Abstract High tibial osteotomy (HTO) and unicompartmental knee arthroplasty (UKA) are performed for the treatment of isolated medial osteoarthritis (OA) of the knee. In the treatment of knee OA, the incidence of osteotomies has decreased with the popularisation of knee arthroplasties, but it is still indicated in young and active patients. Results of HTO tend to deteriorate over the time and patients may need to undergo subsequent total knee arthroplasty (TKA). TKA after HTO is a demanding procedure, and the influence of previous osteotomy on the results of TKA is not defined. Results of UKAs are controversial. Single centre studies have shown good results, but arthroplasty registers report consistently inferior survivorships compared with TKAs. However, comparison of register survivals may be inadequate because differences in the demographics of the patients have not been taken into account. The aims of the current nationwide register-based study were to assess incidence of osteotomies and survivorship of HTO in the treatment of knee OA, and to compare survivorship of TKAs performed after HTO with primary TKAs between 1987 and 2008 in Finland. In addition, this study reports survivorship of UKAs over a 25 year period and compare it with the survival of cemented TKAs. Based on this study, the overall incidence of osteotomies has decreased, especially in females, in the treatment of knee OA during the last two decades. In the patients less than 50 years of age, the incidence of osteotomies has been stable or slightly increased. Register-based survivorship of HTO was inferior compared with smaller cohort studies and females and patients aged >50 years had the poorest results. The survivorship of TKA after osteotomy was slightly inferior compared with primary operations in general, but any clinical significance was minor. In this study UKA had inferior survivorship compared with TKA, even after adjusting for the age and gender of the patients. The reported survivorship of UKA was similar to those from available unadjusted arthroplasty register data. Surgeons should be made aware of this, but the reasons for incoherence with single-centre studies are not yet established and need further study. / Tiivistelmä Sääriluun katkaisu- ja kääntöleikkauksia (osteotomia) ja osatekonivelleikkauksia tehdään polven sisäsyrjän nivelrikon hoitamiseksi. Tekonivelleikkausten yleistyttyä osteotomioiden määrä on vähentynyt polven nivelrikon hoidossa, mutta niitä tehdään edelleen nuorille ja aktiivisille potilaille. Osteotomian jälkeen polveen voidaan joutua asentamaan kokotekonivel. Tämä leikkaus on vaativa, ja edeltävällä osteotomialla voi olla vaikutusta kokotekonivelleikkauksen tuloksiin. Polven sisäsyrjän nivelrikkoa voidaan hoitaa osteotomian ja kokotekonivelleikkauksen lisäksi osatekonivelellä. Polven sisäsyrjän osatekonivelleikkauksen tulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia. Yksittäisissä tutkimuksissa on raportoitu hyvistä tuloksista, mutta tekonivelrekisterien raporteissa osatekonivelleikkauksen uusintaleikkausriski on kokotekonivelleikkausta selvästi suurempi. Tämän rekisteritutkimuksen tarkoituksena oli selvittää polven nivelrikon vuoksi tehtyjen osteotomialeikkausten määrän kehitystä ja polven nivelrikon vuoksi tehtyjen säären osteotomialeikkausten tuloksia Suomessa vuosina 1987–2008. Lisäksi tutkimuksessa selvitettiin samalla ajanjaksolla osteotomian jälkeisten kokotekonivelleikkausten uusintaleikkausriskiä verrattuna primaareihin tekonivelleikkauksiin ja polven osatekonivelleikkausten uusintaleikkausriskiä verrattuna polven kokotekonivelleikkauksiin. Tutkimuksessa todettiin seuraavaa: polven nivelrikon vuoksi tehtyjen osteotomialeikkausten määrä on kahden viimeksi kuluneen vuosikymmenen aikana vähentynyt, etenkin naispotilailla. Osteotomialeikkausten määrä on kuitenkin pysynyt samana tai hiukan noussut alle 50-vuotiailla. Tässä rekisteritutkimuksessa säären osteotomian jälkeisen tekonivelleikkauksen uusintaleikkausriski oli suurempi kuin pienemmissä tutkimussarjoissa keskimäärin. Lisäksi tutkimuksessa todettiin, että säären osteotomian jälkeisten kokotekonivelleikkausten uusintaleikkausriski on suurempi kuin primäärien kokotekonivelleikkausten, mutta eron kliininen merkitys on vähäinen. Osatekonivelten osalta todettiin, että iän ja sukupuolen mukaan vakioitujen osatekonivelleikkausten uusintaleikkausriski on suurempi kuin kokotekonivelleikkausten. Tulosten ero yksittäisten tutkimusten ja rekisterien välillä on kuitenkin suuri, mikä vaatii lisätutkimuksia.

Abstract Musculoskeletal diseases, such as osteoarthritis (OA), lumbar disc degeneration (LDD) and osteoporosis (OP), are common complex disorders affected by both environmental and genetic factors. OA and LDD are degenerative diseases affecting joints and spine and Modic changes (MC) are a specific phenotype of LDD. OP is a disorder causing bone fragility. There are families with a history of early onset cartilage degradation, disc disorders and bone fragility as well as rare, more severe disorders with these traits as part of the phenotype. The aim of this study was to identify predisposing genetic factors in Finnish families with three different musculoskeletal phenotypes and to investigate the use of whole exome sequencing (WES) as a tool. Six families were studied here, three diagnosed with hip and knee OA, two with MC and one with primary OP. Using WES together with in silico and in vitro analyses we identified new candidate genes. In the two OA families we identified family specific variants, c.-127G>T in the 5’UTR of FIP1L1 and p.Arg210Gly in OLIG3. We observed expression of these genes in human bone and cartilage. Both FIP1L1 and OLIG3 participate in the regulation of transcription. Family specific variants were also found in both families with MC: p.Gln1611fs in HSPG2 and p.Glu553Lys in MAML1. HSPG2 encodes for an important structural protein in the disc and MAML1 is a transcription factor. The family with primary OP had previously been reported to carry a heterozygous COL1A2 deletion leading to nonsense-mediated mRNA decay. In the WES we identified an additional change that may contribute to the phenotype: p.Arg428* in ZNF528. We showed experimentally that the variant leads to expression of a truncated form of ZNF528 in the nucleus. ZNF528 binding sites are located near genes associated with bone phenotypes. We identified twelve potential target genes for ZNF528 that were differentially expressed in patients’ cells compared to controls. Altogether, we identified five new candidate genes for the studied phenotypes demonstrating that WES can be used as a tool in studying complex musculoskeletal phenotypes in families. One of the identified candidate genes, HSPG2, encodes a structural protein, whereas, OLIG3, FIP1L1, MAML1 and ZNF528, participate in the regulation of transcription supporting the importance of regulatory mechanisms in the pathogenesis of musculoskeletal diseases. / Tiivistelmä Tuki- ja liikuntaelinsairaudet, kuten nivelrikko, välilevyrappeuma ja osteoporoosi, ovat yleisiä, monitekijäisiä sairauksia. Nivelrikko ja välilevynrappeuma ovat eteneviä nivelten ja selkärangan sairauksia. Modic muutokset ovat välilevyn ja nikaman välisten päätelevyjen muutoksia. Osteoporoosi on luuta haurastuttava sairaus. Varhaisessa iässä ilmenevää ruston haurastumista, välilevyn sairauksia tai luun haurautta tavataan myös suvuittain esiintyvinä sairauksina tai vakavien harvinaisten sairauksien oireina. Tutkimuksen tarkoitus oli tunnistaa altistavia geneettisiä tekijöitä kolmelle tuki- ja liikuntaelimistön sairaudelle suomalaisissa perheissä käyttäen eksomisekvensointi-menetelmää. Aineisto koostui kuudesta perheestä: kolmessa oli diagnosoitu lonkan ja polven nivelrikko, kahdessa selän välilevyjen Modic muutoksia ja yhdessä primaarinen vaikea selän osteoporoosi. Tunnistimme uusia ehdokasgeenejä käyttäen eksomisekvensointi-menetelmää sekä in silico ja in vitro analyysejä. Kahdessa nivelrikkoperheessä tunnistimme perhekohtaiset variantit kahdessa geenissä: c.-127G>T variantin FIP1L1 geenin säätelyalueella ja p.Arg210Gly variantin OLIG3 geenissä. Osoitimme, että nämä traskription säätelyyn osallistuvat geenit ilmenevät ihmisen luu- ja rustokudoksessa. Perhekohtaiset variantit havaittiin myös perheissä, joilla oli todettu Modic muutoksia: p.Gln1611fs HSPG2 -geenissä ja p.Glu553Lys MAML1 -geenissä. HSPG2 koodaa välilevylle tärkeää rakenneproteiinia ja MAML1 on transkriptiota säätelevä tekijä. Primaarista osteoporoosia sairastavalla perheellä oli aiemmin havaittu heterotsygootti, geenituotteen hajottamiseen johtava deleetio, COL1A2 -geenissä. Eksomisekvensoinnlla havaitsimme mahdollisesti taudin ilmiasuun lisäksi vaikuttavan muutoksen ZNF528 -geenissä. Osoitimme kokeellisesti, että havaittu variantti johtaa lyhentyneen proteiinin tuottoon solussa. ZNF528 on transkriptiotekijä, jolle tunnistimme kaksitoista mahdollista kohdegeeniä ja havaitsimme että niiden tuotto oli muuttunut potilaiden soluissa kontrollisoluihin verrattuna. Tunnistimme viisi uutta ehdokasgeeniä kolmessa eri sairaudessa eksomisekvensointi-menetelmän avulla. Yksi tunnistetuista geeneistä, HSPG2, koodaa rakenneproteiinia, ja muut osallistuvat transkription säätelyyn. Tämä tukee käsitystä säätelytekijöiden tärkeydestä TULE sairauksien synnyssä.

Abstract Rheumatoid arthritis and osteoarthritis are two chronic joint diseases, which cause two of the largest socioeconomical burdens among all joint diseases according to the World Health Organization. Both diseases are associated with changes in bone structure and bone cell, especially osteoclast, function. The etiology or pathogenesis of these diseases are not completely understood. Traditionally, osteoarthritis is seen as a disease resulting from mechanical wear of cartilage and bone, and rheumatoid arthritis as an autoinflammatory disease of synovial tissue. However, also in osteoarthritis chronic inflammation is present in synovial tissue, and in rheumatoid arthritis large changes in bone structure are seen. The field of study focusing on this connection between inflammation and bone is called osteoimmunology and it can explain many features of these chronic diseases linking joint health to disturbances in bone homeostasis. Here, the study focused on the function of osteoclasts in normal and pathological environments, and on the factors that have an effect on bone resorption, with a special emphasis on the protein osteopontin. Samples of synovial fluid and serum from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients were analyzed for factors affecting osteoclasts, and in vitro cell cultures of human derived osteoclasts were used to analyze osteoclast function in normal and pathological environment. The phosphorylation of osteopontin was found to be increased in rheumatoid arthritis, along with multiple other inflammatory factors that also affect osteoclasts, such as IL-6, IL-8 and VEGF. Osteoclast cell cultures showed how the use of different patient samples significantly affected osteoclastogenesis, due to so-called inflammatory osteoclastogenesis. Additionally, we show that osteoclasts deposit osteopontin into the resorption lacunae during bone resorption. Based on the results, the inflammatory component present in both osteoarthritis and rheumatoid arthritis significantly affects osteoclast function, and its further study in the future may reveal new therapeutic possibilities. Especially the new discoveries of osteopontin’s role in normal osteoclast function and its changes seen between osteoarthritis and rheumatoid arthritis may prove to have therapeutic potential. / Tiivistelmä Nivelreuma ja nivelrikko ovat kroonisia nivelsairauksia, jotka Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan aiheuttavat eniten sosioekonomista haittaa. Molemmissa sairauksissa luiden rakenteessa ja luusolujen, erityisesti osteoklastien, toiminnassa tapahtuu muutoksia. Kummankaan taudin etiologiaa tai patogeneesiä ei täysin tunneta. Perinteisesti ajatellaan, että nivelrikko johtuu rusto- ja luukudoksen mekaanisesta kulumisesta ja nivelreuma nivelkalvon autoinflammatoorisesta tulehduksesta. Kuitenkin nivelrikossa nähdään myös selkeä nivelkalvon krooninen tulehdus ja nivelreumassa suuria luun rakenteen muutoksia. Tutkimusala, joka tutkii tulehduksen ja luun yhteyttä, on nimeltään osteoimmunologia. Tässä väitöskirjassa tutkitaan osteoklastien toimintaa ja niihin vaikuttavia tekijöitä, erityisesti proteiini osteopontiinia, normaalissa ja tautiympäristössä. Analysoin osteoklasteihin vaikuttavia tekijöitä nivelrikko- ja nivelreumapotilaiden näytteistä sekä osteoklastien toimintaa soluviljelmissä. Soluviljelmissä käytettiin nivelreuma- ja nivelrikkopotilaiden näytteitä mahdollisimman totuudenmukaisen ympäristön luomiseksi osteoklasteille. Tutkimuksessa osoitettiin, kuinka osteopontiinin fosforylaatio on lisääntynyt nivelreumapotilaiden nivelnesteessä. Myös useiden muiden osteoklasteihin vaikuttavien tekijöiden, kuten IL-6:n, IL-8:n ja VEGF:n, havaittiin lisääntyneen nivelreumassa. Osteoklastien soluviljelmissä havaittiin selkeät erot siinä, miten eri potilasnäytteet vaikuttavat osteoklasteihin ja erityisesti tulehduksen aiheuttamaan osteoklastien syntyyn. Osoitan myös, miten osteoklastit erittävät osteopontiinia luunhajotuskuoppaan luun hajotuksen aikana. Tutkimustulosten mukaan krooninen tulehdustila nivelrikossa ja nivelreumassa vaikuttaa huomattavasti osteoklastien toimintaan. Uskon, että lisätutkimukset tällä saralla voivat paljastaa uusia hoidollisia mahdollisuuksia. Erityisesti uudet löydökset osteopontiinin roolista osteoklastien toiminnassa sekä muutoksista nivelrikossa ja nivelreumassa vaativat jatkotutkimuksia, jotta proteiinin kliininen merkittävyys saadaan selvitettyä.

Abstract Osteoarthritis (OA) is a heterogenic joint disease significantly affecting the quality of life of a patient, causing pain and disability. OA causes degenerative changes to the structure and composition of articular cartilage and subchondral bone. Currently, effective treatments for OA are limited, partly due to limitations in defining the imaging biomarkers of early OA. Improvement of imaging modalities in OA research and clinical setup is a requirement for quantitating early OA-related tissue features. In the clinical and preclinical setup, computed tomography (CT) enables imaging of bone and, using specific contrast agents, articular cartilage. The aim of this study is to create and validate novel micro-computed tomography (μCT) methods to quantify OA-related features and modifications in articular cartilage and subchondral bone. Contrast-enhanced μCT methods for imaging the collagen (phosphotungstic acid (PTA) and phosphomolybdic acid (PMA)) and GAG (CA4+) content of the articular cartilage in vitro were validated against various reference methods measuring the biochemical composition of articular cartilage. To improve the μCT imaging of subchondral bone, grey-level co-occurrence matrix (GLCM) based analysis of sub-resolution features of subchondral bone was introduced. In addition, to test the translatability of the GLCM-based analysis to clinical resolution, sub-resolution features extracted from clinical cone-beam CT were validated against the subchondral bone morphometrics from the μCT. PTA showed stronger association with the collagen content of the articular cartilage compared to PMA. PTA was also associated with collagen content even in degraded articular cartilage. CA4+ distribution was found to accumulate in chondrons and surrounding areas, suggesting that it is a prominent contrast agent for high-resolution μCT studies of chondrocytes. The GLCM-based analysis of subchondral bone provided information on cellular structure from μCT images and trabecular bone micro-structures from clinical CT images. In conclusion, μCT imaging can provide quantitative information on the collagen content and chondrons of articular cartilage, as well as on osteocytes in subchondral bone. The methods presented here extend the tools for researchers to quantify osteochondral tissue modifications in OA. Furthermore, the developed image processing tools could be translatable to the clinical CT. / Tiivistelmä Nivelrikko on heterogeeninen niveltauti, joka huonontaa yksilön elämän laatua aiheuttaen kipua ja liikuntakyvyttömyyttä. Nivelrikko aiheuttaa nivelkudosten rappeumaa vaikuttaen mm. ruston ja rustonalaisen luun rakenteeseen ja koostumukseen. Nivelrikon kudosmuutosten kuvantamisen kehittäminen ja määrällinen tutkiminen taudin alkuvaiheissa tukisivat nykyisten nivelrikon hoitomenetelmien kehittämistä. Kliinisessä käytössä ja perustutkimuksessa, tietokonetomografia (TT) mahdollistaa luukuvantamisen ja varjoaineita käytettäessä myös rustokuvantamisen. Tämän väitöskirjan tavoitteena on esitellä ja validoida uusia mikrotietokonetomografia-menetelmiä (μTT) nivelrikon rusto- ja luumuutosten määrälliseen tutkimukseen. Varjoaineavusteisia μTT in vitro menetelmiä ruston kollageenin (fosfovolframihappoa (PTA) ja fosfomolybdeenihappoa (PMA)) ja GAG (CA4+) jakauman määrälliseen tutkimukseen validoitiin useilla eri ruston biokemiallista koostumusta mittaavilla vertailumenetelmillä. Rustonalaisen luun kuvantamista kehitettiin soveltamalla harmaasävyjen tekstuurianalyysiä, jolla pyrittiin tunnistamaan kuva-alkiota pienempiä luurakenteita. Rustonalaisen luun μTT-kuvien analyysien tulokset validoitiin synkrotronisäteilyyn perustuvan μTT:n avulla. Lisäksi tekstuurianalyysin soveltuvuutta testattiin kliinisen resoluution kartiokeilan TT-kuville. Kuvista analysoituja tekstuuriparametrejä verrattiin μTT:lla mitattuun todelliseen rustonalaisen luun rakenteeseen. Väitöskirjan tulokset osoittavat, että PTA on spesifimpi kollageenille testatuista varjoaineista ja sen jakauma on verrannollinen kollageenijakaumaan jopa rappeutuneessa nivelrustossa. GAG-spesifisen varjoaineen CA4+:n todettiin kerääntyvän myös kondroneihin, mikä viittaa siihen, että kyseinen varjoaine soveltuisi potentiaalisesti rustosolujen korkean resoluution μTT-tutkimuksiin. Rustonalaisen luun μTT-kuvista analysoitujen tekstuuriparametrien havaittiin olevan verrannollisia osteosyyttien tilavuusfraktion kanssa. Väitöskirjassa esitettyjen tulosten perusteella μTT-kuvantaminen tarjoaa kvantitatiivisen menetelmän nivelruston kollageenijakauman ja rustosolujen sekä rustonalaisen luun osteosyyttien tutkimuksiin. Väitöskirjassa esitetyt menetelmät laajentavat jo olemassa olevaa tutkimusmenetelmien kirjoa nivelrikon aiheuttamien nivelrusto- ja luumuutosten tutkimuksessa. Lisäksi kehitetyt kuva-analyysimenetelmät voivat tarjota tarkempaa tietoa kliinisestä TT:sta.

Abstract Primary hallmark of osteoarthritis (OA) is the progressive degeneration of articular cartilage. An accurate estimation of cartilage mechanics is important when analyzing the subject-specific function of the knee joint and risks for the onset and development of OA due to cartilage damage. Finite element (FE) modeling can help to estimate peak joint stresses and strains and explain how they could lead to OA. FE models of the knee joint during simplified gait were developed to define the level of material complexity required for 3D FE modeling of the knee joint in estimation of reliable tissue stresses and strains within articular cartilage of the knee joint; and to investigate the predictive value of FE modeling of the knee joint on the development and progression of radiographic OA within obese and normal weight subjects. It was found that maximum principal stresses and strains within articular cartilage in the knee joint during walking are highly sensitive to the material parameters of cartilage. It was not possible to match simultaneously stresses, strains and contact pressures between simplified (non-fibrillar) and advanced (fibrillar) models. Though, it was possible to find parameters for transversely isotropic models that enable the estimation of stresses and strains throughout the depth of cartilage similarly to more advanced fibril reinforced models. Locations of peak cumulative stresses in obese subjects at the baseline without radiographic OA showed a good agreement with the locations of cartilage loss and magnetic resonance imaging (MRI) based scoring in four year follow-up when they had developed OA. Simulated weight loss in obese subjects significantly reduced the highest cumulative stresses in cartilage to the level of normal weight subjects. The cartilage degeneration algorithm was able to predict subject-specific progression of OA similarly with MRI follow-up data and separate subjects with radiographic OA from healthy subjects. The computational FE models developed in this thesis represent useful tools to identify possible risk locations within the knee joint and how they relate to OA onset and progression. The presented methods have clinical potential in the diagnostics of knee joint OA in a subject-specific manner and in simulating the effect of interventions on the progression of OA thus helping with an effective treatment planning. / Tiivistelmä Nivelrikon tunnusomaisin piirre on nivelrustokudoksen rappeutuminen ja kuluminen. Nivelruston tehtävänä on tasata niveliin kohdistuvaa kuormitusta. Rustokudoksen mekaanisten ominaisuuksien määrittäminen on tärkeässä roolissa, kun halutaan arvioida tarkemmin polvinivelen toimintakykyä sekä rustokudoksen rappeutumista. Magneettikuvantamisen pohjalta tehtävä polvinivelen biomekaaninen tietokonemallinnus mahdollistaa rustokudoksen jännitys- ja puristusjakauman arvioinnin simuloidun kuormituksen aikana, mikä edelleen voi antaa vastauksia siihen, kehittyykö niveleen tulevaisuudessa nivelrikko, tai miten tietyn nivelrikkopotilaan sairaus etenee. Tämän tutkimuksen päätavoitteena oli kehittää kolmiulotteisia polvinivelen biomekaanisia tietokonemalleja, joiden perusteella simuloitiin normaalia kävelyä. Polvinivelen kolmiulotteinen geometria luotiin terveiden koehenkilöiden sekä nivelrikkopotilaiden magneettikuvista. Malleilla selvitettiin aluksi, miten monimutkaisena materiaalina nivelrusto tulee mallintaa, jotta mallin ennustama jännitys- ja puristusjakauma on silti realistinen. Tämän jälkeen tutkittiin, miten hyvin tietokonemallinnus ennustaa polvinivelrikon kehittymistä ja etenemistä sekä nivelruston rappeutumista ylipainoisilla potilailla. Tutkimuksessa havaittiin, että tietokonemallin ennustamat jännitys- ja puristusjakaumat nivelrustossa kävelyn aikana riippuvat merkittävästi nivelrustolle valitusta materiaalimallista ja sen parametreista. Tietokonemallien ennustamat nivelruston jännityskeskittymien sekä ruston rappeutumisen sijainnit vastasivat erittäin hyvin nivelrustokudoksen todellisen kulumisen sijainteja magneettikuvasta arvioituna neljän vuoden seuranta-ajan jälkeen. Tietokonemalleilla oli myös mahdollista simuloida painon pudotuksen vaikutusta, jolloin nivelrustokudoksen jännitys- ja puristusjakaumat palautuivat normaalien koehenkilöiden tasolle. Tässä tutkimuksessa kehitetyt polvinivelen tietokonemallit tarjoavat tutkijoille uuden työkalun paikallistaa sellaiset kohdat nivelpinnalta, joissa kuormituksen aiheuttama mekaaninen jännitys on suurta; nämä kohdat ovat kaikista riskialtteimpia nivelrikon kehittymiselle. Kehitettyjä malleja voidaan perustutkimuksen lisäksi jatkokehittää edelleen kohti kliinistä sovellusta, jolloin niitä voitaisiin hyödyntää esimerkiksi simuloitaessa erilaisten hoitojen vaikutusta kuormitusjakaumiin ja rustokudoksen rappeutumiseen.

Abstract Osteoarthritis (OA) is the commonest joint disease in the world, and it has a major socioeconomic impact. OA causes progressive degenerative changes in the composition and structure of articular cartilage and subchondral bone. Clinical diagnosis of OA is based on physical examination and qualitative evaluation of changes on plain radiographs. Current clinical imaging methods are subjective or insensitive to early OA changes. Therefore, new methods are needed so as to quantify composition of the cartilage and characteristics of the subchondral bone. The aim of this thesis was to evaluate the potential of clinically applicable X-ray-based methods for the assessment of the cartilage proteoglycan content as well as the structure and density of subchondral bone in a knee joint. Subchondral bone density and structure (local binary patterns, Laplacian, and fractal-based algorithms) analysis methods for two-dimensional (2-D) plain radiographs were validated against three-dimensional (3-D) bone microarchitecture obtained from micro-computed tomography ex vivo and applied to plain radiographs in vivo. Furthermore, a method developed for the evaluation of articular cartilage proteoglycan content from computed tomography (CT) was validated against a delayed gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging of cartilage (dGEMRIC), which is widely used as a proteoglycan sensitive method, in subjects referred for an arthroscopy of the knee joint. Subchondral bone density and structure evaluated from 2-D radiographs were significantly related to the bone volume fraction and true 3-D microarchitecture of bone, respectively. In addition, bone density- and structure-related parameters from radiographs were significantly different among subjects with different stages of OA. Cartilage proteoglycan content evaluated from CT was significantly related to dGEMRIC method. Furthermore, dGEMRIC was associated with bone structure from a 2-D radiograph. In conclusion, analysis of bone structure and density is feasible from clinically available 2-D radiographs. A novel CT method sensitive to proteoglycan content should be considered when a 3-D view of cartilage quality is needed. / Tiivistelmä Nivelrikko on maailman yleisin nivelsairaus. Se aiheuttaa merkittävää kärsimystä potilaille, ja sillä on suuri taloudellinen vaikutus yhteiskuntaan. Nivelrikko aiheuttaa palautumattomia muutoksia nivelrustokudoksen ja rustonalaisen luun koostumukseen ja rakenteeseen. Nivelrikon diagnoosi perustuu kliiniseen tutkimukseen ja röntgenkuvien silmämääräiseen arviointiin. Nykyiset nivelrikon kliiniset kuvantamismenetelmät ovat subjektiivisia eivätkä riittävän tarkkoja nivelrikon varhaisten muutosten osoittamiseen, minkä vuoksi rustokudoksen koostumuksen ja rustonalaisen luun muutosten arviointiin tarvitaan uusia menetelmiä. Tämän väitöskirjantyön tarkoituksena oli tutkia uusien röntgensäteilyyn perustuvien menetelmien soveltuvuutta polvinivelen rustokudoksen proteoglykaanipitoisuuden sekä luun tiheyden ja rakenteen arviointiin. Rustonalaisen luun tiheyttä ja rakennetta arvioitiin digitaalisesta röntgenkuvasta tietokonepohjaisilla menetelmillä ja tuloksia verrattiin mikrotietokonetomografiassa nähtävään luun kolmiulotteiseen rakenteeseen. Röntgenkuvasta laskettavia muuttujia verrattiin myös eriasteisesta nivelrikosta kärsivien henkilöiden välillä. Rustokudoksen proteoglykaanipitoisuutta epäsuorasti mittaavaa tietokonetomografiamenetelmää verrattiin vastaavaan magneettikuvausmenetelmään henkilöillä, jotka olivat menossa polven niveltähystykseen. Röntgenkuvasta laskettu rustonalaisen luun tiheys ja rakenne olivat tilastollisesti selkeästi yhteydessä luun tilavuusmäärään ja mikrorakenteeseen, ja ne erosivat eriasteisesta nivelrikosta kärsivien henkilöiden välillä. Proteoglykaanipitoisuutta arvioivien tietokonetomografia- ja magneettikuvausmenetelmien välillä oli tilastollisesti merkitsevä korrelaatio. Ruston proteoglykaanipitoisuutta arvioivan magneettikuvausmenetelmän ja röntgenkuvasta laskettavan luun rakenteen välillä oli myös tilastollinen yhteys. Loppupäätelmänä voidaan todeta, että luun tiheyttä ja rakennetta on mahdollista arvioida kliinisesti saatavilla olevista röntgenkuvista. Tietokonetomografiamenetelmän käyttöä tulee harkita tutkimuksissa silloin, kun rustokudoksen tilasta halutaan kolmiulotteista tietoa.

Abstract Osteoarthritis (OA) is a common degenerative disease of synovial joints becoming more frequent with age. Pain, stiffness and functional disability caused by OA negatively affect the quality of individuals’ lives. In order to prevent the manifestation of symptoms and further OA progress, early diagnosis is essential. Ultrasonography has the potential to detect various abnormalities in the knee joint, however its place in clinical practice remains uncertain. The present study aimed to determine the diagnostic performance of the semi-quantitative wide-area ultrasound (US) scanning of knee femoral cartilage degeneration, osteophytes and meniscal extrusion using magnetic resonance imaging as the reference tool. Diagnostic ability of conventional radiography (CR) was also determined and the performances of both modalities compared. Subsequently, the association of structural US findings with knee pain and function was investigated. Finally, quantitative US image analysis focusing on detection and evaluation of subchondral bone integrity in early OA was developed. The US quantitative outcomes were compared with CR and arthroscopy. Tibio-femoral osteophytes, medial meniscal extrusion and medial femoral cartilage morphological degeneration were identified by US with better or at least comparable accuracy than by CR, in which joint space narrowing was used as a composite measure of cartilage damage and meniscal extrusion. The global femoral cartilage grade associated strongly with increased pain and disability. Site-specifically, especially medial cartilage degeneration and femoral lateral osteophytes were associated with increased pain and disability. Regarding the quantitative outcomes, significant increase in US intensity in the femoral subchondral bone depth 0.35–0.7 mm and decrease in intensity slope up to 0.7 mm depth were observed during radiographic or arthroscopic OA progression. Novel wide-area US scanning provides relevant additional diagnostic information on tissue-specific OA pathology not depicted by CR. US-detected changes of femoral cartilage and osteophytes are also associated with clinical symptoms. Consequently, the use of US as a complementary imaging tool along with CR may enable more accurate diagnostics of knee OA. Furthermore, developed quantitative US analysis is a promising tool for detection of femoral subchondral bone changes in knee OA. / Tiivistelmä Nivelrikko on erittäin yleinen nivelten rappeumasairaus, joka aiheuttaa kipua, jäykkyyttä sekä liikkumisvaikeutta. Nivelrikon nykyistä varhaisempi diagnosointi olisi äärimmäisen tärkeää, jotta voitaisiin vähentää oireiden esiintymistä ja hidastaa sairauden etenemistä. Ultraäänikuvaus on lupaava menetelmä nivelrikon varhaisdiagnostiikkaan, mutta sitä ei kuitenkaan ole vielä yleisesti hyväksytty rutiininomaiseen kliiniseen käyttöön. Tämän tutkimuksen päätavoitteena oli selvittää polven semi-kvantitatiivisen ultraäänikuvauksen diagnostista kykyä verrattuna perinteiseen röntgenkuvaukseen, kun arvioidaan rustokudoksen kulumista, luupiikkejä sekä nivelkierukan siirtymää. Magneettikuvausta käytettiin vertailumenetelmänä. Toisena tavoitteena oli selvittää yhteyttä polven ultraäänilöydösten ja polven kivun sekä liikkuvuuden välillä. Lopuksi selvitettiin, voidaanko kvantitatiivisella analyysilla parantaa ultraäänikuvauksen tarkkuutta varhaisvaiheen nivelrikkopotilaiden rustonalaisen luun kunnon määrittämiseen. Röntgenkuvaukseen verrattuna ultraäänikuvaus osoittautui vähintään yhtä hyväksi tai paremmaksi kuvantamismenetelmäksi, kun arvioitiin reisi- ja sääriluun luupiikkejä, sisemmän nivelkierukan siirtymää tai rustokudoksen kulumista. Reisiluun nivelruston yleinen kulumisen aste oli suoraan verrannollinen potilaiden polvinivelen liikerajoituksiin ja kipuun. Erityisesti reisiluun sisemmän puolen nivelruston kuluminen sekä ulomman puolen luupiikit liittyivät potilaiden oireisiin. Kvantitatiiviset ultraäänitulokset osoittivat, että ultraäänen rusto-luurajapinnalta tulevan heijastuksen maksimi-intensiteetti lisääntyi sekä intensiteetin tason laskunopeus vähentyi nivelrikon vaikeusasteen kasvaessa. Tutkimus osoitti, että ultraäänikuvauksella voidaan saada tärkeää diagnostista lisätietoa polven nivelrikon aiheuttamista kudosmuutoksista, joita ei pystytä havaitsemaan perinteisellä röntgenkuvauksella. Ultraäänikuvauksessa näkyvät kudosmuutokset liittyvät myös potilaan kliinisiin oireisiin. Lisäksi rustonalaista luuta voidaan analysoida kvantitatiivisesti ultraäänikuvien perusteella, mikä edelleen helpottaa kuvien tulkintaa. Tutkimuksen perusteella voidaankin suositella ultraäänikuvauksen nykyistä laajempaa kliinistä käyttöä röntgenkuvausta täydentävänä tutkimusmenetelmänä nivelrikon varhaisdiagnostiikassa.

Abstract Osteoarthritis (OA) is a common chronic condition that reduces the quality of life of millions of individuals worldwilde. In OA, the progressive degradation of articular cartilage (AC) and bone can cause joint pain and disability. Currently there is no effective treatment available for OA besides gross joint replacement surgery. This is largely due to the lack of accurate biomarkers to test potential drugs and treatments that could stop or reverse the disease progression. The primary tools in use for OA diagnostics are inadequate in the early stage of the disease and merely allow its late manifestations to be visualized. Quantitative MRI (qMRI) has demonstrated the ability to distinguish degenerated from intact AC prior to radiographic changes. Moreover, so-colled rotating frame relaxation time parameters are sensitive to the slow molecular motion domain, relevant for clinical applications. T1ρ and T2ρ relaxation time measurements using adiabatic spin-lock pulses (AdT1ρ and AdT2ρ) have shown superior sensitivity to cartilage degeneration in vitro over conventional qMRI parameters. This thesis aimed to compare the differences that exist between established qMRI methods for AC against arthroscopic evaluation as well as optimize and validate AdT1ρ and AdT2ρ mapping of cartilage in vivo. The findings showed that T1 and T2 relaxation time and delayed gadolinium enhanced MRI of cartilage (dGEMRIC) were able to discriminate among different arthroscopic grades of cartilage lesions. However, arthroscopic findings and qMRI parameters were not correlated, supporting the viewpoint that qMRI may be able to elicit more comprehensive information on the quality of remaining cartilage tissue as compared to diagnostic arthroscopy, which detects cartilage loss. AdT1ρ and AdT2ρ mapping of cartilage in vivo were successfully implemented and validated on a clinical MRI system. AdT1ρ and AdT2ρ were able to overcome limitations of the existing methods (continuous wave spin-lock approach), which are challenging to implement on clinical settings for their susceptibility to field inhomogeneity and relatively high power deposition in tissue. The association of AdT1ρ and AdT2ρ with cartilage and bone marrow lesions and osteophytes was demonstrated. The findings indicate the utility of AdT1ρ and AdT2ρ mapping as potential biomarkers for evaluation of early cartilage degeneration in OA research and clinical applications. / Tiivistelmä Nivelrikko on tavallinen krooninen sairaus, joka huonontaa miljoonien ihmisten elämänlaatua ympäri maailman. Nivelrikossa nivelruston ja luun asteittain etenevä rappeuma voi aiheuttaa nivelkipua ja liikuntakyvyttömyyttä. Tällä hetkellä nivelrikkoon ei ole muuta tehokasta hoitokeinoa kuin tekonivelleikkaus. Tämä johtuu suuremmaksi osaksi tarkkojen biomarkkereiden puutteesta, joiden avulla voitaisiin kokeilla mahdollisia nivelrikon pysäyttäviä tai tautia parantavia lääkkeitä tai hoitokeinoja. Nykyisin nivelrikon diagnostiikassa käytetyimmät menetelmät ovat riittämättömiä sairauden alkuvaiheessa, ja ne tunnistavat vain sairauden loppuvaiheet. Kvantitatiivisilla magneettikuvausmenetelmillä pystytään erottamaan rappeutunut ja ehjä nivelrusto toisistaan ennen röntgenkuvissa havaittavia muutoksia. Nk. pyörivän koordinaatiston relaksaatioaikaparametrit ovat herkkiä havaitsemaan hidasta molekyyliliikettä, jolla on merkitystä kliinisissä sovelluksissa. Kokeellisissa olosuhteissa T1ρ- ja T2ρ-relaksaatioaikojen mittaaminen käyttäen adiabaattisia spin-lukkopulsseja (AdT1ρ ja AdT2ρ) on osoittautunut erityisen tarkaksi nivelruston rappeutumisen toteamiseksi verrattuna perinteisiin kvantitatiivisiin magneettikuvausmenetelmiin. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli vertailla vakiintuneita nivelrikon kvantitatiivisia magneettikuvausmenetelmiä sekä optimoida ja validoida AdT1ρ- ja AdT2ρ-menetelmien käyttöä ihmisen ruston tutkimisessa. Tulokset osoittivat, että T1- ja T2-relaksaatioajat sekä varjoainetehosteinen nivelruston magneettikuvaus pystyivät erottelemaan niveltähystyksessä määritettyjä nivelrikon eri asteita. Kuitenkaan niveltähystyslöydökset ja kvantitatiiviset magneettikuvausparametrit eivät korreloineet viitaten kvantitatiivisen magneettikuvauksen kykyyn osoittaa tarkemmin jäljellä olevan ruston laatua verrattuna niveltähystykseen, jossa arvioidaan ruston puutosta. Nivelruston AdT1ρ- ja AdT2ρ-relaksaatioaikamittaukset onnistuttiin suorittamaan ja validoimaan vapaaehtoisilla koehenkilöillä kliinisellä magneettikuvauslaitteella. AdT1ρ ja AdT2ρ eivät kärsineet samoista puutteista kuin tavanomaiset jatkuva-aaltoiset spin-lukkomenetelmät, joka ovat herkkiä kenttäepähomogeenisuuksille ja aiheuttavat suuremman radiotaajuusaltistuksen. Tutkimuksessa osoitettiin AdT1ρ- ja AdT2ρ-mittausten ja luuödeemin sekä osteofyyttien välinen yhteys. Tulokset osoittivat, että AdT1ρ- ja AdT2ρ-mittaukset ovat potentiaalisia biomarkkereita varhaisen nivelruston rappeuman havaitsemiseksi tutkimus- ja kliinisessä käytössä.

Abstract Knee osteoarthritis (OA) is one of the main causes of chronic disability in elderly people. In end-stage knee OA, patients experience both short- and long-term benefits from total knee arthroplasty (TKA). All the significant deficiencies in functional capacity and health-related quality of life (HRQOL) are not spontaneously resolved after surgery. Therefore, it is essential that patients receive effective rehabilitation. So far, there are no gold standards in terms of outcome measurements of TKA and rehabilitation in connection with surgery. The present series of studies was designed for the purpose of examining the effectiveness and cost-effectiveness of a multidisciplinary rehabilitation program compared with conventional orthopedic care, the attributes of disability in elderly knee OA patients waiting for primary TKA, and the impact of patient-relevant factors on the outcome of TKA one year after surgery. Special emphasis was placed on self-reported functional capacity, HRQOL, and objectively measured functional capacity. Objective and subjective physical function and HRQOL were investigated with a battery of physical function tests and questionnaires (WOMAC, 15D, and RAND-36) during a one-year follow-up. Pain, body mass index (BMI), and antero-posterior laxity of the affected knee were the main attributes of self-reported disability in the patients waiting for primary TKA. The multidisciplinary rehabilitation program did not yield faster attainment of recovery than did conventional orthopedic care. Equal, significant improvement in HRQOL and functional capacity was found in both groups, but conventional care was clearly cost-saving. A preoperative score below the general population level on the 15D, the presence of pain, higher age, and the presence of pulmonary disease preoperatively decreased the possibility of reaching the HRQOL level of the general population. More severe pain preoperatively was associated with a higher degree of functional recovery. The presence of osteoporosis, male gender, impaired function of the opposite knee, and higher age were associated with a lower degree of improvement in self-reported function. The results highlight the multifactorial nature of health status in TKA. Further intervention studies are needed to identify patients who would benefit most from intensive rehabilitation interventions after TKA and to create standards for outcome tools after joint replacement surgery and rehabilitation interventions. / Tiivistelmä Polvinivelrikko on merkittävimpiä niistä sairauksista, jotka rajoittavat ikääntyneiden toimintakykyä. Vaikka tekonivelleikkauksella voidaan sekä välittömästi että pidemmän ajan kuluessa kohentaa merkittävästi polvinivelrikosta kärsivien elämänlaatua ja toimintakykyä, osa potilaista ei leikkauksen jälkeenkään selviydy hyvin arjestaan. Siksi on tärkeää, että potilasta kuntoutetaan tekonivelleikkauksen jälkeen asianmukaisesti ja tehokkaasti. Leikkauksen ja kuntoutuksen tuloksellisuutta arvioivien mittareiden käytöstä ei ole olemassa standardoituja suosituksia. Tämän väitöskirjan päätavoitteena oli selvittää 2–4 kuukautta leikkauksen jälkeen toteutetun, moniammatillisen, polikliinisen kuntoutuksen kustannustehokkuutta sekä sen vaikuttavuutta elämänlaatuun ja toimintakykyyn verrattuna perinteiseen ortopediseen hoitokäytäntöön. Lisäksi selvitettiin tekijöitä, jotka heikentävät potilaan toimintakykyä pitkälle edenneessä polvinivelrikossa, sekä potilaslähtöisiä tekijöitä, jotka vaikuttavat leikkaustulokseen vuosi leikkauksen jälkeen. Itsearvioitua toimintakykyä sekä elämänlaatua arvioitiin kyselykaavakkeiden (WOMAC, 15D ja RAND-36) avulla ja fyysistä toimintakykyä mitattiin testipatteristolla. Tutkimuksen seuranta-aika oli yksi vuosi. Painoindeksi, kipu ja leikattavan polven etu-takasuuntainen väljyys selittivät eniten tekonivelleikkausta odottavien potilaiden toimintakyvyn rajoitteita. Potilaiden elämänlaatu ja toimintakyky kohenivat merkittävästi tekonivelleikkauksen jälkeen. Moniammatillisesti toteutettu kuntoutus ei tehostanut leikkauksesta toipumista verrattaessa sitä perinteiseen ortopediseen hoitokäytäntöön, joka vertailussa myös säästi selkeästi kustannuksia. Väestökeskiarvoa huonommaksi koettu elämänlaatu jo ennen leikkausta, kivuliaisuus, korkea ikä ja keuhkosairaudet heikensivät mahdollisuutta saavuttaa väestökeskiarvon tasoinen koettu elämänlaatu vuosi leikkauksen jälkeen. Leikkausta edeltävä vaikea-asteinen kivuliaisuus assosioitui merkittävään toimintakyvyn parantumiseen. Osteoporoosi, miessukupuoli, vastakkaisen polvinivelen epänormaali toiminta ja korkea ikä taas liittyivät vaatimattomampana koettuun toimintakyvyn parantumiseen. Tekonivelleikattujen potilaiden terveydentilan monitekijäisyys heijastuu tutkimustuloksiin. Jatkossa tarvitaan interventiotutkimuksia, jotta voitaisiin paremmin tunnistaa ne potilaat, jotka hyötyisivät eniten tehostetusta leikkauksen jälkeisestä kuntoutuksesta. Lisäksi olisi tärkeää tutkia, miten kuntoutuksen tuloksellisuutta arvioivia mittareita voitaisiin yhtenäistää.

Abstract Osteoarthritis is a common joint disease in the adult population characterized by degeneration and limited repair capability of articular cartilage. Cartilage degeneration is also associated with remodeling and sclerosis of the subchondral bone. The relative contributions of these processes are not fully understood partly because of a lack of proper biomarkers for the diagnosis and follow-up of the disease progress. Current diagnostic methods are too insensitive or subjective for reliable and early diagnosis of osteoarthritis. Novel magnetic resonance imaging (MRI) techniques can be used for indirect assessment of cartilage constituents. In addition, the imaging of the subchondral bone and osteochondral junction has become feasible, which has been very difficult with conventional MRI methods due to the very fast signal (T2) decay in those tissues. Quantitative MRI of cartilage involves measurement of relaxation time parameters (T1, T2, T1ρ, T2ρ, TRAFF, T1sat) and investigation of how the parameters reflect the properties of the cartilage. SWIFT (Sweep imaging with Fourier transform) is an MRI technique capable of imaging short T2 structures, enabling assessment of the osteochondral junction as well as the subchondral bone. The aim of this work was to investigate osteoarthritic changes occurring in articular cartilage and subchondral bone in experimental animal models of osteoarthritis and degenerated human specimens with quantitative MRI measurements and SWIFT imaging at 9.4 T. Moreover, the feasibility of the different quantitative MRI techniques in the assessment of osteoarthritic changes was studied. For reference, biomechanical, quantitative and qualitative histology, biochemical and micro-computed tomography measurements were conducted. Novel adiabatic T1ρ and T2ρ relaxation time parameters were more sensitive than conventional methods (T1, T2) or continuous wave T1ρ to both early degenerative changes in a rabbit model of cartilage degeneration and to spontaneous degeneration of human cartilage. SWIFT enabled assessment of the structural properties of the subchondral bone. Moreover, signal changes related to the degree of osteoarthritis were detected at the cartilage–bone interface with SWIFT. These methods may provide new tools for improving the diagnosis of early osteoarthritis. Further studies are needed to investigate the clinical feasibility of these MRI techniques. / Tiivistelmä Nivelrikko on yleinen nivelsairaus, johon ei tällä hetkellä ole parannuskeinoa. Nivelrikossa nivelrusto rappeutuu asteittain aiheuttaen lopulta kudoksen tuhoutumisen; samanaikaisesti myös rustonalaisessa luussa sekä rusto–luurajapinnassa tapahtuu muutoksia. Nivelrustokudoksen uusiutumiskyky on erittäin heikko, joten vauriot olisi hyvä havaita varhaisessa vaiheessa. Nivelrikon syntymekanismeja ei kuitenkaan vielä täysin ymmärretä, koska nykyiset seurantamenetelmät eivät ole riittävän tarkkoja taudin etenemisen tarkkailemiseksi. Magneettikuvausteknologian kehitys mahdollistaa kuitenkin nivelruston koostumuksen tarkastelun nivelen ulkopuolelta. Kvantitatiivisen magneettikuvauksen avulla (T1, T2, T1ρ, T2ρ, TRAFF, T1sat relaksaatioaikaparametrit) voidaan mitata epäsuorasti nivelruston koostumusta ja rakennetta. SWIFT (Sweep Imaging with Fourier Transform) on uusi lyhyen kaikuajan magneettikuvausmenetelmä, joka mahdollistaa myös erittäin lyhyen T2-relaksaatioajan omaavien kudosten, kuten rusto–luurajapinnan sekä rustonalaisen luun kuvaamisen. Työssä tutkittiin nivelrikossa syntyviä muutoksia nivelrustossa, rusto–luurajapinnassa ja rustonalaisessa luussa erilaisissa eläinmalleissa sekä ihmiskudoksessa. Lisäksi työssä tarkasteltiin eri magneettikuvaustekniikoiden herkkyyttä havaita muutokset näissä kudoksissa. Nivelruston ja rustonalaisen luun ominaisuuksien määrittelemiseen käytettiin verrokkimenetelminä biomekaanisia, histologisia sekä biokemiallisia mittauksia ja tietokonetomografiakuvauksia. Kvantitatiivisista magneettikuvausparametreista adiabaattinen T1ρ sekä adiabaattinen T2ρ osoittautuivat herkimmiksi havaitsemaan muutoksia varhaisen nivelrikon eläinmallissa sekä ihmiskudosnäytteissä. SWIFT-magneettikuvaustekniikka puolestaan mahdollisti sekä rustonalaisen luukudoksen tilan arvioinnin että nivelrikossa tapahtuvien muutosten havainnoinnin rusto–luurajapinnassa. Nämä menetelmät voivat mahdollistaa nivelrikon diagnosoinnin taudin varhaisessa vaiheessa, mutta lisätutkimuksia vaaditaan menetelmien soveltuvuudesta kliiniseen käyttöön.