Abstract Meniere’s disease (MD) is an inner ear disorder characterized by vertigo, tinnitus and sensorineural hearing impairment. An inherited form of the disease is called familial Meniere’s disease (FMD). The aim of this thesis was to describe the clinical and genetic features of Finnish FMD and to study its prevalence in Finland. In addition genetic factors previously associated with MD were studied in Finnish MD patients. A total of 38 Meniere-families were analysed in this study. In most of the families the mode of inheritance was found to be autosomal dominant. Meniere-like symptoms such as tinnitus or vertigo were common in these families even in individuals without a full triad of MD. Familial patients were affected earlier, suffered from longer spells of vertigo and had more autoimmune diseases compared to sporadic MD patients. The prevalence of FMD was studied among the patients treated in the Oulu University Hospital and Kainuu Central Hospital during the years 2005-2010. A family history of MD was probable in 23.4% of the cases, but only 9.3% could be confirmed, as it was not possible to gain information from deceased generations. Six candidate genes previously associated with MD were screened for mutations in Finnish MD patients. Two possibly adverse variations were observed in the KCNE1 gene in two patients but in none of the controls. The role of these variations in MD is still unclear and needs further study. The association of MD to the five other genes could not be confirmed, nor was Finnish FMD linked to a previously suggested locus on chromosome 12. / Tiivistelmä Menieren tauti on sisäkorvan sairaus, jolle on tyypillistä huimaus, korvien soiminen ja kuulon heikkeneminen. Tauti voi esiintyä myös perinnöllisenä. Tutkimustyön tavoitteena oli selvittää perinnöllisyyden osuutta Menieren taudissa, kuvata suomalaisen perinnöllisen Menieren taudin tyypilliset piirteet ja tutkia suomalaisessa aineistossa aikaisemmin tautiin yhdistettyjä perinnöllisiä tekijöitä. Tutkimuksessa analysoitiin 38 sukua, joissa Menieren tautia esiintyi perinnöllisenä. Suurimmassa osassa tapauksista periytyminen tapahtui vallitsevasti. Suvuissa esiintyi paljon Meniere-tyypistä oirehdintaa, kuten tinnitusta ja huimausta, ilman Menieren taudin koko taudinkuvaa. Meniere-suvuissa potilaat sairastuivat keskimääräistä aikaisemmin, kärsivät pidemmistä huimauskohtauksista ja sairastivat enemmän autoimmuunitauteja. Perinnöllisen Menieren taudin yleisyyttä tutkittiin Kainuun keskussairaalassa ja Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2005−2010 hoidettujen potilaiden keskuudessa. Potilaista 23,4 %:lla Menieren taudin sukuhistoria oli positiivinen; kuitenkin vain 9,3 % pystyttiin vahvistamaan, sillä tietojen kerääminen edesmenneiltä sukupolvilta ei ollut mahdollista. Kuuden Menieren tautiin aikaisemmin yhdistetyn geenin merkitystä tutkittiin suomalaisessa aineistossa mutaatio- ja ehdokasgeenianalyysillä. KCNE1-geenistä löydettiin kaksi mahdollisesti proteiinia vaurioittavaa sekvenssinvaihtelua, joita ei havaittu kontrollihenkilöillä. Muutosten merkitys Menieren taudin synnyssä jäi kuitenkin epävarmaksi ja vaatii jatkotutkimuksia. Muiden geenien yhteyttä sairauteen ei pystytty vahvistamaan. Suomalainen Menieren tauti ei myöskään kytkeytynyt aikaisemmin ehdotettuun lokukseen kromosomissa 12.

Abstract Uterine leiomyomas are the most common benign tumours in females. They are myometrial neoplasms, may present single or multiple, and may be located in various sites of the uterus. Leiomyomas distort the uterine cavity and the uterus itself, causing abnormal vaginal bleeding, reduced fertility and also pelvic pressure and pain symptoms. The aim of this study was to elaborate current knowledge on familial uterine leiomyomas and to explore the possible association between uterine leiomyoma and cardiovascular disease risk factors, and also the association between leiomyomas and endometriosis. The natural history of familial uterine leiomyoma study showed significant differences between familial and non-familial leiomyoma cases, familial cases having more severe clinical characteristics. They presented with multiple uterine leiomyomas and were more often symptomatic. They were also diagnosed at a younger age. The prevalence study on uterine leiomyomas and endometriosis offered confirmation of an association between the diseases. Uterine leiomyomas and endometriosis seem to decrease female fertility independently of each other. Uterine leiomyomas related to the hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) tumour syndrome were studied in regard to their clinical characteristics and immunophenotype. The study provided evidence that women with HLRCC may be identified through distinct leiomyoma clinical characteristics, and routine-use IHC of CD34 and Bcl-2. Distinguishing these leiomyoma cases from sporadic ones may identify families affected by fumarate hydratase (fumarase, FH) mutation. Uterine leiomyoma and cardiovascular disease risk factors were studied in The Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC1966). The study showed an association between leiomyomas and raised cardiovascular disease risk factors, serum lipids and metabolic syndrome in particular. These findings may suggest that there are shared predisposing factors underlying both uterine leiomyomas and adverse metabolic and cardiac disease risks, or that metabolic factors have a role in biological mechanisms underlying leiomyoma development. This study provides novel information on clinical characteristics of familial uterine leiomyomas and on the immunophenotype of HLRCC-related leiomyomas. The study also offers significant confirmation of associations between uterine leiomyomas and both endometriosis and several CVD risk factors. / Tiivistelmä Kohdun leiomyoomat ovat naisten yleisin hyvänlaatuinen kasvain. Ne ovat myometriumin neoplastisia muutoksia ja ne ilmenevät joko yksittäisinä tai monilukuisina, ja ne voivat sijaita missä tahansa kohdun myometriumia. Leiomyoomat muuttavat kohdun ja kohtuontelon säännöllistä muotoa. Lisäksi ne aiheuttavat vuotohäiriöitä, alentunutta hedelmällisyyttä, ja lantion alueen painetta ja kipua. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli laajentaa nykyistä tietämystä suvuittain esiintyvistä kohdun leiomyoomista ja selvittää mahdollista leiomyoomien ja kardiovaskulaaritautiriskin assosiaatiota, ja lisäksi selvittää leiomyoomien ja endometrioosin assosiaatiota. Suvuittain esiintyvien kohdun leiomyoomien taudinkulkua selvittävässä tutkimuksessa osoitettiin merkittäviä eroja suvuittain ja ei-suvuittain esiintyvien leiomyoomien välillä. Suvuittain esiintyvien leiomyoomien kliininen taudinkuva oli vaikeampi, leiomyoomia oli kohdussa useampia ja ne aiheuttivat useammin oireita ja lisäksi ne diagnosoitiin nuoremmalla iällä. Kohdun leiomyoomien ja endometrioosin yleisyyttä selvittävä tutkimus antoi lisävahvistusta sille havainnolle, että nämä taudit assosioivat keskenään. Tutkimustuloksen mukaan leiomyoomat ja endometrioosi vähentävät naisen hedelmällisyyttä toisistaan riippumatta. Perinnöllinen kohdun leiomyomatoosi ja munuaissyöpä (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRCC) -kasvainoireyhtymään liittyvän kohdun leiomyoomia selvittävän tutkimuksen tuloksien mukaan HLRCC-naisten kohdun leiomyoomien kliiniset ominaisuudet poikkeavat satunnaisesti esiintyvien leiomyoomien ominaisuuksista. Naisella HLRCC voitaisiinkin tunnistaa näiden poikkeavien ominaisuuksien perusteella, sekä immunohistokemiallisilla värjäyksillä CD34 ja Bcl-2. Fumaraattihydrataasi (fumaraasi, FH) -geenin mutaatiota kantava suku voitaisiin siten tunnistaa yksittäisen HLRCC leiomyoomatapauksen avulla. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 (Northern Finland Birth Cohort 1966, NFBC1966) tutkittiin kohdun leiomyoomia ja kardiovaskulaarisairauden riskitekijöitä. Tutkimustuloksien perusteella kohdun leiomyoomat assosioivat koholla olevien kardiovaskulaarisairauden riskien kanssa, erityisesti seerumin lipidien ja metabolisen syndrooman suhteen. Näiden tutkimustulosten perusteella voidaan esittää, että leiomyoomien ja terveydelle epäedullisen metabolian ja kardiovaskulaaritaudin riskien taustalla on mahdollisesti joitain yhteisiä altistavia tekijöitä, tai että metabolisilla tekijöillä on rooli kohdun leiomyoomien tautimekanismissa. Tämä tutkimus on tuottanut uutta tietoa suvuittain esiintyvien kohdun leiomyoomien kliinisestä taudinkuvasta ja HLRCC:n liittyvien leiomyoomien immunofenotyypistä. Lisäksi tämä tutkimus esittää lisävahvistusta kohdun leiomyoomien ja endometrioosin assosiaatiolle sekä useille kardiovaskulaaririskitekijöille.