Abstract Musculoskeletal diseases, such as osteoarthritis (OA), lumbar disc degeneration (LDD) and osteoporosis (OP), are common complex disorders affected by both environmental and genetic factors. OA and LDD are degenerative diseases affecting joints and spine and Modic changes (MC) are a specific phenotype of LDD. OP is a disorder causing bone fragility. There are families with a history of early onset cartilage degradation, disc disorders and bone fragility as well as rare, more severe disorders with these traits as part of the phenotype. The aim of this study was to identify predisposing genetic factors in Finnish families with three different musculoskeletal phenotypes and to investigate the use of whole exome sequencing (WES) as a tool. Six families were studied here, three diagnosed with hip and knee OA, two with MC and one with primary OP. Using WES together with in silico and in vitro analyses we identified new candidate genes. In the two OA families we identified family specific variants, c.-127G>T in the 5’UTR of FIP1L1 and p.Arg210Gly in OLIG3. We observed expression of these genes in human bone and cartilage. Both FIP1L1 and OLIG3 participate in the regulation of transcription. Family specific variants were also found in both families with MC: p.Gln1611fs in HSPG2 and p.Glu553Lys in MAML1. HSPG2 encodes for an important structural protein in the disc and MAML1 is a transcription factor. The family with primary OP had previously been reported to carry a heterozygous COL1A2 deletion leading to nonsense-mediated mRNA decay. In the WES we identified an additional change that may contribute to the phenotype: p.Arg428* in ZNF528. We showed experimentally that the variant leads to expression of a truncated form of ZNF528 in the nucleus. ZNF528 binding sites are located near genes associated with bone phenotypes. We identified twelve potential target genes for ZNF528 that were differentially expressed in patients’ cells compared to controls. Altogether, we identified five new candidate genes for the studied phenotypes demonstrating that WES can be used as a tool in studying complex musculoskeletal phenotypes in families. One of the identified candidate genes, HSPG2, encodes a structural protein, whereas, OLIG3, FIP1L1, MAML1 and ZNF528, participate in the regulation of transcription supporting the importance of regulatory mechanisms in the pathogenesis of musculoskeletal diseases. / Tiivistelmä Tuki- ja liikuntaelinsairaudet, kuten nivelrikko, välilevyrappeuma ja osteoporoosi, ovat yleisiä, monitekijäisiä sairauksia. Nivelrikko ja välilevynrappeuma ovat eteneviä nivelten ja selkärangan sairauksia. Modic muutokset ovat välilevyn ja nikaman välisten päätelevyjen muutoksia. Osteoporoosi on luuta haurastuttava sairaus. Varhaisessa iässä ilmenevää ruston haurastumista, välilevyn sairauksia tai luun haurautta tavataan myös suvuittain esiintyvinä sairauksina tai vakavien harvinaisten sairauksien oireina. Tutkimuksen tarkoitus oli tunnistaa altistavia geneettisiä tekijöitä kolmelle tuki- ja liikuntaelimistön sairaudelle suomalaisissa perheissä käyttäen eksomisekvensointi-menetelmää. Aineisto koostui kuudesta perheestä: kolmessa oli diagnosoitu lonkan ja polven nivelrikko, kahdessa selän välilevyjen Modic muutoksia ja yhdessä primaarinen vaikea selän osteoporoosi. Tunnistimme uusia ehdokasgeenejä käyttäen eksomisekvensointi-menetelmää sekä in silico ja in vitro analyysejä. Kahdessa nivelrikkoperheessä tunnistimme perhekohtaiset variantit kahdessa geenissä: c.-127G>T variantin FIP1L1 geenin säätelyalueella ja p.Arg210Gly variantin OLIG3 geenissä. Osoitimme, että nämä traskription säätelyyn osallistuvat geenit ilmenevät ihmisen luu- ja rustokudoksessa. Perhekohtaiset variantit havaittiin myös perheissä, joilla oli todettu Modic muutoksia: p.Gln1611fs HSPG2 -geenissä ja p.Glu553Lys MAML1 -geenissä. HSPG2 koodaa välilevylle tärkeää rakenneproteiinia ja MAML1 on transkriptiota säätelevä tekijä. Primaarista osteoporoosia sairastavalla perheellä oli aiemmin havaittu heterotsygootti, geenituotteen hajottamiseen johtava deleetio, COL1A2 -geenissä. Eksomisekvensoinnlla havaitsimme mahdollisesti taudin ilmiasuun lisäksi vaikuttavan muutoksen ZNF528 -geenissä. Osoitimme kokeellisesti, että havaittu variantti johtaa lyhentyneen proteiinin tuottoon solussa. ZNF528 on transkriptiotekijä, jolle tunnistimme kaksitoista mahdollista kohdegeeniä ja havaitsimme että niiden tuotto oli muuttunut potilaiden soluissa kontrollisoluihin verrattuna. Tunnistimme viisi uutta ehdokasgeeniä kolmessa eri sairaudessa eksomisekvensointi-menetelmän avulla. Yksi tunnistetuista geeneistä, HSPG2, koodaa rakenneproteiinia, ja muut osallistuvat transkription säätelyyn. Tämä tukee käsitystä säätelytekijöiden tärkeydestä TULE sairauksien synnyssä.

Abstract It is known that exercise strengthens bone and can prevent bone loss. However, the optimal amount and intensity of exercise beneficial to bones is not known, because there have been no long-term methods to evaluate the osteogenic features of exercise. The aim of the study was to reveal the determinants of physical activity or exercise beneficial for the bone, using novel accelerometer-based measurement of bone loading. Additionally, the study tested the applicability of a previously developed bone exercise regimen in Japanese women, using the same measurement technology. Acceleration data obtained in two exercise trials were analyzed. The subjects were healthy women aged 25–50 years who participated in 12-month high-impact exercise trials either in Finland or in Japan. The individual daily bone loading was assessed with a waist-worn accelerometer-based bone exercise recorder. Vertical acceleration peaks caused by impacts on the ground were recorded. Different key characteristics of the acceleration peaks were analyzed. A Daily Impact Score was developed to describe individual daily osteogenic loading. Bone mineral density was measured with dual x-ray absorptiometry at the proximal femur and lumbar spine, and cross-sectional geometry of mid-femur was assessed with spiral computed tomography. Calcaneus was assessed with quantitative ultrasound. Bone changes were analyzed with respect to the acceleration data. The results showed that the number of impacts during the first six months of exercise was associated with the 12-month bone changes at the hip and mid-femur. The slope, area and energy of the acceleration signal were significant determinants of bone density changes. The threshold of acceleration slope for improving bone mineral density at the hip was 100 g/s, which can be achieved during exercise including fast movements such as running and jumping. Daily Impact Score was able to describe the osteogenic potential of daily mechanical loading with a single score. The results also showed that bone exercise can be applied to Japanese premenopausal women. A brief high-impact exercise program with 50 jumps prevented bone loss at the femoral neck. The study gives new information on the measurement of bone-specific exercise. This information can be used in designing new feasible training programs for women to prevent osteoporosis and fracture risk factors. / Tiivistelmä Liikunta vahvistaa luustoa ja voi ehkäistä luukatoa. Luuston kannalta tehokkaimman liikunnan tarkkaa määrää ja laatua ei ole tiedetty, koska sen mittaamiseen ei ole ollut soveltuvaa menetelmää. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, mitkä ryhmässä aiemmin kehitetyn luuliikuntaohjelman piirteet ovat tärkeimpiä luun vahvistumisen kannalta. Luuston kuormituksen mittaamiseen käytettiin uutta kiihtyvyysanturiin pohjautuvaa menetelmää eli luuliikuntamittaria. Samaa mittausmenetelmää käyttäen selvitettiin, onko luuliikuntaohjelma tehokas ja sovellettavissa myös japanilaisille naisille. Tutkittavat olivat 25–50 -vuotiaita naisia, jotka osallistuivat vuoden mittaiseen hyppyjä sisältävään liikuntaharjoitteluun Suomessa tai Japanissa. Naiset pitivät päivittäin vyötäröllään luuliikuntamittaria, jonka mittaamista kiihtyvyyspiikeistä eli impakteista analysoitiin kuormitusta kuvaavia piirteitä. Kerätyn kiihtyvyystiedon avulla kehitettiin myös uusi kuormitusindeksi kuvaamaan henkilön päivittäistä luustoon kohdistuvaa kuormitusta. Reisiluun yläosan ja lannerangan mineraalitiheyden muutos mitattiin kaksienergisellä röntgenlaitteella ja reisiluun varren poikkileikkauksen geometrian muutos määritettiin tietokonetomografialla. Kantaluun ominaisuuksien muutos mitattiin kvantitatiivisella ultraäänellä. Luustomuutoksia verrattiin mitattuun kuormitustietoon. Tulokset osoittivat, että korkeiden impaktien määrä harjoittelun kuuden ensimmäisen kuukauden aikana oli yhteydessä luun mineraalitiheyden ja geometrian myönteisiin muutoksiin. Kiihtyvyyspiikin kulmakerroin, pinta-ala ja energia olivat yhteydessä luustomuutokseen. Kiihtyvyyden kulmakertoimen kynnysarvo luuntiheyden paranemiseen lonkassa oli 100 g/s, joka voidaan saavuttaa nopeita liikkeitä sisältävässä liikunnassa, kuten juoksussa ja hypyissä. Päivittäinen kuormitusindeksi oli yhteydessä positiivisiin muutoksiin luuntiheydessä hyppyharjoitteluun osallistuneilla. Lisäksi tutkimuksen tulokset osoittivat, että luuliikuntaohjelma soveltuu myös japanilaisten naisten osteoporoosin ehkäisyyn. Lyhyt luuliikuntaohjelma, joka suoritettiin työpaikalla taukojen aikana kolmesti viikossa, ehkäisi reisiluun kaulan luukatoa japanilaisilla, premenopausaalisilla naisilla. Tutkimus antaa uutta tietoa luuliikunnan mittaamisesta ja tuloksia voidaan käyttää suunniteltaessa liikuntaohjeistuksia osteoporoosin ja murtumien riskitekijöiden ehkäisyyn.

Abstract Osteoporotic hip fractures are associated with high mortality and morbidity rates as well as significant costs. Low-frequency (LF) axial transmission ultrasound is a promising modality for assessing mineral density and geometrical properties. Thus, it may yield additional information on the risk of osteoporotic fractures. This study aimed to evaluate the ability of LF ultrasound to assess osteoporotic status and the risk of fracture in postmenopausal women. Also, lifestyle-related risk factors of hip fractures and the additional discrimination value of combining lifestyle-related risk factors and LF ultrasound velocity were assessed. Two study populations were used. The first consisted of 1,222 older women. Lifestyle-related risk factors and mobility were assessed at baseline. The women were followed for 13 years and the fractures that occurred were recorded. A subgroup of the women was later measured with LF ultrasound and dual-energy x-ray absorptiometry (DXA). The other study population included 95 postmenopausal women whose fracture history was gathered and bone status assessed with LF ultrasound, DXA and peripheral quantitative computed tomography (pQCT). Low body mass and impaired mobility predicted hip fractures. In addition, the risk of cervical hip fracture was increased by low physical activity and decreased by moderate coffee consumption and hypertension. Smoking and old age increased the risk of trochanteric hip fracture. The LF ultrasound velocity reflected to some degree the geometry and bone mineral density of the proximal femur. Decreased low-frequency ultrasound velocity was a significant risk factor of hip fracture even when combined with lifestyle-related risk factors. The LF ultrasound method showed similar fracture discrimination ability compared to DXA and pQCT, especially on the radius. In conclusion, the LF ultrasound method showed promising results in bone characterization and fracture discrimination. Further prospective studies with larger population are needed to confirm the combined effect of clinical risk factors and LF ultrasound. / Tiivistelmä Osteoporoottisiin lonkkamurtumiin liittyy korkean sairastavuuden ja kuolleisuuden lisäksi huomattavat taloudelliset kustannukset. Tässä työssä tutkittiin matalataajuisen ultraäänitekniikan soveltuvuutta osteoporoosin ja murtumariskin arviointiin. Matalataajuista luun pituusakselin suuntaista ultraäänitekniikkaa voidaan käyttää luun mineraalitiheyden ja rakenteen tutkimiseen. Lisäksi tutkittiin elintapoihin liittyviä lonkkamurtuman riskitekijöitä sekä näiden yhdistämistä ultraäänimittaustulosten kanssa riskimalliin. Tutkimuksessa käytettiin kahta tutkimuspopulaatiota. Ensimmäisen muodosti 1222 ikääntynyttä naista, joiden elintavat ja liikuntakyky kartoitettiin tutkimuksen alussa. Kolmentoista vuoden seuranta-ajan aikana tapahtuneet murtumat kerättiin potilasarkistoista. Osa naisista osallistui matalataajuisella aksiaalisuuntaisella ultraäänellä tehtyyn mittaukseen ja kaksienergiseen röntgentutkimukseen (DXA). Toinen tutkimuspopulaatio koostui 95 postmenopausaalisesta naisesta. Naisten murtumahistoria kerättiin ja heille tehtiin matalataajuinen ultraäänimittaus sekä DXA- ja perifeerinen tietokonetomografiatutkimus (pQCT). Alhainen painoindeksi ja heikentynyt liikuntakyky lisäsivät lonkkamurtuman riskiä. Vähäinen fyysinen aktiivisuus lisäsi ja kohtalainen kahvinjuonti ja verenpainetauti alensivat reisiluun kaulan murtumariskiä. Tupakointi ja korkea ikä kasvattivat sarvennoisen alueen lonkkamurtuman riskiä. Matalataajuisen ultraäänen nopeus oli yhteydessä reisiluun yläosan geometriaan ja mineraalitiheyteen. Alhainen ultraäänen nopeus oli merkittävä lonkkamurtuman riskitekijä sekä yksin että yhdistettynä elintapamuuttujiin. Lisäksi ultraäänimenetelmä saavutti röntgenmenetelmiin (DXA ja pQCT) verrattavan erottelukyvyn murtumapotilaiden ja kontrollihenkilöiden välillä. Tutkittu ultraäänimenetelmä osoittautui lupaavaksi työkaluksi luun karakterisoinnissa ja murtumariskin arvioinnissa. Laajempia seurantatutkimuksia tulosten vahvistamiseksi tarvitaan erityisesti elintapoihin liittyvien riskitekijöiden ja ultraäänen yhdistämisen osalta.

Abstract Multiple sclerosis (MS) is the most frequent chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system leading to neurological disability in young adults. Finland belongs to the high-risk areas of MS with continuously increasing of prevalence rates. In comparison to the general population, patients with MS have an increased risk of premature mortality. The extent of comorbidity rates and their role in the outcomes of MS have not been fully investigated. The aim of this thesis was to evaluate the epidemiology and survival of MS in Northern Ostrobothnia. The neurological comorbidity and frequency of fractures in patients with MS were also investigated. All MS patients diagnosed in Oulu University Hospital during 1990–2010 were included in this study. The prevalence of MS was 103/105; the mean overall incidence was 6.3/105. Women had a 2.3-fold higher MS incidence than men. The overall incidence figures were clearly affected by a pronounced increase among females. Neurological comorbidities were common in MS patients with 17.1 % of patients suffering from some other neurological diseases in addition with MS. The most common diseases were migraine (10.4 %) and epilepsy (4.7 %).The prevalence of stroke was similar in MS patients compared to the general population, but the 21-year survival rate was significantly lower in MS patients who had suffered a stroke compared with those MS patients without stroke. MS patients experienced a high risk for fragility fractures especially vertebral fractures. The possibility of osteoporosis had been examined only 26 % patients with fragility fractures and osteoporosis was detected in the majority. The prevalence of MS in our cohort was similar to the Finnish average, but in the Seinäjoki area, the prevalence was double the national average. Although the increasing incidence of female MS has been confirmed also in other studies, the reasons for this phenomenon are unknown. The increased risk for fragility fractures may be associated with low D vitamin levels or pathogenesis of MS. These findings emphasize the role of comorbid diseases in disability and survival of MS patients and attention should be paid to these conditions also in clinical practice. / Tiivistelmä MS-tauti on nuorten aikuisten yleisin etenevä ja usein työkyvyttömyyteen johtava neuroimmunologinen sairaus. Suomi kuuluu korkean riskin alueeseen ja maassamme on havaittu alueellisia eroja MS-taudin esiintyvyydessä. MS-taudin ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä ei täysin tunneta, mutta luonnollisen kulun tutkimuksissa on havaittu, että MS-tauti lyhentää eliniän ennustetta useita vuosia muuhun väestöön verrattuna. MS-tautia sairastavien potilaiden toimintakyvyn ja eliniän ennusteeseen vaikuttavista liitännäissairauksista on hyvin vähän tietoa. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää MS-taudin epidemiologiaa sekä eliniän ennustetta Pohjois-Pohjanmaalla. Lisäksi tutkittiin MS-tautia sairastavien muuta neurologista sairastavuutta sekä luun murtumien esiintyvyyttä. Aineistona oli Oulun yliopistollisessa sairaalassa MS-taudin diagnoosin saaneet potilaat vuosilta 1990–2010. MS-taudin esiintyvyys oli 103/105 ja ilmaantuvuus keskimäärin 6.3/105. Naisilla MS-taudin ilmaantuvuus oli 2,3-kertainen miehiin verrattuna. MS-taudin ilmaantuvuus lisääntyi 15 vuoden seurannassa, mikä selittyi MS-taudin ilmaantuvuuden kasvulla naisten keskuudessa. MS-taudin lisäksi 17,1 %:lla potilaista oli jokin muu neurologinen sairaus. Yleisimmät sairaudet olivat migreeni (10,4 %) ja epilepsia (4,7 %). Neurologisista liitännäissairauksista aivoverenkiertohäiriöiden esiintyvyys oli yhtä suuri kuin väestössä yleensä, mutta sairastettu aivoverenkiertohäiriö lisäsi merkittävästi MS-potilaiden kuolleisuutta. MS-tautia sairastavilla havaittiin kohonnut riski etenkin matalaenergisiin murtumiin, joista merkittävä osuus oli selkärangan nikamamurtumia. Matalaenergisen murtuman saaneista potilaista luuntiheyden mittaus oli tehty vain 26 %:lle, joista suurimalla osalla todettiin osteoporoosi. Tutkimuksen perusteella MS-taudin esiintyvyys vastaa Suomen keskimääräistä esiintyvyyttä ja on noin puolet pienempi kuin Seinäjoen alueella, missä MS-taudin esiintyvyys on Suomen korkein. MS-taudin ilmaantuvuuden lisääntyminen naisten keskuudessa on havaittu myös muissa tutkimuksissa, mutta syy tähän ilmiöön on epäselvä. MS-tautia sairastavilla kohonnut murtumariski saattaa liittyä mataliin D-vitamiinipitoisuuksiin tai MS-taudin patogeneesiin. Koska liitännäissairastavuus sekä luunmurtumat heikentävät MS-tautia sairastavan toimintakykyä ja lisäävät kuolleisuutta, tulisi näihin kiinnittää enemmän huomiota myös kliinisessä työssä.

Abstract Osteoporosis is a bone disorder that leads to a reduction in bone volume, deterioration of bone microarchitecture and therefore increased fracture risk. Bone disorders such as osteoporosis commonly have both genetic and environmental components. Family and twin studies have shown the importance of genetics in bone formation and health, but most of the genetic factors contributing to bone formation are still largely unknown. The aim of this thesis was to search for and identify genetic factors that predispose to two different bone disorders manifesting in fractures, namely femoral neck stress fractures and childhood primary osteoporosis without features of OI (i.e. non-OI primary osteoporosis). Furthermore, in vitro studies were performed to elucidate the importance and mechanism of action of identified genetic factors in non-OI primary osteoporosis. By using candidate gene analyses we identified predisposing alleles, haplotypes and their interactions that increased the risk for femoral neck stress fractures in young male military conscripts. The conscripts lacking the CTR C allele and/or VDR C-A haplotype had a three-fold increased risk for femoral neck stress fractures compared to the carriers of both. Furthermore, conscripts carrying the LRP5 A-G-G-C haplotype had a three-fold increased risk for femoral neck stress fractures and in combination with VDR C-A haplotype a four-fold increased risk for stress fractures. These associations were mediated by low body weight and BMI. In the search for genetic factors of non-OI primary osteoporosis in children and adolescent, two novel mutations in LRP5 and two more variants in WNT3A and DKK1 were found in patients. The variants were also observed in the affected family members, but not in the control group. The effects of these variants were examined in in vitro studies and the results showed that some LRP5 mutations and the WNT3A variant might reduce bone formation by decreasing the canonical Wnt signalling activity. / Tiivistelmä Osteoporoosi on luustosairaus, joka alentaa luuntiheyttä ja heikentää luun rakennetta ja siten lisää murtumien riskiä. Osteoporoosin kaltaiset luusairaudet ovat usein monitekijäisiä tauteja, joiden syntyyn vaikuttavat sekä perinnölliset että ympäristölliset tekijät. Perhe- ja kaksostutkimukset ovat osoittaneet perinnöllisten tekijöiden olevan tärkeitä luun muodostuksessa ja terveydessä, mutta nämä tekijät ovat kuitenkin vielä suurelta osin tuntemattomia. Tutkimustyön tavoitteena oli etsiä ja tunnistaa perinnöllisiä tekijöitä, jotka altistavat kahdelle luunmurtumina ilmenevälle sairaudelle: reisiluunkaulan rasitusmurtumille ja lasten primaariselle osteoporoosille. Lisäksi primaariselle osteoporoosille altistavien perinnöllisten tekijöiden merkitystä ja vaikutusmekanismeja tutkittiin in vitro- kokeilla. Reisiluunkaulan rasitusmurtumille altistavien alleelien, haplotyyppien ja näiden vuorovaikutusten tunnistamiseen käytettiin ehdokasgeenianalyysiä nuorten alokkaiden aineistossa. Potilailla, joilta CTR-geenin C-alleeli ja/tai VDR-geenin C-A haplotyyppi puuttuivat, oli kolminkertainen riski rasitusmurtumien syntyyn molempien geenimuotojen kantajiin verrattuna. Myös LRP5-geenin A-G-G-C haplotyypin kantajilla oli kolminkertainen riski rasitusmurtumiin ja VDR-geenin C-A haplotyyppi ja A-G-G-C yhdessä lähes nelinkertaistivat rasitusmurtumien riskin alokkailla. Näiden assosiaatioiden todettiin välittyvän alhaisen painon ja painoindeksin välityksellä. Lapsuudessa tai varhaisnuoruudessa puhkeavan primaarisen osteoporoosin perinnöllisten tekijöiden etsinnässä löydettiin kaksi uutta mutaatiota LRP5-geenistä ja yhteensä kaksi uutta muutosta WNT3A- ja DKK1-geeneistä. Uusien ehdokasgeenilöydösten osuutta primaarisen osteoporoosin syntyyn tukee se, että muutokset löydettiin potilaiden lisäksi heidän sairailta sukulaisiltaan eikä muutoksia havaittu kontrolliaineistoissa. Uusien mutaatioiden mahdollisia vaikutuksia tutkittiin in vitro-kokein, jotka osoittivat, että eräät LRP5-geenin mutaatiot ja WNT3A-geenin muutos alentavat kanonisen Wnt-signalointireitin aktiivisuutta ja voivat siten vähentää luunmuodostusta.

Abstract Ageing populations have made osteoporosis and fragility fractures a major public health concern worldwide. Half of all women and 30% of all men will suffer a fracture related to osteoporosis during their lifetime. While medical prevention of this immense problem is impossible at population level, it is necessary to find efficient preventive strategies. Exercise is one of the major prevention approaches because one reason behind the increasing burden of osteoporosis is the modern sedentary lifestyle. However, the optimal type, intensity, frequency, and duration of exercise that best enhances skeletal integrity are still largely unknown. We conducted a 12-month population-based randomized controlled exercise intervention in 120 premenopausal women. The aim was to investigate the effect of impact exercise on bone mineral density, geometry and metabolism in healthy women with the intention of assessing the intensity and amount of impact loading with a novel accelerometer-based measurement device. Training effects on risk factors of osteoporotic fractures, physical performance and risk factors of cardiovascular diseases were also evaluated. This study demonstrated that 12 months of regular impact exercise favoured bone formation, increased bone mineral density in weight-bearing bones, especially at the hip, and led to geometric adaptations by increasing periosteal circumference. Bone adaptations had a dose- and intensity-dependent relationship with measured impact loading. Changes in proximal femur were threshold-dependent, indicating the importance of high impacts exceeding acceleration of 4 g as an osteogenic stimulus. The number of impacts needed to achieve this stimulation was 60 per day. Impact exercise also had a favourable effect on physical performance and cardiorespiratory risk factors by increasing maximal oxygen uptake, dynamic leg strength and decreasing low-density lipoproteins and waist circumference. Changes were dose-dependent with impact loading at wide intensity range. Bone adapts to impact loading through various mechanisms to ensure optimal bone strength. The number of impacts needed to achieve bone stimulation appeared to be 60 per day, comparable to the same number of daily jumps. If done on a regular basis, impact exercise may be an efficient and safe way of preventing osteoporosis. / Tiivistelmä Väestön ikääntymisen ja elintapojen muutosten myötä osteoporoosista ja osteoporoottisista murtumista on tullut maailmanlaajuinen terveysongelma. Ongelman laajuuden vuoksi murtumien lääkkeellinen ehkäisy ei ole mahdollista kattavasti väestötasolla, joten vaihtoehtoisten ehkäisymenetelmien kehittäminen on välttämätöntä. Liikunta on yksi potentiaalinen ehkäisykeino, koska yksi tärkeä tekijä ongelman taustalla on arkiliikunnan vähentyminen. Liikunnan tiedetään hyödyttävän luustoa, mutta optimaalisen liikunnan tyyppi, intensiteetti, määrä ja kesto ovat kuitenkin selvittämättä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää hyppyharjoittelun vaikutusta 35–40-vuotiaiden naisten luun tiheyteen, geometriaan ja aineenvaihduntaan sekä määrittää luun kannalta optimaalisen harjoittelun määrä ja voimakkuus. Tutkimuksessa selvitettiin myös harjoittelun vaikutuksia fyysiseen suorituskykyyn, sekä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöihin. Toteutimme väestöpohjaisen, satunnaistetun, kontrolloidun 12 kuukauden mittaisen liikuntaintervention, johon osallistui 120 naista. Intervention aikana mittasimme hyppykuormitusten määrää ja voimakkuutta uudella kiihtyvyysanturiin perustuvalla menetelmällä. Nousujohteinen hyppyharjoittelu aiheutti kuormitetuissa luissa muutoksia, joista keskeiset olivat luuntiheyden ja luun ympärysmitan kasvu. Lisäksi luuston aineenvaihdunnassa tapahtui muutoksia, jotka osoittivat luun uudismuodostuksen lisääntyneen. Luun mukautumisen ja mitattujen iskukuormitusten välillä havaittiin annos-vastesuhde. Kuormitusten voimakkuus oli olennaista, sillä reisiluun kaulan luuntiheyden muutokset olivat yhteydessä kuormituksiin, joiden kiihtyvyys oli yli 4 kertaa maan vetovoiman (g) suuruinen. Luustomuutoksen saavuttamiseen tarvittavien kuormitusten määrä yli 4 g:n tasolla oli kuitenkin vain 60 kuormitusta vuorokaudessa, jotka voidaan turvallisesti saavuttaa normaaleilla hypyillä. Liikuntaharjoittelu paransi myös kolesteroliarvoja, maksimaalista hapenottokykyä, voimatasoja sekä pienensi vyötärön ympärystä, vaikuttaen näin positiivisesti sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöihin. Tutkimus osoitti luun mukautuvan muuttuneisiin kuormituksiin useiden mekanismien kautta ja mukautumisen olevan kuormitusten intensiteetistä riippuvaista. Osteoporoosin ehkäisyn kannalta tehokas ja turvallinen kuormitusmäärä näyttää olevan 60 hyppyä päivässä.