterns with rapidly ascending ST-segments, the dominant type of ER ECG in young, healthy individuals, were not associated with any adverse outcomes. A multicentre meta-analysis of genome wide association study of ER ECG pattern performed in a total of 14,633 individuals pointed to an associated locus in KCND3 (Kv4.3) gene, which encodes a subunit of the Ito channel, but the association did not reach genome-wide significance and could not be replicated in all study populations. In conclusion, the results of these studies demonstrated that the ER ECG pattern with horizontal or descending ST-segments, especially in the inferior leads, is associated with an increased risk of sudden arrhythmic death in the general population, and that individuals carrying this ECG pattern are at increased risk of suffering fatal arrhythmia during an acute coronary event. The ER pattern with rapidly ascending ST-segments is common in young healthy athletes and is not associated with any increased risk of fatal events. Although the ER ECG pattern increases the relative risk of arrhythmic events, the absolute risk in an individual is low and therefore this ECG pattern should not be interpreted as a high-risk marker of mortality. The genetic background of this ECG pattern remains to be clarified. / Tiivistelmä Normaalissa 12-kytkentäisessä sydänfilmissä (EKG) J-aallosta ja ST-segmentin noususta koostuvaa varhaista repolarisaatiota (ER) pidettiin yli 60 vuotta hyvänlaatuisena muutoksena, kunnes vuonna 2008 ER:n esiintyminen alaseinä-lateraalikytkennöissä liitettiin idiopaattiseen kammiovärinään. Tämän väitöstutkimuksen tarkoitus oli selvittää EKG muutoksen esiintyvyys ja ennustearvo normaaliväestössä, sekä selvittää sen kliinisiä erityispiirteitä. Väitöstutkimusta varten tutkittiin 20,308 normaaliväestön henkilöä, 565 urheilijaa, 432 äkillisesti (sydänperäisesti) menehtynyttä henkilöä ja 532 akuutista sepelvaltimotautikohtauksesta selviytynyttä potilasta. ER-EKG:n kokonaisesiintyvyys alaseinä-lateraalikytkennöissä normaaliväestön otoksissa vaihteli 3.3 % ja 6.1 % välillä. ER-EKG:n esiintyessä merkittävästi muita useammin sisaruksilla ER-EKG vaikutti periytyvältä muutokselta, ja lisäksi kaikissa otoksissa ER-EKG liittyi useisiin muihin tunnettuihin kliinisiin muuttujiin. ER-EKG, ts. J-aallot, joita seurasivat horisontaalinen tai laskeva ST-segmentti, liittyivät merkittävästi lisääntyneeseen rytmihäiriökuolleisuuteen pitkän seuranta-ajan (30±11 vuotta) aikana, ja korkea-amplitudiset (>0.2mV) J-aallot alaseinäkytkennöissä liittyivät korkeaan riskiin kuolla äkillisesti rytmihäiriöön (monimuuttuja-vakioitu riskisuhde 3.13, 95 % luottamusväli 1.55–6.32). ER-EKG lisäsi lisäksi itsenäisesti sydänperäisen äkkikuoleman riskiä akuutin sepelvaltimotautikohtauksen aikana (vetosuhde 2.02, 95 % luottamusväli 1.04–3.61). Etenkin nuorilla ja terveillä urheilijoilla esiintynyt EKG tyyppi, J-aallot ST-segmentin nousujen yhteydessä, ei liittynyt huonoon ennusteeseen. Monikeskusmeta-analyysi perimänlaajuisista assosiaatiotutkimuksista (GWAS) 14,633 henkilöllä antoi viitteitä geenimuutoksesta KCND3, joka koodittaa osaa Ito kanavasta, mutta löydöstä ei kyetty toistamaan kaikissa tutkituissa aineistoissa. Väitöstutkimuksen osatöiden perusteella ER-EKG muutos ilman ST-segmentin nousua, erityisesti alaseinäkytkennöissä esiintyessään, liittyy normaaliväestössä lisääntyneeseen riskiin sydänperäiselle rytmihäiriökuolemalle, ja että henkilöillä, joilla muutos esiintyy, on lisääntynyt riski menehtyä äkillisesti sepelvaltimotautikohtauksen aikana. ER-EKG ST-segmentin nousuihin liittyen on yleinen löydös nuorilla terveillä urheilijoilla ja se ei näytä liittyvän lisääntyneeseen riskiin rytmihöiriöille. Vaikka ER-EKG lisääkin suhteellista riskiä rytmihäiriöille ja ennenaikaiselle kuolemalle väestötasolla, absoluuttinen riski on pieni, eikä muutosta tulisi luokitella suureksi riskitekijäksi. Löydöksen geneettinen tausta on vielä avoin kysymys.

Abstract Physical activity with regular physical exercise (PE) has long been advocated because it lowers morbidity and mortality. However, there have been concerns about a transiently increased risk of adverse cardiac events such as sudden cardiac death (SCD) during PE. Our aim was to identify risk factors related to SCD during PE and clarify the effect of PE on cardiovascular well-being in the general population. In study I we found out that male gender as well as coronary artery disease (CAD), cardiac hypertrophy and myocardial scarring as autopsy-findings were clearly more common among exercise-related SCD. Typical northern activities in skiing and snow shoveling were among the three most common types of PE alongside cycling. In study II we analyzed the previously recorded electrocardiograms (ECG) of victims of SCD. Fragmented QRS complex (fQRS) in anterior leads was a common finding among subjects who died during exercise, especially among subjects with a prior diagnosis of CAD. In study III, we collected retrospectively out-of-hospital sudden cardiac arrest (SCA) data in Northern Ostrobothnia between the years 2007 and 2012. The subjects who suffered SCA in relation to PE were younger and previously healthier, and they had more often a shockable rhythm as the initial rhythm. There was a markedly better prognosis for hospital discharge when SCA occurred during PE. In study IV, we noticed a decrease in cardiac mortality in subjects who were physically active or became active during follow-up in a population of 1,746 stable CAD patients. A similar effect could be seen affecting SCD mortality. No increase in cardiac mortality could be seen among those with the highest levels of habitual PE. In conclusion, ischemic heart disease and male gender, especially when fQRS is present in anterior leads, are characteristics related to exercise-related SCD. On the other hand, when SCA takes place during PE, the prognosis is markedly better compared to SCA occurring at rest. An active lifestyle is also linked to decreased cardiac mortality. / Tiivistelmä Säännöllinen aktiivinen elämäntapa on yhteydessä pienempään fyysisten ja psyykkisten sairauksien riskiin. Tutkimuksissa on kuitenkin havaittu raskaampaan liikuntaan liittyvä väliaikaisesti lisääntynyt akuutin sydäntapahtuman, kuten äkkikuoleman, riski. Väitöskirjatutkimuksessa tutkitaan rasitukseen liittyvän sydänperäisen äkkikuoleman erityispiirteitä ja fyysisen aktiivisuuden merkitystä hyvinvoinnille. Ensimmäisessä osajulkaisussa havaittiin, että rasitukseen liittyvissä kuolemissa oli ruumiinavauslöydöksenä merkittävästi enemmän sepelvaltimotautia, sydänlihaksen arpeutumista ja sydänlihaksen liikakasvua verrattuna äkkikuolemiin levossa. Miessukupuoli oli selkeästi yliedustettuna rasituspopulaatiossa, sillä peräti 94 % oli miehiä. Yleisimmät rasitusmuodot olivat hiihto, pyöräily ja lumenluonti. Toisessa osatutkimuksessa tutkittiin edeltävien EKG-muutosten yhteyttä rasitusperäisiin äkkikuolemiin. Havaitsimme, että QRS-kompleksin pirstoutuminen etuseinäkytkennöissä oli selkeästi yleisempi löydös rasitusryhmässä. Tämä löydös oli erityisen merkittävä sepelvaltimotautipotilailla. Kolmas julkaisu sisältää tiedot sairaalan ulkopuolisista sydänpysähdyksistä Pohjois-Pohjanmaalla vuosina 2007–2012. Tässä aineistossa havaitsimme, että rasitukseen liittyvän sydänpysähdyksen alkurytmi oli useammin defibrilloitava, potilaat olivat nuorempia ja terveempiä, ja maallikkoelvytys aloitettiin useammin. Rasituksessa elottomaksi menneillä oli suhteellisen hyvä selviämisennuste. Neljännessä tutkimuksessa havaitsimme selkeästi paremman ennusteen niillä stabiilia sepelvaltimotautia sairastaneilla, jotka olivat liikunnallisesti aktiivisia. Sydänperäinen kuolleisuus oli pienempi myös niillä potilailla, jotka onnistuivat lisäämään liikunnallista aktiivisuuttaan. Samankaltainen tulos todettiin sydänperäisten äkkikuolemien osalta. Sepelvaltimotauti ja miessukupuoli ovat hyvin yleisiä löydöksiä, kun sydänperäinen äkkikuolema tapahtuu rasituksessa. Myös QRS-kompleksin pirstoutuminen etuseinäkytkennöissä liittyi rasitusperäisiin kuolemiin. Toisaalta potilaan ennuste selvitä on selkeästi parempi sydänpysähdyksen tapahtuessa rasituksessa. Osoitimme myös, että liikunnallinen aktiivisuus ja sen pienikin lisäys parantavat sepelvaltimotautipotilaiden ennustetta.

Abstract The incidence of sudden cardiac death (SCDs) in the western countries is 50 – 100 in a population of 100,000. The most common disease causing SCDs is coronary heart disease. A large proportion of the victims are unaware of the underlying cardiac disease or only mildly symptomatic. Many SCDs could be prevented with therapies targeted to the underlying cardiac disease and with implantable cardioverter defibrillators. However, current protocols identify only patients at highest risk and only a minority of SCDs occur in this group. Thus, markers for identifying subjects at risk for SCD are needed. The aim of this thesis was to study the roles of abnormalities in the electrocardiogram (ECG), obesity, and diabetes in SCD risk stratification. The prevalence and prognostic significance of the location of QRS transition zone (the chest lead in the ECG in which R wave amplitude ≥ S wave amplitude) and abnormal P terminal force in lead V1 of the ECG were assessed. In addition, the value of ECG abnormalities in SCD risk stratification in subjects with different relative weights were studied. These topics were assessed in a cohort of 10,000 middle-aged Finnish subjects followed over 30 years from national registers. Delayed QRS transition (occurring at V4 or leftwards) occurred in 16.4% of subjects and a markedly delayed QRS transition (at V5 or leftwards) occurred in 1.3% of subjects. Delayed QRS transition was associated with an increased risk of death and SCD and the risk of SCD was over 1.5-fold among those with markedly delayed QRS transition. An abnormal PTF (≥ 0.04mm∙s) was present in 4.8% of subjects and a markedly abnormal PTF (≥ 0.06mm∙s) in 1.2% of subjects. A markedly abnormal PTF was associated with an almost 2-fold risk of death and atrial fibrillation, but it did not predict SCDs. Both obesity and diabetes were associated with an increased risk of SCD, but the proportion of SCDs of all cardiac deaths did not increase in subjects with either of these conditions. ECG abnormalities provided most value in SCD risk stratification among normal weight subjects with a low level of risk factors. Overall, these studies provide information on the predictive value of some ECG risk markers and cardiovascular risk factors. However, the definite role of these risk markers in predicting the risk of SCD in general population at an individual level remains indecisive. / Tiivistelmä Sydänperäisten äkkikuolemien ilmaantuvuus länsimaissa on 50 – 100 tapausta 100000 ihmisen väestössä vuodessa. Suurin osa näistä kuolemista kohdistuu henkilöihin, joilla ei ole todettu sydänsairautta tai jotka ovat vähäoireisia. Yleisin sydänperäisen äkkikuoleman taustasairaus on sepelvaltimotauti. Näitä kuolemia voidaan ehkäistä sydänsairauksien hoidolla ja rytmihäiriötahdistimilla, mutta vain suurimman riskin potilaat tunnistetaan nykymenetelmin. Toimivia riskimarkkereita tarvitaan, jotta lisää potilaita saataisiin prevention piiriin. Tämän tutkimuksen tavoite oli tutkia 12-kytkentäisestä EKG:sta määritettävien QRS-transitioalueen (rintakytkentä, jossa R-aallon amplitudi ≥ S-aallon amplitudi) ja poikkeavan P terminal forcen (PTF) yleisyyttä ja yhteyttä sydänperäisiin äkkikuolemiin. Lisäksi tavoitteena oli tutkia lihavuuden ja diabeteksen vaikutusta sydänperäisen äkkikuoleman riskiin ja EKG-muutosten ennustearvoa eri painoisilla henkilöillä sydänperäisen äkkikuoleman riskiarviossa. Tutkimusaineistona käytettiin yli 10000:n keski-ikäisen suomalaisen väestökohorttia, jota seurattiin kansallisista rekistereistä. QRS-transitio tapahtui myöhään (V4:ssä tai siitä vasemmalle) 16.4 %:lla tutkituista ja huomattavan myöhään (V5:ssä tai siitä vasemmalle) 1.3 %:lla tutkituista. Myöhäinen QRS-transitio liittyi kuoleman ja sydänperäisen äkkikuoleman riskiin. Sydänperäisen äkkikuoleman riski oli yli 1.5-kertainen henkilöillä, joilla oli huomattavan myöhäinen QRS-transitio. Poikkeava PTF (≥ 0.04 mm∙s) todettiin 4.8 %:lla väestöstä ja huomattavan poikkeava PTF (≥ 0.06 mm∙s) 1.2 %:lla väestöstä. Huomattavan poikkeavaan PTF:en liittyi lähes kaksinkertainen kuoleman ja eteisvärinän riski, mutta ei äkkikuolemariskiä. Lihavuuteen ja diabetekseen liittyi kohonnut sydänperäisen äkkikuoleman riski. Toisaalta lihavilla ja diabeetikoilla myös ei-äkillisten sydänkuolemien riski oli suurentunut, eikä äkillisten kuolemien osuus sydänkuolemista korostunut. Sydänperäisen äkkikuoleman riskiin liitetyt EKG-muutokset paransivat riskiarviota eniten normaalipainoisilla henkilöillä, joilla oli vähemmän sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Kokonaisuutena nämä tutkimukset luovat uutta tietoa EKG-riskimarkkereista, lihavuudesta ja diabeteksesta sydänperäisen äkkikuoleman riskiarviossa. Näiden biomarkkereiden lopullinen rooli yksilötasolla perusväestössä vaatii kuitenkin vielä lisätutkimuksia.

Abstract Based on experimental studies, heterogeneous ventricular repolarization has been suggested to predispose to the onset of life-threatening ventricular arrhythmias and subsequent studies in various patient populations have associated it with poor clinical outcome. The aim of this study was to assess the dynamics of ventricular repolarization from electrocardiogram (ECG) during a standard exercise stress test with techniques based on principal component analysis, and to investigate whether they would yield valuable prognostic information on cardiac mortality and sudden cardiac death. Exercise ECG recordings from 40 healthy men and women were analyzed in order to establish normal dynamics and rate-dependence for the spatial QRS/T angle and total cosine R to T (TCRT), which reflects the spatial deviation between the depolarization and repolarization wave-fronts. Subsequently, exercise ECG recordings from 20 patients with previous myocardial infarction (MI) were compared with 20 controls in order to assess the modulation of previous MI on the dynamics of TCRT. The prognostic value of abnormal dynamics and rate-dependence of TCRT and spatial QRS/T angle were assessed in 1,297 patients referred to a clinically indicated exercise stress test. The spatial QRS/T angle and TCRT were found to be significantly rate-dependent during both exercise and recovery periods as TCRT and the cosine of the spatial QRS/T angle decreased at higher heart rates (HR), indicating increase in the global heterogeneity of the ventricular repolarization. In the post-MI group, the dynamics of TCRT were impaired with a significantly lower rate-dependence in contrast to the healthy and control groups. In the study cohort, impaired rate-dependence of TCRT during both exercise and recovery periods was an independent predictor of cardiac and sudden cardiac death during the follow up of the study. Similarly, reduction of the area between the exercise and three-minute recovery TCRT/HR curves was associated with an increased risk of cardiac and sudden cardiac death. In conclusion, dynamics and rate-dependence of TCRT and spatial QRS/T angle are able to discriminate subjects with an increased risk of cardiac and sudden cardiac death. Reduced rate-dependence of TCRT during exercise and recovery periods, as well as decreased exercise-recovery hysteresis of TCRT, are significant predictors of cardiac and sudden cardiac death. / Tiivistelmä Sydämen kammioiden poikkeavan palautumisen on kokeellisissa tutkimuksissa havaittu altistavan kammioperäisille rytmihäiriöille. Lisäksi, useat tutkimukset erilaisissa potilasaineistoissa ovat osoittaneet sen olevan yhteydessä heikkoon kliiniseen ennusteeseen. Tämän työn tarkoituksena oli analysoida sydämen kammioiden repolarisaation dynamiikkaa sydänsähkökäyrästä (EKG) rasituskokeen aikana pääkomponenttianalyysiin perustuvilla menetelmillä sekä tutkia, ennustavatko uudet muuttujat sydänperäistä kuolemaa tai sydänperäistä äkkikuolemaa. Neljänkymmenen terveen miehen ja naisen rasitus-EKG:t analysoitiin depolarisaatio- ja repolarisaatioaaltojen välistä avaruudellista kulmaa kuvaavan ’total cosine R to T’:n (TCRT) sekä kolmiulotteisen QRS/T-kulman dynamiikan sekä sykeriippuvuuden normaaliarvojen määrittämiseksi. Lisäksi, vertailtiin 20 sydäninfarktin sairastaneen sekä 20 kontrollipotilaan rasitusmittauksia aiemman infarktin TCRT:n dynamiikkaan sekä sykeriippuvuuteen aiheuttaman modulaation määrittämiseksi. Muuttujien poikkeavan dynamiikan ennustearvoa testattiin 1297 rasitus-EKG-mittaukseen lähetteen saaneella potilaalla. Sekä TCRT että avaruudellisen QRS/T-kulman kosini olivat molemmat erittäin sykeriippuvaisia sekä rasituksessa että palautumisessa. Molemmat muuttujat pienenivät sykkeen (HR) kasvaessa, osoittaen kammioiden repolarisaation heterogeenisyyden kasvua korkeammilla syketaajuuksilla. Sydäninfarktin sairastaneilla potilailla muuttujien dynamiikka ja sykeriippuvuus olivat heikentyneitä. Kohorttiaineistossa heikentynyt sykeriippuvuus sekä rasituksen että palautumisen aikana ennustivat myöhempää sydänperäistä kuolemaa sekä sydänperäistä äkkikuolemaa itsenäisesti. Vastaavasti, rasituksen ja kolmen minuutin palautumisen aikaisten TCRT/HR kuvaajien väliin jäävän pinta-alan pienentyminen oli yhteydessä korkeampaan sydänperäisen kuoleman sekä sydänperäisen äkkikuoleman riskiin. Kammioiden repolarisaation dynamiikkaa kuvaavat muuttujat pystyvät erottelemaan potilaat, joilla on korkeampi riski kokea sydänperäinen kuolema tai sydänperäinen äkkikuolema. Poikkeavan alhainen sykeriippuvuus rasituksen ja palautumisen aikana sekä alentunut rasituksen ja palautumisen välinen hystereesi olivat merkittäviä sydänperäisen kuoleman sekä sydänperäisen äkkikuoleman ennustajia.

Abstract A non-ischemic etiology of sudden cardiac death (SCD), mostly due to various cardiomyopathies (CMP), accounts for about 20% of all SCDs. Most of the major studies of risk factors for SCD have focused on coronary artery disease (CAD). The aim of the present study was to clarify the characteristics of non-ischemic SCD in Northern Finland. In this study, consecutive victims of SCD (n=2661) were prospectively collected, and among whom post-mortem examinations were performed between 1998 and 2007. Information about the SCD victims was obtained from a combination of available medical records, postmortem examination reports, medication used at the time of SCD, and standardized questionnaire filled out by the closest family members of the victims of SCD. We also screened the candidate genes from a Finnish family in which fatal arrhythmias was first manifestation of a cardiac disease. The collagen content of the myocardium from histological samples in victims of SCD due to idiopathic myocardial fibrosis (IMF) was also evaluated. CAD was the most common cause of death (2082 victims, 78.2%). The prevalence of non-ischemic SCDs was 21.8% of all the SCDs. After sub-grouping the non-ischemic SCDs into various categories, the most common cause of death was CMP related to obesity (23.7%), followed by alcoholic CMP (19.0%), hypertensive CMP (15.5%) and IMF (13.6%). The association of SCD with IMF is notably frequent among victims <40 years old (28.3%). The prevalence of family history of SCD was significantly higher in the victims of ischemic (34.2%) than non-ischemic SCD (13.4%, P<0.001) or controls (17.6%, P<0.001). Lamin A/C gene mutation R541C was found from Finnish SCD family, in which the IMF was predominant pathologic-anatomic finding. Myocardial type I collagen synthesis was increased in victims of SCD due to IMF. In conclusion, the characteristics of non-ischemic SCD in Finland differ from those reported previously. Higher prevalences of CMP-associated SCDs related to obesity, IMF and alcoholic CMP were observed as clinical and/or pathologic bases for non-ischemic SCD. The family history of SCD is not significantly increased in victims of non-ischemic SCD, suggesting a larger role of sporadic occurrence than inherited traits as the cause of non-ischemic SCD. Replacement of cardiac myocytes by fibrosis can be responsible for fatal cardiac arrhythmias in subjects with the lamin A/C gene mutation. The victims of SCD due to IMF have increased myocardial type I collagen synthesis. / Tiivistelmä Ei-iskeeminen sydänperäinen äkkikuolema aiheuttaa noin 20 % kaikista sydänperäisistä äkkikuolemista. Suurin osa ei-iskeemisistä sydänperäisistä äkkikuolemista johtuu erilaisista sydänlihassairauksista, kardiomyopatioista. Useimmat sydänperäisen äkkikuoleman riskitekijöitä kartoittavista tutkimuksista ovat keskittyneet sepelvaltimotautiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää ei-iskeemisen sydänperäisen äkkikuoleman tunnuspiirteitä pohjoissuomalaisessa väestössä. Tutkimuksessa käytettiin potilasaineistona sydänperäiseen äkkikuolemaan menehtyneitä vainajia (n=2661), joille on tehty oikeuslääketieteellinen ruumiinavaus. Tiedot vainajista saatiin saatavilla olevista potilaskertomuksista, ruumiinavauspöytäkirjoista, äkkikuoleman aikaisesta lääkityksestä ja lähiomaisille lähetetystä standardisoidusta kyselylomakkeesta. Kandidaattigeenit tutkittiin pohjoissuomalaisesta perheestä, jossa ensimmäinen oire sydänsairaudesta oli hengenvaarallinen rytmihäiriö. Lisäksi sydänlihaksen kollageenikoostumus analysoitiin histologisista näytteistä potilailta, joiden sydänperäinen äkillinen kuolema johtui idiopaattisesta sydänlihaksen sidekudoskasvusta. Sepelvaltimotauti oli yleisin sydänperäisen äkkikuoleman aiheuttaja (n=2082, 78,2 %). Ei-iskeemisten sydänperäisten äkkikuolemien osuus oli 21,8 % (n=579) kaikista sydänperäisistä äkkikuolemista. Ei-iskeemiset sydänperäiset äkkikuolemat jaettiin alaryhmiin, joista yleisimmät olivat lihavuuteen assosioituva kardiomyopatia (23,7 %), alkoholikardiomyopatia (19,0 %), korkeaan verenpaineeseen assosioituva kardiomyopatia (15,5 %) sekä idiopaattinen sydänlihaksen sidekudoskasvu (13,6 %), joka myös oli yleisin ei-iskeemiseen sydänperäiseen äkkikuolemaan johtava syy alle 40-vuotiailla (28,3 %). Positiivinen sydänperäisen äkkikuoleman sukuhistoria oli tilastollisesti merkitsevästi yleisempää iskeemisillä (34,2 %) kuin ei-iskeemisillä (13,4 %) sydänperäisen äkkikuoleman uhreilla. Lamin A/C – geenin mutaatio löydettiin pohjoissuomalaisesta äkkikuolemaperheestä, jossa idiopaattinen sydänlihaksen sidekudoskasvu todettiin pääasialliseksi patologiseksi löydökseksi. Tyypin I kollageenin synteesi todettiin kohonneeksi idiopaattiseen sydänlihaksen sidekudoskasvuun menehtyneillä vainajilla. Yhteenvetona voidaan todeta, pohjoissuomalaisen väestön ei-iskeemisen sydänperäisen äkkikuoleman tunnuspiirteet eroavat aiemmin raportoiduista; lihavuuteen assosioituva kardiomyopatia, alkoholikardiomyopatia, sekä idiopaattinen sydänlihaksen sidekudoskasvu olivat aiempaa yleisempiä ei-iskeemisen äkkikuoleman aiheuttajia. Positiivinen sydänperäisen äkkikuoleman sukuhistoria ei ollut tilastollisesti merkitsevästi kohonnut ei-iskeemisen sydänperäiseen äkkikuolemaan menehtyneillä. Tämä tarkoittaa, että perinnöllinen syy ei-iskeemisen sydänperäisen äkkikuoleman aiheuttajana on luultua harvinaisempi. Lamin A/C – geenimutaation kantajilla sydänlihassolujen korvautuminen sidekudoksella todettiin hengenvaarallisen rytmihäiriön aiheuttajaksi. Lisäksi, tyypin I kollageenin synteesi todettiin kohonneeksi idiopaattiseen sydänlihaksen sidekudoskasvuun menehtyneillä vainajilla.

Abstract Sudden cardiac death (SCD) is a major medical and public health concern responsible for 50% of cardiovascular deaths and as much as 15% to 20% of overall mortality. Coronary heart disease is the underlying cause of most of these deaths, and in 50% of such cases, SCD is the first manifestation of the disease. Researchers have investigated numerous noninvasive methods to more accurately identify individuals at high risk of SCD, but most such studies have focused on patients with specific heart disease. The standard 12-lead electrocardiogram (ECG) is a widely available tool to analyze the electrical activity of the heart, but few epidemiological studies have successfully identified specific electrocardiographic risk markers of SCD at the population level. This thesis aims to clarify the prognostic implications of several ECG patterns in the general population. We evaluated the 12-lead ECGs of 10899 middle-aged Finnish subjects (52% male) recorded between 1966 and 1972, and followed the subjects for 30 ±  11 years. The prevalence of a prolonged QRS duration ≥ 110 ms and nonspecific intraventricular conduction delay (IVCD; defined as QRS ≥ 110 ms with no partial or complete bundle branch block) in the population was 1.3% and 0.6%, respectively. Both were significantly associated with an elevated risk of all-cause mortality and cardiovascular mortality. QRS duration ≥ 110 ms doubled the risk of SCD, and IVCD was associated with a three-fold higher risk of SCD. Two percent of the subjects presented with wide frontal QRS-T angle ≥ 100° (the angle between the QRS axis and the T-wave axis in the frontal plane). A wide QRS-T angle was associated with higher overall mortality and more than doubled the risk of SCD, which was mainly due to an abnormal T-wave axis. Inverted T-waves in the right precordial leads (V1–V3) or beyond were present in 0.5% of the population. No increase in mortality or SCD was associated with right precordial T-wave inversions. In contrast, inverted T-waves in other leads than V1–V3 were associated with higher risk of cardiovascular mortality and SCD. Altogether 2.1% of the study participants presented with a prolonged PR interval > 200 ms. No rise in overall mortality, SCD, or hospitalizations due to heart failure, atrial fibrillation, or stroke was observed among these subjects during the follow-up period. In conclusion, of the electrocardiographic parameters studied, prolonged QRS duration, IVCD, and wide QRS-T angle are associated with SCD in the general population, and such changes in an ECG should therefore alert the physician to more closely evaluate and follow the patient. On the other hand, a prolonged PR interval and right precordial T-wave inversions seem to have no prognostic implications in the absence of other features suggestive of underlying heart disease. / Tiivistelmä Sydänperäinen äkkikuolema on yleisin kuolinsyy länsimaissa, missä puolet sydänkuolemista ja 15–20 % kokonaiskuolleisuudesta johtuu äkillisestä sydänpysähdyksestä. Sepelvaltimotauti on yleisin taustalla oleva syy, ja jopa puolessa sepelvaltimotautikuolemista äkkikuolema on taudin ensimmäinen oire. Jo pitkään on yritetty kehittää menetelmiä, joilla voitaisiin tunnistaa suurimmassa äkkikuoleman vaarassa olevat. 12-kanavainen EKG on laajalti käytössä oleva tutkimus, jolla tutkitaan sydämen sähköistä toimintaa, mutta sydänperäistä äkkikuolemaa spesifisti väestössä ennustavia EKG-poikkeavuuksia ei ole juuri pystytty osoittamaan. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia, miten EKG:ssä nähtävät ilmiöt kuten QRS kompleksin kesto, QRS-kompleksin ja T-aallon välinen kulma, kääntyneet T-aallot sekä PR-aika korreloivat ennusteeseen väestötasolla. Tutkimme 10899 suomalaisen keski-ikäisen henkilön (52 % miehiä) EKG:t, jotka oli rekisteröity 1966–1972, ja seurasimme tutkittavia keskimäärin 30 (± 11) vuotta. Leventynyt QRS kompleksi ≥ 110 ms löytyi 1.3 %:lta ja epäspesifi kammionsisäinen johtumishäiriö eli IVCD (QRS ≥ 110 ms ilman osittaista tai täydellistä haarakatkosta) 0.6 %:lta tutkituista. Molemmat muutokset liittyivät lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen sekä sydänkuoleman riskiin. QRS kompleksin kesto ≥ 110 ms assosioitui lisäksi kaksinkertaiseen ja IVCD kolminkertaiseen äkkikuolemariskiin. 2 %:lla tutkituista sydänlihaksen depolarisaation suuntaa kuvaavan QRS-kompleksin akselin ja repolarisaatiota kuvaavan T-aallon akselin välinen frontaalitason QRS-T kulma oli leveä ≥ 100°. Näillä henkilöillä kokonaiskuolleisuus oli lisääntynyt, ja sydänperäisen äkkikuoleman riski oli yli kaksinkertainen verrattuna henkilöihin jolla QRS-T kulma oli  < 100°. Oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä V1–V3 todettiin negatiiviset T-aallot 0.5 %:lla tutkituista, mutta näillä ei ollut vaikutusta kuolleisuuteen. Sen sijaan henkilöillä, joilla todettiin negatiiviset T-aallot muissa kytkennöissä, oli yli kaksinkertainen sydänkuoleman ja äkillisen sydänpysähdyksen vaara muihin tutkittuihin verrattuna. Osallistujista 2.1 %:lla todettiin pidentynyt PR-aika > 200 ms. Tämä ei kuitenkaan vaikuttanut henkilöiden kuolleisuuteen eikä sydämen vajaatoiminnasta, eteisvärinästä tai aivoverenkiertohäiriöistä johtuvien sairaalahoitojen määrään. Tutkituista EKG:n poikkeavuuksista siis pidentynyt QRS-kompleksin kesto, IVCD ja leveä QRS-T kulma liittyvät selvästi lisääntyneeseen äkillisen sydänpysähdyksen riskiin. Sen sijaan pidentynyt PR-aika tai T-inversiot oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä ilman muuta viitettä sydänsairaudesta eivät vaikuta ennusteeseen keski-ikäisessä väestössä.

Abstract Despite advances in treatment of cardiovascular diseases, coronary heart disease (CHD) remains the most common cause of death in the Western countries; and its first manifestation is often sudden cardiac death (SCD). The development of CHD is a lifelong process, the pace of which is governed by the burden of several risk factors. The purpose of this study was to investigate the association of levels of cardiorespiratory fitness (CRF), exercise-induced myocardial ischemia and physical activity with the risk of CHD-related death, including SCD events among men with different risk factor profiles. This study is based on the population of the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study, which recruited a sample of 2682 men aged 42–60 years. Their CRF was assessed with a maximal exercise test using respiratory gas analysis. Exercise-induced ST segment depression was defined as a ≥1 mm ST segment depression on the electrocardiogram. Anthropometric measurements, blood sample analyzes and questionnaires regarding leisure-time physical activity (LTPA) and smoking were performed at baseline. Men with both low CRF and exercise-induced ST segment depression were at higher risk of death from CHD and SCD than men with high CRF without ST segment depressions. Men with low CRF and low LTPA were at higher risk of SCD than men with low CRF and high LTPA. The amount of LTPA did not alter the incidence on SCD among men with high CRF. These findings were adjusted for age, type 2 diabetes and CHD, smoking, alcohol consumption, body mass index, systolic blood pressure, serum low density lipoprotein cholesterol, and serum C-reactive protein level. These findings emphasize the importance of physical activity and treatment of other modifiable risk factors, especially among the men with low CRF. / Tiivistelmä Sydän- ja verisuonisairauksien ennaltaehkäisystä ja hoidon edistysaskeleista huolimatta sepelvaltimotauti on edelleen kehittyneiden maiden yleisin kuolinsyy, sydänperäisen äkkikuoleman ollessa usein taudin ensimmäinen ilmentymä. Sepelvaltimotaudin syntyminen on pitkäaikainen prosessi, jossa riskitekijät määrittävät suurelta osin taudin etenemisen nopeuden. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää kliinisessä rasituskokeessa todetun aerobisen suorituskyvyn, sydänlihasiskemian sekä fyysisen aktiivisuuden yhteyttä sepelvaltimotautikuolemiin ja sydänperäisiin äkkikuolemiin eri sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijäyhdistelmien omaavien miesten keskuudessa. Tämä tutkimus perustuu Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study- aineistoon, johon kuuluu 2682 42–60 vuotiasta miestä. Tutkittavien aerobista suorituskykyä arvioitiin kliinisessä rasituskokeessa mittaamalla hapenkulutus suoraan hengityskaasuista. Sydänlihasiskemian merkkinä pidettiin rasituksen provosoimaa ≥1 mm ST-välin laskua tutkittavien EKG:ssa. Tutkittavilta kartoitettiin alussa antropometriset mittaukset, verikokeet sekä kyselylomakkeilla selvitettiin mm. vapaa-ajan liikunnan määrää ja tupakointia. Miehet, joilla todettiin huono suorituskyky sekä samanaikainen rasituksen aiheuttama sydänlihasiskemia olivat suuremmassa vaarassa menehtyä sepelvaltimotautiin ja sydänperäiseen äkkikuolemaan verrattuna miehiin, joilla todettiin hyvä suorituskyky eikä rasituksen aiheuttamaa sydänlihasiskemiaa. Miehet joilla todettiin huono suorituskyky, mutta harrastivat enemmän liikuntaa vapaa-ajalla, olivat pienemmässä vaarassa sydänperäiseen äkkikuolemaan kuin huonokuntoiset miehet, jotka harrastivat vähemmän liikuntaa vapaa-ajallaan. Vapaa-ajan liikunnan määrä ei muuttanut sydänperäisen äkkikuoleman esiintyvyyttä hyväkuntoisten miesten keskuudessa. Nämä tulokset vakioitiin iän, tyypin 2-diabeteksen, todetun sepelvaltimotaudin, tupakoinnin, alkoholin kulutuksen, painoindeksin, systolisen verenpaineen, seerumin LDL-kolesterolin ja C-reaktiivisen proteiinin suhteen. Nämä löydökset korostavat liikunnan harrastamisen tärkeyttä muiden riskitekijöiden hoidon ohessa, erityisesti lähtötasoltaan huonokuntoisilla miehillä.