Abstract Metabolic syndrome is a constellation of metabolic abnormalities including abdominal obesity, glucose intolerance, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Metabolic syndrome increases the risk of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. A unifying pathophysiological mechanism behind these abnormalities has not been detected. The prevalence of cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus is increasing all over the world. It is important to identify the factors contributing to these diseases. The aim of this thesis was to study how the peptide hormone resistin is associated with metabolic syndrome and find out whether intrauterine growth restriction predisposes to adverse changes in lipid and glucose metabolism and peptide hormones in a rat model. Resistin is secreted mainly from macrophages in humans. It possesses proinflammatory properties. Controversial results about its role on obesity, insulin resistance and metabolic syndrome have been reported. In the first study of this thesis, resistin levels were measured from 1500 Finnish subjects in the cross-sectional Health 2000 study. Higher resistin levels were detected in subjects fulfilling the criteria for metabolic syndrome compared to subjects without metabolic syndrome. Resistin was associated with several components of metabolic syndrome. Data derived from epidemiological studies show that low birth weight is associated with an increased risk for chronic diseases in adulthood. A rat model of intrauterine growth restriction was created. In the second study, unfavorable changes in the peptide hormones resistin and adiponectin were detected that may predispose rats to subsequent insulin resistance. In addition to intrauterine growth restriction, the effect of postnatal fructose-rich diet was explored in the third study. Intrauterine growth restriction and postnatal fructose diet decreased body weight and induced adverse changes in lipid and glucose metabolism in offspring. However, fetally growth-restricted rats were not more susceptible to the adverse effect of fructose diet. In conclusion, this study demonstrates that resistin is associated with metabolic syndrome and is increased by intrauterine growth restriction. Restricted maternal diet during pregnancy influences weight and lipid metabolism in rat offspring. / Tiivistelmä Metaboliseksi oireyhtymäksi kutsutaan sydän- ja verisuonitautien sekä tyypin 2 diabeteksen riskitekijöiden kasaumaa. Näitä riskitekijöitä ovat keskivartalolihavuus, heikentynyt glukoosin sieto, insuliiniresistenssi, korkea verenpaine sekä rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, erityisesti korkea triglyseridipitoisuus ja matala HDL-taso. Näiden tekijöiden taustalta ei ole löydetty selkeää yhdistävää mekanismia. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia resistiinin yhteyttä metaboliseen oireyhtymään sekä selvittää, altistaako raskauden aikainen aliravitsemus ja siihen liittyvä alhainen syntymäpaino häiriöille rasva- ja glukoosiaineenvaihdunnassa sekä peptidihormoneissa rotalla. Resistiini erittyy ihmisellä pääasiassa tulehdussoluista, erityisesti makrofageista. Sillä on todettu olevan tulehdusta edistäviä vaikutuksia. Resistiinin yhteydestä lihavuuteen, insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä plasman resistiinipitoisuudet määritettiin 1500 suomalaiselta poikkitieteellisessä Terveys 2000 -tutkimuksessa. Havaittiin, että resistiinipitoisuudet olivat korkeammat niillä tutkimushenkilöillä, joilla oli metabolinen oireyhtymä verrattuna henkilöihin, joilta oireyhtymä puuttui. Epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että alhainen syntymäpaino on yhteydessä korkeampaan riskiin sairastua moniin kroonisiin sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonitauteihin aikuisiässä. Toisessa ja kolmannessa osatyössä tutkittiin rottamallissa raskauden aikaisen ravintorajoituksen vaikutusta jälkeläisten kasvuun, rasva- ja sokerimetaboliaan sekä peptidihormoneihin. Toisessa osatyössä todettiin, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheutti haitallisia muutoksia resistiini- ja adiponektiinipitoisuuksissa altistaen jälkeläiset insuliiniresistenssille. Kolmannessa osatyössä tutkittiin lisäksi syntymänjälkeisen fruktoosipitoisen ravinnon vaikutuksia. Raskauden aikaisen aliravitsemuksen ja fruktoosiravinnon vaikutuksesta rotat olivat aikuisena pienempiä ja niillä havaittiin häiriöitä rasva- ja sokeriaineenvaihdunnassa. Tutkimus osoittaa, että korkea plasman resistiini-pitoisuus liittyy metaboliseen oireyhtymään. Lisäksi voidaan todeta, että rajoitettu ravinto raskauden aikana aiheuttaa rotalla korkeamman resistiini-pitoisuuden lisäksi muutoksia painossa ja rasva-aineenvaihdunnassa.

Abstract The atherosclerotic plaques develop with the adhesion of inflammatory cells and lipids onto the innermost layer of the vessel. They may eventually occlude the vessel impairing blood flow. A severe complication is the rupture of a plaque resulting in the formation of a thrombus that can cause myocardial infarction or stroke. Though a large number of risk factors for atherosclerosis have been identified, the pathogenesis of atherosclerosis is far from unravelled. The aim of the present work was to study both traditional as well as potential novel risk factors of atherosclerosis. The first study examined the relationship between IGF-I concentrations and carotid artery atherosclerosis and its metabolic risk factors. Low IGF-I concentrations were associated with several cardiovascular risk factors. A positive association was observed between IGF-I concentrations and carotid artery intima-media thickness in women. The results suggest that IGF-I may be involved in the pathogenesis of atherosclerosis. Interestingly, the effect may manifest differentially in men and women. The second study focused upon the effects of obesity and weight loss on liver gene expression. A global decrease in gene expression was observed. The down-regulated genes included genes involved in the ubiquitin cycle, which may point to a reduction in oxidative stress due to the hypocaloric diet. The down-regulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma cofactor 1 alpha (PGC-1α) may be related to improved insulin sensitivity. Several novel genes not previously linked to obesity and weight loss were also discovered. In the third and fourth studies, the developmental origins of atherosclerosis hypothesis was studied in a rat model of fetal undernutrition. Unfavourable changes in the obesity-related peptide hormones adiponectin and resistin were observed which could predispose to insulin resistance in later life. In addition, total cholesterol levels were elevated in the undernourished offspring. The gene expression changes in the rat pups suggest that the development of pancreas was affected, which might further contribute to disturbances in insulin and glucose metabolism. / Tiivistelmä Ateroskleroosi eli valtimonkovettumatauti on sairaus, joka saa alkunsa verisuonen sisäseinämään kiinnittyvistä tulehdussoluista ja veren rasvapartikkeleista, joista muodostuu pitkän ajan kuluessa ateroskleroottisia plakkeja. Plakit voivat kasvaessaan heikentää veren virtausta valtimoissa ja pahimmillaan jopa tukkia suonen kokonaan. Mikäli plakki repeää, voi muodostua verihyytymä joka sydämessä aiheuttaa sydäninfarktin ja aivoissa aivoinfarktin. Vaikka useita ateroskleroosille altistavia tekijöitä tunnetaan, taudin syntymekanismit ovat vielä suurelta osin selvittämättä. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia sekä ateroskleroosin perinteisiä että mahdollisia uusia riskitekijöitä. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin insuliininkaltaisen kasvutekijä I:n (IGF-I) yhteyttä kaulavaltimon ateroskleroosiin sekä perinteisiin ateroskleroosin riskitekijöihin. Matalat IGF-I pitoisuudet liittyivät moniin ateroskleroosin riskitekijöihin. Naisissa korkeammat IGF-I pitoisuudet kuitenkin yhdistyivät paksumpaan kaulavaltimoon, mikä viittaa ateroskleroosiin. Tulosten perusteella IGF-I saattaa liittyä ateroskleroosin kehitykseen ja mahdollisesti sen vaikutukset ilmenevät naisissa ja miehissa eri tavoin. Toisessa osatyössä tutkittiin maksan geenien ilmentymistä lihavuudessa ja laihdutusjakson jälkeen. Laihduttaneessa ryhmässä 142:n geenin ilmentyminen oli vähentynyt ja vain yhden lisääntynyt suhteessa kontrolliryhmään. Ubikitiini-syklin geenien ilmentymisen väheneminen voi viitata vähentyneeseen oksidatiiviseen stressiin elimistössä dieetin seurauksena. Muun muassa diabetekseen liittyvän geenin, peroxisome proliferator-activated receptor gamma cofactor 1 alpha, väheneminen puolestaan voi liittyä parantuneeseen insuliiniherkkyyteen laihduttaneissa. Lisäksi tässä työssä tuli esiin monia uusia, mielenkiintoisia geenejä, joita ei aiemmin ole yhdistetty lihavuuteen tai ateroskleroosiin. Kolmannessa ja neljännessä osatyössä selvitettiin ns. Barkerin hypoteesia, eli sitä, voisiko sairastumisalttius määräytyä jo sikiökauden ja varhaiskehityksen aikana. Rottakokeemme osoittivat, että sikiöaikaisen aliravitsemuksen seurauksena kolesteroliarvot olivat korkeammat ja että lihavuuteen liittyvien peptidihormonien, adiponektiinin ja resistiinin, pitoisuuksissa oli tapahtunut epäsuotuisia muutoksia, jotka voivat altistaa insuliiniresistenssille Tulokset viittasivat myös siihen, että aliravitsemus oli mahdollisesti vaikuttanut haiman kehitykseen, mikä voi myös osaltaan vaikuttaa mm. insuliini- ja sokeriaineenvaihduntaan. Tämänkaltaiset muutokset saattavat altistaa ateroskleroosille myöhemmällä iällä.