Protein-Protein Interaktions (PPI) Netzwerke liefern ein Grundgerüst für systematische Untersuchungen der komplexen molekularen Maschinerie in der Zelle. Die Komplexität von Protein-Wechselwirkungen stellt jedoch in Bezug auf ihre Identifizierung, Validierung und Annotation eine große experimentelle und rechnerische Herausforderung dar. In dieser Arbeit analysierte ich diese Probleme und lieferte Lösungen, um die Limitierungen aktueller humanen PPI Netzwerke zu überwinden. Meine Arbeit kann in zwei Teile aufgeteilt werden: Im ersten Teil führte ich eine kritischen Vergleich von acht unabhängig konstruierten humanen PPI Netzwerke durch, um mögliche experimentellen Verzerrungen zu erkennen. Die Ergebnisse zeigten starke Tendenzen bezüglich der Selektion und Detektion von Interaktionen, die in zukünftigen Anwendungen dieser Netzwerke berücksichtigt werden sollten. Einer der wichtigsten Schlussfolgerungen dieser Studie war, dass die derzeitigen humanen Interaktions Netzwerke komplementär sind und deshalb wurde eine Datenbank mit der Bezeichnung Unified Human Interaktome (UniHI) entwickelt, die menschliche PPI Daten aus zwölf wichtigsten Quellen integriert. Im zweiten Teil dieser Forschungsarbeit benutzte ich die Daten aus der UniHI Datenbank, die genetischen Modifikatoren in einer bestimmten Krankheit, Chorea Huntington (HD) eine autosomal dominante neurodegenerative Erkrankung, zu charakterisieren. Um die Proteine zu identifizieren, die den Krankheitsverlauf modifizieren können, wurden Protein Interaktion Daten mit Genexpressionsdaten von HD-Patienten in Kombination mit einem Mehrschritt-Filterungsverfahren integriert. Mit dem neuartigen Ansatz wurde ein Nucleus caudatus-spezifische Protein-Interaktion HD (PPI)-Netzwerk vorhergesagt, das 14 potentiell dysregulierten Proteine direkt oder indirekt mit dem Huntingtin-Protein verlinkt, mit mögliche Verbindung zu Molekularen Prozessen wie z.B. Apoptose, Metabolismus, neuronale Entwicklung. / Protein interaction networks aim to provide the scaffold maps for systematic studies of the complex molecular machinery in the cell. The complexity of protein interactions poses, however, large experimental and computational challenges regarding their identification, validation and annotation. Additionally, storage and linking is demanding since new data are rapidly accumulating. In this research work, I addressed these issues and provided solutions to overcome the limitations of current human protein-protein interaction (PPI) maps. In particular, my thesis can be partitioned into two parts: In the first part, I conducted a comparative assessment of eight recently constructed human protein-protein interaction networks to identify experimental biases. Results showed strong selection and detection biases which are necessary to take into consideration in future applications of these maps. One of the important conclusions of this study was that the current human interaction networks contain complementary information; hence, a database was developed, termed as Unified Human Interactome (UniHI), integrating human PPI data from twelve major sources. Several new tools were included for querying, analyzing and visualizing human PPI networks. In the second part of this research work, UniHI dataset was applied to characterize the genetic modifiers involved in a specific disease: Chorea Huntington (HD), an autosomal dominant neurodegenerative disease. To find the modifiers, a network-based modeling approach was implemented by integrating huntingtin-specific protein interaction network with gene expression data from HD patients in multiple steps. Using this approach, a Caudate Nucleus-specific HD protein interaction (PPI) network was predicted, connecting 14 potentially dysregulated proteins directly or indirectly to the disease protein, showing a possible link to molecular processes such as pro-apoptotic pathways, cell survival, anti-apoptotic, growth, and neuronal diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17287 |
| Date | 12 December 2012 |
| Creators | Chaurasia, Gautam |
| Contributors | Herzel, Hanspeter, Selbig, Joachim, Wanker, Erich E. |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung, http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/de/ |
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