Abstract Vectorcardiography (VCG) determines the direction and magnitude of the heart’s electrical forces. Interpretation of the digital three-dimensional vectorcardiography in clinical applications requires robust methods and novel approaches for calculating the vectorcardiographic features. This dissertation aimed to develop new methods for vectorcardiographic signal processing. The robustness of selected pre-processing and feature extraction algorithms was improved, novel methods for detecting the injured myocardial tissue from electrocardiogram (ECG) were devised, and dynamical behavior of vectorcardiographic features was determined. The main results of the dissertation are: (1) Digitizing process and proper filtering did not produce significant distortions for dipolar Singular Value Decomposition -based ECG parameters from a diagnostic viewpoint, whereas non-dipolar parameters were very sensitive to the pre-processing operations. (2) A novel method for estimating the severity of the myocardial infarction (MI) was developed by combining the action potential based computer model and 12-lead ECG patient data. Using the method it is possible to calculate an approximate estimate of the maximum troponin value and therefore the severity of the MI. In addition, the size and location of the myocardial infarction was found to affect diagnostic significant Total-cosine-R-to-T parameter (TCRT) - changes, both in the simulations and in the patient study. (3) Furthermore, the results showed that carefully targeted improvements to the basic algorithm of the TCRT parameter can evidently decrease the number of algorithm-based failures and therefore improve the diagnostic value of TCRT in different patient data. (4) Finally, a method for calculating beat-to-beat vectorcardiographic features during exercise was developed. It was observed that the breathing affects the beat-to-beat variability of all the QRS/T angle measures and the trend of the TCRT parameter during exercise was found to be negative. Further, the results of the thesis clearly showed that the QRS/T angle measures exhibit a strong correlation with the heart rate in individual subjects. The results of the dissertation highlight the importance of robust algorithms in a VCG analysis. The results should be taken into account in further studies, so that the vectorcardiography can be utilized more effectively in clinical applications. / Tiivistelmä Vektorikardiorgafia (VKG) kuvaa sydämen sähköisen toiminnan suuntaa ja suuruutta sydämen lyönnin eri vaiheissa. Vektorikardiogrammin onnistunut tulkinta kliinisissä sovelluksissa edellyttää luotettavia menetelmiä ja uusia lähestymistapoja vektorikardiografisten piirteiden laskennassa. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli kehittää uusia vektorikardiografisia signaalinkäsittelymenetelmiä. Väitöstyössä parannettin tiettyjen elektrokardiorgafisen (EKG) -signaalin esikäsittelyvaiheiden ja piirteentunnistusalgoritmien luotettavuutta, kehitettiin uusia menetelmiä vaurioituneen sydänlihaskudoksen tunnistamiseen EKG-signaalista, sekä tutkittiin vektorikardiografisten piirteiden dynaamista käyttäytymistä. Väitöskirjan päätulokset voidaan tiivistää seuraavasti: (1) Paperitallenteisten EKG-tallenteiden digitointiprosessi ja EKG-signaalin asianmukainen suodatus ei aiheuta diagnostisesti merkittäviä vääristymiä ns. dipolaarisiin singulaariarvohajotelmaan (SVD) perustuviin EKG-parametreihin. Kuitenkin ns. ei-dipolaariset herkemmät parametrit ovat sensitiivisiä näille esikäsittelyvaiheille. (2) Väitöskirjatyössä kehitettiin uusi menetelmä sydäninfarktin vakavuuden arvioimiselle 12-kanavaisesta EKG-signaalista käyttäen aktiopotentiaaleihin perustuvaa tietokonemallia. Väitöstyössä todettiin, että menetelmää käyttäen on mahdollista laskea karkea estimaatti kliinisessä käytössä olevalle maksimaaliselle troponiiniarvolle, joka kertoo vaurion määrästä sydänlihaskudoksessa. Lisäksi sydäninfarktin koon ja sijainnin havaittiin vaikuttavan vektorikardiografiseen de- ja repolarisaation suhdetta kuvaavaan diagnostisesti merkittävään Total-cosine-R-to-T- (TCRT) muuttujaan. (3) Tulokset osoittivat myös, että tekemällä muutamia pieniä parannuksia alkuperäiseen TCRT-parametrin algoritmiin, voidaan merkittävästi vähentää parametrin laskennassa aiheutuvia vääristymiä ja täten parantaa TCRT-parametrin diagnostista arvoa erilaisissa potilasaineistoissa. (4) Neljänneksi, työssä kehitettiin menetelmä, jolla vektorikardiografisia piirteitä laskettiin dynaamisesti lyönti lyönniltä. Hengityksen havaittiin aiheuttavan rasitustestin aikana merkittävää lyöntikohtaista vaihtelua. Työssä havaittiin myös, että niin TCRT-parametrilla kuin myös muillakin de- ja repolarisaation välistä suhdetta kuvaavilla muuttujilla oli selvä korrelaatio sydämen sykkeen kanssa. Väitöskirjan tulokset korostavat luotettavien algoritmien tärkeyttä vektorikardiografisessa analyysissä. Tulosten huomioiminen jatkotutkimuksissa edesauttaa vektorikardiografian hyödyntämistä kliinisissä sovelluksissa.

Abstract Physical activity with regular physical exercise (PE) has long been advocated because it lowers morbidity and mortality. However, there have been concerns about a transiently increased risk of adverse cardiac events such as sudden cardiac death (SCD) during PE. Our aim was to identify risk factors related to SCD during PE and clarify the effect of PE on cardiovascular well-being in the general population. In study I we found out that male gender as well as coronary artery disease (CAD), cardiac hypertrophy and myocardial scarring as autopsy-findings were clearly more common among exercise-related SCD. Typical northern activities in skiing and snow shoveling were among the three most common types of PE alongside cycling. In study II we analyzed the previously recorded electrocardiograms (ECG) of victims of SCD. Fragmented QRS complex (fQRS) in anterior leads was a common finding among subjects who died during exercise, especially among subjects with a prior diagnosis of CAD. In study III, we collected retrospectively out-of-hospital sudden cardiac arrest (SCA) data in Northern Ostrobothnia between the years 2007 and 2012. The subjects who suffered SCA in relation to PE were younger and previously healthier, and they had more often a shockable rhythm as the initial rhythm. There was a markedly better prognosis for hospital discharge when SCA occurred during PE. In study IV, we noticed a decrease in cardiac mortality in subjects who were physically active or became active during follow-up in a population of 1,746 stable CAD patients. A similar effect could be seen affecting SCD mortality. No increase in cardiac mortality could be seen among those with the highest levels of habitual PE. In conclusion, ischemic heart disease and male gender, especially when fQRS is present in anterior leads, are characteristics related to exercise-related SCD. On the other hand, when SCA takes place during PE, the prognosis is markedly better compared to SCA occurring at rest. An active lifestyle is also linked to decreased cardiac mortality. / Tiivistelmä Säännöllinen aktiivinen elämäntapa on yhteydessä pienempään fyysisten ja psyykkisten sairauksien riskiin. Tutkimuksissa on kuitenkin havaittu raskaampaan liikuntaan liittyvä väliaikaisesti lisääntynyt akuutin sydäntapahtuman, kuten äkkikuoleman, riski. Väitöskirjatutkimuksessa tutkitaan rasitukseen liittyvän sydänperäisen äkkikuoleman erityispiirteitä ja fyysisen aktiivisuuden merkitystä hyvinvoinnille. Ensimmäisessä osajulkaisussa havaittiin, että rasitukseen liittyvissä kuolemissa oli ruumiinavauslöydöksenä merkittävästi enemmän sepelvaltimotautia, sydänlihaksen arpeutumista ja sydänlihaksen liikakasvua verrattuna äkkikuolemiin levossa. Miessukupuoli oli selkeästi yliedustettuna rasituspopulaatiossa, sillä peräti 94 % oli miehiä. Yleisimmät rasitusmuodot olivat hiihto, pyöräily ja lumenluonti. Toisessa osatutkimuksessa tutkittiin edeltävien EKG-muutosten yhteyttä rasitusperäisiin äkkikuolemiin. Havaitsimme, että QRS-kompleksin pirstoutuminen etuseinäkytkennöissä oli selkeästi yleisempi löydös rasitusryhmässä. Tämä löydös oli erityisen merkittävä sepelvaltimotautipotilailla. Kolmas julkaisu sisältää tiedot sairaalan ulkopuolisista sydänpysähdyksistä Pohjois-Pohjanmaalla vuosina 2007–2012. Tässä aineistossa havaitsimme, että rasitukseen liittyvän sydänpysähdyksen alkurytmi oli useammin defibrilloitava, potilaat olivat nuorempia ja terveempiä, ja maallikkoelvytys aloitettiin useammin. Rasituksessa elottomaksi menneillä oli suhteellisen hyvä selviämisennuste. Neljännessä tutkimuksessa havaitsimme selkeästi paremman ennusteen niillä stabiilia sepelvaltimotautia sairastaneilla, jotka olivat liikunnallisesti aktiivisia. Sydänperäinen kuolleisuus oli pienempi myös niillä potilailla, jotka onnistuivat lisäämään liikunnallista aktiivisuuttaan. Samankaltainen tulos todettiin sydänperäisten äkkikuolemien osalta. Sepelvaltimotauti ja miessukupuoli ovat hyvin yleisiä löydöksiä, kun sydänperäinen äkkikuolema tapahtuu rasituksessa. Myös QRS-kompleksin pirstoutuminen etuseinäkytkennöissä liittyi rasitusperäisiin kuolemiin. Toisaalta potilaan ennuste selvitä on selkeästi parempi sydänpysähdyksen tapahtuessa rasituksessa. Osoitimme myös, että liikunnallinen aktiivisuus ja sen pienikin lisäys parantavat sepelvaltimotautipotilaiden ennustetta.

Abstract The incidence of sudden cardiac death (SCDs) in the western countries is 50 – 100 in a population of 100,000. The most common disease causing SCDs is coronary heart disease. A large proportion of the victims are unaware of the underlying cardiac disease or only mildly symptomatic. Many SCDs could be prevented with therapies targeted to the underlying cardiac disease and with implantable cardioverter defibrillators. However, current protocols identify only patients at highest risk and only a minority of SCDs occur in this group. Thus, markers for identifying subjects at risk for SCD are needed. The aim of this thesis was to study the roles of abnormalities in the electrocardiogram (ECG), obesity, and diabetes in SCD risk stratification. The prevalence and prognostic significance of the location of QRS transition zone (the chest lead in the ECG in which R wave amplitude ≥ S wave amplitude) and abnormal P terminal force in lead V1 of the ECG were assessed. In addition, the value of ECG abnormalities in SCD risk stratification in subjects with different relative weights were studied. These topics were assessed in a cohort of 10,000 middle-aged Finnish subjects followed over 30 years from national registers. Delayed QRS transition (occurring at V4 or leftwards) occurred in 16.4% of subjects and a markedly delayed QRS transition (at V5 or leftwards) occurred in 1.3% of subjects. Delayed QRS transition was associated with an increased risk of death and SCD and the risk of SCD was over 1.5-fold among those with markedly delayed QRS transition. An abnormal PTF (≥ 0.04mm∙s) was present in 4.8% of subjects and a markedly abnormal PTF (≥ 0.06mm∙s) in 1.2% of subjects. A markedly abnormal PTF was associated with an almost 2-fold risk of death and atrial fibrillation, but it did not predict SCDs. Both obesity and diabetes were associated with an increased risk of SCD, but the proportion of SCDs of all cardiac deaths did not increase in subjects with either of these conditions. ECG abnormalities provided most value in SCD risk stratification among normal weight subjects with a low level of risk factors. Overall, these studies provide information on the predictive value of some ECG risk markers and cardiovascular risk factors. However, the definite role of these risk markers in predicting the risk of SCD in general population at an individual level remains indecisive. / Tiivistelmä Sydänperäisten äkkikuolemien ilmaantuvuus länsimaissa on 50 – 100 tapausta 100000 ihmisen väestössä vuodessa. Suurin osa näistä kuolemista kohdistuu henkilöihin, joilla ei ole todettu sydänsairautta tai jotka ovat vähäoireisia. Yleisin sydänperäisen äkkikuoleman taustasairaus on sepelvaltimotauti. Näitä kuolemia voidaan ehkäistä sydänsairauksien hoidolla ja rytmihäiriötahdistimilla, mutta vain suurimman riskin potilaat tunnistetaan nykymenetelmin. Toimivia riskimarkkereita tarvitaan, jotta lisää potilaita saataisiin prevention piiriin. Tämän tutkimuksen tavoite oli tutkia 12-kytkentäisestä EKG:sta määritettävien QRS-transitioalueen (rintakytkentä, jossa R-aallon amplitudi ≥ S-aallon amplitudi) ja poikkeavan P terminal forcen (PTF) yleisyyttä ja yhteyttä sydänperäisiin äkkikuolemiin. Lisäksi tavoitteena oli tutkia lihavuuden ja diabeteksen vaikutusta sydänperäisen äkkikuoleman riskiin ja EKG-muutosten ennustearvoa eri painoisilla henkilöillä sydänperäisen äkkikuoleman riskiarviossa. Tutkimusaineistona käytettiin yli 10000:n keski-ikäisen suomalaisen väestökohorttia, jota seurattiin kansallisista rekistereistä. QRS-transitio tapahtui myöhään (V4:ssä tai siitä vasemmalle) 16.4 %:lla tutkituista ja huomattavan myöhään (V5:ssä tai siitä vasemmalle) 1.3 %:lla tutkituista. Myöhäinen QRS-transitio liittyi kuoleman ja sydänperäisen äkkikuoleman riskiin. Sydänperäisen äkkikuoleman riski oli yli 1.5-kertainen henkilöillä, joilla oli huomattavan myöhäinen QRS-transitio. Poikkeava PTF (≥ 0.04 mm∙s) todettiin 4.8 %:lla väestöstä ja huomattavan poikkeava PTF (≥ 0.06 mm∙s) 1.2 %:lla väestöstä. Huomattavan poikkeavaan PTF:en liittyi lähes kaksinkertainen kuoleman ja eteisvärinän riski, mutta ei äkkikuolemariskiä. Lihavuuteen ja diabetekseen liittyi kohonnut sydänperäisen äkkikuoleman riski. Toisaalta lihavilla ja diabeetikoilla myös ei-äkillisten sydänkuolemien riski oli suurentunut, eikä äkillisten kuolemien osuus sydänkuolemista korostunut. Sydänperäisen äkkikuoleman riskiin liitetyt EKG-muutokset paransivat riskiarviota eniten normaalipainoisilla henkilöillä, joilla oli vähemmän sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Kokonaisuutena nämä tutkimukset luovat uutta tietoa EKG-riskimarkkereista, lihavuudesta ja diabeteksesta sydänperäisen äkkikuoleman riskiarviossa. Näiden biomarkkereiden lopullinen rooli yksilötasolla perusväestössä vaatii kuitenkin vielä lisätutkimuksia.

Abstract Based on experimental studies, heterogeneous ventricular repolarization has been suggested to predispose to the onset of life-threatening ventricular arrhythmias and subsequent studies in various patient populations have associated it with poor clinical outcome. The aim of this study was to assess the dynamics of ventricular repolarization from electrocardiogram (ECG) during a standard exercise stress test with techniques based on principal component analysis, and to investigate whether they would yield valuable prognostic information on cardiac mortality and sudden cardiac death. Exercise ECG recordings from 40 healthy men and women were analyzed in order to establish normal dynamics and rate-dependence for the spatial QRS/T angle and total cosine R to T (TCRT), which reflects the spatial deviation between the depolarization and repolarization wave-fronts. Subsequently, exercise ECG recordings from 20 patients with previous myocardial infarction (MI) were compared with 20 controls in order to assess the modulation of previous MI on the dynamics of TCRT. The prognostic value of abnormal dynamics and rate-dependence of TCRT and spatial QRS/T angle were assessed in 1,297 patients referred to a clinically indicated exercise stress test. The spatial QRS/T angle and TCRT were found to be significantly rate-dependent during both exercise and recovery periods as TCRT and the cosine of the spatial QRS/T angle decreased at higher heart rates (HR), indicating increase in the global heterogeneity of the ventricular repolarization. In the post-MI group, the dynamics of TCRT were impaired with a significantly lower rate-dependence in contrast to the healthy and control groups. In the study cohort, impaired rate-dependence of TCRT during both exercise and recovery periods was an independent predictor of cardiac and sudden cardiac death during the follow up of the study. Similarly, reduction of the area between the exercise and three-minute recovery TCRT/HR curves was associated with an increased risk of cardiac and sudden cardiac death. In conclusion, dynamics and rate-dependence of TCRT and spatial QRS/T angle are able to discriminate subjects with an increased risk of cardiac and sudden cardiac death. Reduced rate-dependence of TCRT during exercise and recovery periods, as well as decreased exercise-recovery hysteresis of TCRT, are significant predictors of cardiac and sudden cardiac death. / Tiivistelmä Sydämen kammioiden poikkeavan palautumisen on kokeellisissa tutkimuksissa havaittu altistavan kammioperäisille rytmihäiriöille. Lisäksi, useat tutkimukset erilaisissa potilasaineistoissa ovat osoittaneet sen olevan yhteydessä heikkoon kliiniseen ennusteeseen. Tämän työn tarkoituksena oli analysoida sydämen kammioiden repolarisaation dynamiikkaa sydänsähkökäyrästä (EKG) rasituskokeen aikana pääkomponenttianalyysiin perustuvilla menetelmillä sekä tutkia, ennustavatko uudet muuttujat sydänperäistä kuolemaa tai sydänperäistä äkkikuolemaa. Neljänkymmenen terveen miehen ja naisen rasitus-EKG:t analysoitiin depolarisaatio- ja repolarisaatioaaltojen välistä avaruudellista kulmaa kuvaavan ’total cosine R to T’:n (TCRT) sekä kolmiulotteisen QRS/T-kulman dynamiikan sekä sykeriippuvuuden normaaliarvojen määrittämiseksi. Lisäksi, vertailtiin 20 sydäninfarktin sairastaneen sekä 20 kontrollipotilaan rasitusmittauksia aiemman infarktin TCRT:n dynamiikkaan sekä sykeriippuvuuteen aiheuttaman modulaation määrittämiseksi. Muuttujien poikkeavan dynamiikan ennustearvoa testattiin 1297 rasitus-EKG-mittaukseen lähetteen saaneella potilaalla. Sekä TCRT että avaruudellisen QRS/T-kulman kosini olivat molemmat erittäin sykeriippuvaisia sekä rasituksessa että palautumisessa. Molemmat muuttujat pienenivät sykkeen (HR) kasvaessa, osoittaen kammioiden repolarisaation heterogeenisyyden kasvua korkeammilla syketaajuuksilla. Sydäninfarktin sairastaneilla potilailla muuttujien dynamiikka ja sykeriippuvuus olivat heikentyneitä. Kohorttiaineistossa heikentynyt sykeriippuvuus sekä rasituksen että palautumisen aikana ennustivat myöhempää sydänperäistä kuolemaa sekä sydänperäistä äkkikuolemaa itsenäisesti. Vastaavasti, rasituksen ja kolmen minuutin palautumisen aikaisten TCRT/HR kuvaajien väliin jäävän pinta-alan pienentyminen oli yhteydessä korkeampaan sydänperäisen kuoleman sekä sydänperäisen äkkikuoleman riskiin. Kammioiden repolarisaation dynamiikkaa kuvaavat muuttujat pystyvät erottelemaan potilaat, joilla on korkeampi riski kokea sydänperäinen kuolema tai sydänperäinen äkkikuolema. Poikkeavan alhainen sykeriippuvuus rasituksen ja palautumisen aikana sekä alentunut rasituksen ja palautumisen välinen hystereesi olivat merkittäviä sydänperäisen kuoleman sekä sydänperäisen äkkikuoleman ennustajia.