Abstract “Early repolarization” (ER), consisting of J waves and ST-segment elevation in the standard 12-lead electrocardiogram (ECG), has been considered a benign finding for over 60 years until 2008 an over-presentation of ER ECG pattern in infero-lateral leads was described in patients with idiopathic ventricular fibrillation. The purpose of this thesis was to assess the prevalence and prognostic significance, and to characterize the clinical features of this ECG pattern primarily in the general population. This thesis investigated the electrocardiographic features of a total of 20,308 general population individuals, 565 athletes, 432 victims of sudden cardiac death and 532 survivors of an acute coronary event. The overall prevalence of infero-lateral ER ECG pattern in the general population samples was in range between 3.3 and 6.1 percent. ER seemed to have a heritable basis as siblings of individuals displaying the ER pattern had significantly increased odds for presenting this ECG pattern. Several strong associations between ER pattern and clinical factors were observed in all populations. The ER patterns with horizontal or descending ST-segments were associated with significantly increased arrhythmic mortality during a follow-up of 30±11 years, and high amplitude (>0.2mV) J waves in the inferior leads were associated with a high risk of arrhythmic death (multivariate adjusted hazard ratio 3.13 (95% confidence interval 1.55 to 6.32). The ER ECG pattern was also independently associated with sudden cardiac death during an acute coronary event, with an odds ratio of 2.02 (95% CI 1.04 to 3.61) for suffering sudden death. The ER patterns with rapidly ascending ST-segments, the dominant type of ER ECG in young, healthy individuals, were not associated with any adverse outcomes. A multicentre meta-analysis of genome wide association study of ER ECG pattern performed in a total of 14,633 individuals pointed to an associated locus in KCND3 (Kv4.3) gene, which encodes a subunit of the Ito channel, but the association did not reach genome-wide significance and could not be replicated in all study populations. In conclusion, the results of these studies demonstrated that the ER ECG pattern with horizontal or descending ST-segments, especially in the inferior leads, is associated with an increased risk of sudden arrhythmic death in the general population, and that individuals carrying this ECG pattern are at increased risk of suffering fatal arrhythmia during an acute coronary event. The ER pattern with rapidly ascending ST-segments is common in young healthy athletes and is not associated with any increased risk of fatal events. Although the ER ECG pattern increases the relative risk of arrhythmic events, the absolute risk in an individual is low and therefore this ECG pattern should not be interpreted as a high-risk marker of mortality. The genetic background of this ECG pattern remains to be clarified. / Tiivistelmä Normaalissa 12-kytkentäisessä sydänfilmissä (EKG) J-aallosta ja ST-segmentin noususta koostuvaa varhaista repolarisaatiota (ER) pidettiin yli 60 vuotta hyvänlaatuisena muutoksena, kunnes vuonna 2008 ER:n esiintyminen alaseinä-lateraalikytkennöissä liitettiin idiopaattiseen kammiovärinään. Tämän väitöstutkimuksen tarkoitus oli selvittää EKG muutoksen esiintyvyys ja ennustearvo normaaliväestössä, sekä selvittää sen kliinisiä erityispiirteitä. Väitöstutkimusta varten tutkittiin 20,308 normaaliväestön henkilöä, 565 urheilijaa, 432 äkillisesti (sydänperäisesti) menehtynyttä henkilöä ja 532 akuutista sepelvaltimotautikohtauksesta selviytynyttä potilasta. ER-EKG:n kokonaisesiintyvyys alaseinä-lateraalikytkennöissä normaaliväestön otoksissa vaihteli 3.3 % ja 6.1 % välillä. ER-EKG:n esiintyessä merkittävästi muita useammin sisaruksilla ER-EKG vaikutti periytyvältä muutokselta, ja lisäksi kaikissa otoksissa ER-EKG liittyi useisiin muihin tunnettuihin kliinisiin muuttujiin. ER-EKG, ts. J-aallot, joita seurasivat horisontaalinen tai laskeva ST-segmentti, liittyivät merkittävästi lisääntyneeseen rytmihäiriökuolleisuuteen pitkän seuranta-ajan (30±11 vuotta) aikana, ja korkea-amplitudiset (>0.2mV) J-aallot alaseinäkytkennöissä liittyivät korkeaan riskiin kuolla äkillisesti rytmihäiriöön (monimuuttuja-vakioitu riskisuhde 3.13, 95 % luottamusväli 1.55–6.32). ER-EKG lisäsi lisäksi itsenäisesti sydänperäisen äkkikuoleman riskiä akuutin sepelvaltimotautikohtauksen aikana (vetosuhde 2.02, 95 % luottamusväli 1.04–3.61). Etenkin nuorilla ja terveillä urheilijoilla esiintynyt EKG tyyppi, J-aallot ST-segmentin nousujen yhteydessä, ei liittynyt huonoon ennusteeseen. Monikeskusmeta-analyysi perimänlaajuisista assosiaatiotutkimuksista (GWAS) 14,633 henkilöllä antoi viitteitä geenimuutoksesta KCND3, joka koodittaa osaa Ito kanavasta, mutta löydöstä ei kyetty toistamaan kaikissa tutkituissa aineistoissa. Väitöstutkimuksen osatöiden perusteella ER-EKG muutos ilman ST-segmentin nousua, erityisesti alaseinäkytkennöissä esiintyessään, liittyy normaaliväestössä lisääntyneeseen riskiin sydänperäiselle rytmihäiriökuolemalle, ja että henkilöillä, joilla muutos esiintyy, on lisääntynyt riski menehtyä äkillisesti sepelvaltimotautikohtauksen aikana. ER-EKG ST-segmentin nousuihin liittyen on yleinen löydös nuorilla terveillä urheilijoilla ja se ei näytä liittyvän lisääntyneeseen riskiin rytmihöiriöille. Vaikka ER-EKG lisääkin suhteellista riskiä rytmihäiriöille ja ennenaikaiselle kuolemalle väestötasolla, absoluuttinen riski on pieni, eikä muutosta tulisi luokitella suureksi riskitekijäksi. Löydöksen geneettinen tausta on vielä avoin kysymys.

Abstract Sudden cardiac death (SCD) is a major medical and public health concern responsible for 50% of cardiovascular deaths and as much as 15% to 20% of overall mortality. Coronary heart disease is the underlying cause of most of these deaths, and in 50% of such cases, SCD is the first manifestation of the disease. Researchers have investigated numerous noninvasive methods to more accurately identify individuals at high risk of SCD, but most such studies have focused on patients with specific heart disease. The standard 12-lead electrocardiogram (ECG) is a widely available tool to analyze the electrical activity of the heart, but few epidemiological studies have successfully identified specific electrocardiographic risk markers of SCD at the population level. This thesis aims to clarify the prognostic implications of several ECG patterns in the general population. We evaluated the 12-lead ECGs of 10899 middle-aged Finnish subjects (52% male) recorded between 1966 and 1972, and followed the subjects for 30 ±  11 years. The prevalence of a prolonged QRS duration ≥ 110 ms and nonspecific intraventricular conduction delay (IVCD; defined as QRS ≥ 110 ms with no partial or complete bundle branch block) in the population was 1.3% and 0.6%, respectively. Both were significantly associated with an elevated risk of all-cause mortality and cardiovascular mortality. QRS duration ≥ 110 ms doubled the risk of SCD, and IVCD was associated with a three-fold higher risk of SCD. Two percent of the subjects presented with wide frontal QRS-T angle ≥ 100° (the angle between the QRS axis and the T-wave axis in the frontal plane). A wide QRS-T angle was associated with higher overall mortality and more than doubled the risk of SCD, which was mainly due to an abnormal T-wave axis. Inverted T-waves in the right precordial leads (V1–V3) or beyond were present in 0.5% of the population. No increase in mortality or SCD was associated with right precordial T-wave inversions. In contrast, inverted T-waves in other leads than V1–V3 were associated with higher risk of cardiovascular mortality and SCD. Altogether 2.1% of the study participants presented with a prolonged PR interval > 200 ms. No rise in overall mortality, SCD, or hospitalizations due to heart failure, atrial fibrillation, or stroke was observed among these subjects during the follow-up period. In conclusion, of the electrocardiographic parameters studied, prolonged QRS duration, IVCD, and wide QRS-T angle are associated with SCD in the general population, and such changes in an ECG should therefore alert the physician to more closely evaluate and follow the patient. On the other hand, a prolonged PR interval and right precordial T-wave inversions seem to have no prognostic implications in the absence of other features suggestive of underlying heart disease. / Tiivistelmä Sydänperäinen äkkikuolema on yleisin kuolinsyy länsimaissa, missä puolet sydänkuolemista ja 15–20 % kokonaiskuolleisuudesta johtuu äkillisestä sydänpysähdyksestä. Sepelvaltimotauti on yleisin taustalla oleva syy, ja jopa puolessa sepelvaltimotautikuolemista äkkikuolema on taudin ensimmäinen oire. Jo pitkään on yritetty kehittää menetelmiä, joilla voitaisiin tunnistaa suurimmassa äkkikuoleman vaarassa olevat. 12-kanavainen EKG on laajalti käytössä oleva tutkimus, jolla tutkitaan sydämen sähköistä toimintaa, mutta sydänperäistä äkkikuolemaa spesifisti väestössä ennustavia EKG-poikkeavuuksia ei ole juuri pystytty osoittamaan. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia, miten EKG:ssä nähtävät ilmiöt kuten QRS kompleksin kesto, QRS-kompleksin ja T-aallon välinen kulma, kääntyneet T-aallot sekä PR-aika korreloivat ennusteeseen väestötasolla. Tutkimme 10899 suomalaisen keski-ikäisen henkilön (52 % miehiä) EKG:t, jotka oli rekisteröity 1966–1972, ja seurasimme tutkittavia keskimäärin 30 (± 11) vuotta. Leventynyt QRS kompleksi ≥ 110 ms löytyi 1.3 %:lta ja epäspesifi kammionsisäinen johtumishäiriö eli IVCD (QRS ≥ 110 ms ilman osittaista tai täydellistä haarakatkosta) 0.6 %:lta tutkituista. Molemmat muutokset liittyivät lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen sekä sydänkuoleman riskiin. QRS kompleksin kesto ≥ 110 ms assosioitui lisäksi kaksinkertaiseen ja IVCD kolminkertaiseen äkkikuolemariskiin. 2 %:lla tutkituista sydänlihaksen depolarisaation suuntaa kuvaavan QRS-kompleksin akselin ja repolarisaatiota kuvaavan T-aallon akselin välinen frontaalitason QRS-T kulma oli leveä ≥ 100°. Näillä henkilöillä kokonaiskuolleisuus oli lisääntynyt, ja sydänperäisen äkkikuoleman riski oli yli kaksinkertainen verrattuna henkilöihin jolla QRS-T kulma oli  < 100°. Oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä V1–V3 todettiin negatiiviset T-aallot 0.5 %:lla tutkituista, mutta näillä ei ollut vaikutusta kuolleisuuteen. Sen sijaan henkilöillä, joilla todettiin negatiiviset T-aallot muissa kytkennöissä, oli yli kaksinkertainen sydänkuoleman ja äkillisen sydänpysähdyksen vaara muihin tutkittuihin verrattuna. Osallistujista 2.1 %:lla todettiin pidentynyt PR-aika > 200 ms. Tämä ei kuitenkaan vaikuttanut henkilöiden kuolleisuuteen eikä sydämen vajaatoiminnasta, eteisvärinästä tai aivoverenkiertohäiriöistä johtuvien sairaalahoitojen määrään. Tutkituista EKG:n poikkeavuuksista siis pidentynyt QRS-kompleksin kesto, IVCD ja leveä QRS-T kulma liittyvät selvästi lisääntyneeseen äkillisen sydänpysähdyksen riskiin. Sen sijaan pidentynyt PR-aika tai T-inversiot oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä ilman muuta viitettä sydänsairaudesta eivät vaikuta ennusteeseen keski-ikäisessä väestössä.