Biology has made great progress in identifying and measuring the building blocks of life. The availability of high-throughput methods in molecular biology has dramatically accelerated the growth of biological knowledge for various organisms. The advancements in genomic, proteomic and metabolomic technologies allow for constructing complex models of biological systems. An increasing number of biological repositories is available on the web, incorporating thousands of biochemical reactions and genetic regulations. Systems Biology is a recent research trend in life science, which fosters a systemic view on biology. In Systems Biology one is interested in integrating the knowledge from all these different sources into models that capture the interaction of these entities. By studying these models one wants to understand the emerging properties of the whole system, such as robustness. However, both measurements as well as biological networks are prone to considerable incompleteness, heterogeneity and mutual inconsistency, which makes it highly non-trivial to draw biologically meaningful conclusions in an automated way. Therefore, we want to promote Answer Set Programming (ASP) as a tool for discrete modeling in Systems Biology. ASP is a declarative problem solving paradigm, in which a problem is encoded as a logic program such that its answer sets represent solutions to the problem. ASP has intrinsic features to cope with incompleteness, offers a rich modeling language and highly efficient solving technology. We present ASP solutions, for the analysis of genetic regulatory networks, determining consistency with observed measurements and identifying minimal causes for inconsistency. We extend this approach for computing minimal repairs on model and data that restore consistency. This method allows for predicting unobserved data even in case of inconsistency. Further, we present an ASP approach to metabolic network expansion. This approach exploits the easy characterization of reachability in ASP and its various reasoning methods, to explore the biosynthetic capabilities of metabolic reaction networks and generate hypotheses for extending the network. Finally, we present the BioASP library, a Python library which encapsulates our ASP solutions into the imperative programming paradigm. The library allows for an easy integration of ASP solution into system rich environments, as they exist in Systems Biology. / In den letzten Jahren wurden große Fortschritte bei der Identifikation und Messung der Bausteine des Lebens gemacht. Die Verfügbarkeit von Hochdurchsatzverfahren in der Molekularbiology hat das Anwachsen unseres biologischen Wissens dramatisch beschleunigt. Durch die technische Fortschritte in Genomic, Proteomic und Metabolomic wurde die Konstruktion komplexer Modelle biologischer Systeme ermöglicht. Immer mehr biologische Datenbanken sind über das Internet verfügbar, sie enthalten tausende Daten biochemischer Reaktionen und genetischer Regulation. System Biologie ist ein junger Forschungszweig der Biologie, der versucht Biologische Systeme in ihrer Ganzheit zu erforschen. Dabei ist man daran interessiert möglichst viel Wissen aus den unterschiedlichsten Bereichen in ein Modell zu aggregieren, welches das Zusammenwirken der verschiedensten Komponenten nachbildet. Durch das Studium derartiger Modelle erhofft man sich ein Verständnis der aufbauenden Eigenschaften, wie zum Beispiel Robustheit, des Systems zu erlangen. Es stellt sich jedoch die Problematik, das sowohl die biologischen Modelle als auch die verfügbaren Messwerte, oft unvollständig, miteinander unvereinbar oder fehlerhaft sind. All dies macht es schwierig biologisch sinnvolle Schlussfolgerungen zu ziehen. Daher, möchten wir in dieser Arbeit Antwortmengen Programmierung (engl. Answer Set Programming; ASP) als Werkzeug zur diskreten Modellierung system biologischer Probleme vorschlagen. ASP verfügt über eingebaute Eigenschaften zum Umgang mit unvollständiger Information, eine reichhaltige Modellierungssprache und hocheffiziente Berechnungstechniken. Wir präsentieren ASP Lösungen zur Analyse von Netzwerken genetischer Regulierungen, zur Prüfung der Konsistenz mit gemessene Daten, und zur Identifikation von Gründen für Inkonsistenz. Diesen Ansatz erweitern wir um die Möglichkeit zur Berechnung minimaler Reparaturen an Modell und Daten, welche Konsistenz erzeugen. Mithilfe dieser Methode werden wir in die Lage versetzt, auch im Fall von Inkonsistenz, noch ungemessene Daten vorherzusagen. Weiterhin, präsentieren wir einen ASP Ansatz zur Analyse metabolischer Netzwerke. Bei diesem Ansatz, nutzen wir zum einen aus das sich Erreichbarkeit mit ASP leicht spezifizieren lässt und das ASP mehrere mächtige Methoden zur Schlussfolgerung bereitstellt, welche sich auch kombiniert lassen. Dadurch wird es möglich die Synthese Möglichkeiten eines Metabolischen Netzwerks zu erforschen und Hypothesen für Erweiterungen des metabolischen Netzwerks zu berechnen. Zu guter Letzt, präsentieren wir die BioASP Softwarebibliothek. Die BioASP-Bibliothek kapselt unsere ASP Lösungen in das imperative Programmierparadigma und vereinfacht eine Integration von ASP Lösungen in heterogene Betriebsumgebungen, wie sie in der System Biologie vorherrschen.

Verschiedene simultan wirkende Signale beeinflussen die Signalverarbeitung und die Genregulation von Säugetieren auf der systemischen Ebene. Die Signale müssen integriert und in ihrem jeweiligen Zusammenhang bewertet werden. Dabei können die Signale auch synergistisch miteinander interagieren, wobei dann einzig durch dieses Zusammenspiel auf genregulatorischer Ebene neue Funktionen induziert werden. Gängige experimentelle Ansätze zur Detektion von synergistischen Interaktionen erkennen zwar die beeinflussten Gene, aber die zugrunde liegenden Mechanismen bleiben unklar. In dieser Arbeit wurde deshalb ein globales systembiologisches Verfahren entwickelt, welches Synergien anhand ihrer generellen topologischen Eigenschaften in einem bipartiten Graphen detektiert. Das für die Analyse notwendige globale bipartite und mechanistische Signaltransduktionsreferenznetzwerk wurde auf der Basis experimentell verifizierter Daten aus verschiedenen Datenbanken sowie aktueller Literatur in dieser Arbeit rekonstruiert. Synergien sind besonders im Immunsystem relevant, wo verschiedene Signale parallel eine Immunreaktion auslösen. Eine adäquate Antwort kann dabei nur durch eine gleichzeitige und präzise regulierte Bewertung der wirkenden Signale ermöglicht werden. Das entwickelte Verfahren wurde auf die, für die Immunantwort essentiellen, Immunsignale Interleukin-3 (IL-3) und humanes Influenza Virus (Flu) in menschlichen plasmacytoiden dendritischen Zellen, einem Immunzelltyp, angewandt. Um synergistische Effekte während der Signalintegration zu untersuchen wurde das Referenznetzwerk auf die säugerspezifischen, in pDC präsenten und durch IL-3 und Flu aktivierten Signalpfade eingeschränkt. Es wurden unter anderem die synergistischen Interaktionspunkte detektiert, ihre regulierten Transkriptionsfaktoren sowie die durch sie regulierten Zielgene. Durch den Vergleich der ausgelösten Funktionen und der jeweils induzierten Signalwege konnte gezeigt werden, dass das entwickelte Verfahren die immunrelevanten synergistisch regulierten Gene besser detektiert als ein vergleichbares experimentelles Verfahren.

Protein-Protein Interaktions (PPI) Netzwerke liefern ein Grundgerüst für systematische Untersuchungen der komplexen molekularen Maschinerie in der Zelle. Die Komplexität von Protein-Wechselwirkungen stellt jedoch in Bezug auf ihre Identifizierung, Validierung und Annotation eine große experimentelle und rechnerische Herausforderung dar. In dieser Arbeit analysierte ich diese Probleme und lieferte Lösungen, um die Limitierungen aktueller humanen PPI Netzwerke zu überwinden. Meine Arbeit kann in zwei Teile aufgeteilt werden: Im ersten Teil führte ich eine kritischen Vergleich von acht unabhängig konstruierten humanen PPI Netzwerke durch, um mögliche experimentellen Verzerrungen zu erkennen. Die Ergebnisse zeigten starke Tendenzen bezüglich der Selektion und Detektion von Interaktionen, die in zukünftigen Anwendungen dieser Netzwerke berücksichtigt werden sollten. Einer der wichtigsten Schlussfolgerungen dieser Studie war, dass die derzeitigen humanen Interaktions Netzwerke komplementär sind und deshalb wurde eine Datenbank mit der Bezeichnung Unified Human Interaktome (UniHI) entwickelt, die menschliche PPI Daten aus zwölf wichtigsten Quellen integriert. Im zweiten Teil dieser Forschungsarbeit benutzte ich die Daten aus der UniHI Datenbank, die genetischen Modifikatoren in einer bestimmten Krankheit, Chorea Huntington (HD) eine autosomal dominante neurodegenerative Erkrankung, zu charakterisieren. Um die Proteine zu identifizieren, die den Krankheitsverlauf modifizieren können, wurden Protein Interaktion Daten mit Genexpressionsdaten von HD-Patienten in Kombination mit einem Mehrschritt-Filterungsverfahren integriert. Mit dem neuartigen Ansatz wurde ein Nucleus caudatus-spezifische Protein-Interaktion HD (PPI)-Netzwerk vorhergesagt, das 14 potentiell dysregulierten Proteine direkt oder indirekt mit dem Huntingtin-Protein verlinkt, mit mögliche Verbindung zu Molekularen Prozessen wie z.B. Apoptose, Metabolismus, neuronale Entwicklung. / Protein interaction networks aim to provide the scaffold maps for systematic studies of the complex molecular machinery in the cell. The complexity of protein interactions poses, however, large experimental and computational challenges regarding their identification, validation and annotation. Additionally, storage and linking is demanding since new data are rapidly accumulating. In this research work, I addressed these issues and provided solutions to overcome the limitations of current human protein-protein interaction (PPI) maps. In particular, my thesis can be partitioned into two parts: In the first part, I conducted a comparative assessment of eight recently constructed human protein-protein interaction networks to identify experimental biases. Results showed strong selection and detection biases which are necessary to take into consideration in future applications of these maps. One of the important conclusions of this study was that the current human interaction networks contain complementary information; hence, a database was developed, termed as Unified Human Interactome (UniHI), integrating human PPI data from twelve major sources. Several new tools were included for querying, analyzing and visualizing human PPI networks. In the second part of this research work, UniHI dataset was applied to characterize the genetic modifiers involved in a specific disease: Chorea Huntington (HD), an autosomal dominant neurodegenerative disease. To find the modifiers, a network-based modeling approach was implemented by integrating huntingtin-specific protein interaction network with gene expression data from HD patients in multiple steps. Using this approach, a Caudate Nucleus-specific HD protein interaction (PPI) network was predicted, connecting 14 potentially dysregulated proteins directly or indirectly to the disease protein, showing a possible link to molecular processes such as pro-apoptotic pathways, cell survival, anti-apoptotic, growth, and neuronal diseases.

Lebende Organismen sind komplexe Systeme von miteinander interagierenden Komponen- ten. Ein entscheidender Schritt zum besseren Verständnis solcher biologischen Systeme ist die Erstellung biologischer Netzwerke, welche unser bisheriges Verständnis dieser Systeme widerspiegelt. Verschiedene Ansätze zur Netzwerk-Rekonstruktion unterscheiden sich zwar in ihrem Zweck und ihrer Komplexität, allerding haben sie ein gemeinsames Ziel: die Übersetzung des biologischen Wissens in ein mathematisches Modell zur Aufdeckung von Inkonsistenzen und Wissenslücken innerhalb der Rekonstruktionen durch computerbasierte Analysen. Während es für metabolische Netzwerke bereits gut entwickelte Rekonstruktionsansätze gibt, existieren derzeit nur wenige Ansätze für Signal-Transduktionsnetzwerke. In dieser Arbeit stelle ich eine Methode zur systematischen und komprimierten Rekonstruk- tion von Signal-Transduktionsnetzwerken vor – rxncon. Diese Methode hat zwei grundlegende Aspekte: Einerseits haben wir eine Sprache zur Rekonstruktion biologischer Netzwerke entwickelt, die die Probleme kombinatorischer Komplexität durch die Kombination von Zuständen während des Rekonstruktionsprozesses angeht. Diese kombinatorische Komplexität wird durch die Verwendung kontextfreier Grammatik und der Beschreibung der Daten auf derselben Ebene wie experimentelle Erkenntnisse umgangen. Andererseits haben wir eine computerbasierte Struktur zur Interpretation und zum Export entwickelt, welche es ermöglicht das rekonstruierte Wissen in mathematische Modelle und unterschiedliche Visualisierungsformate zu übersetzen. Dadurch sind wir in der Lage, erstens Signal-Transduktionsnetzwerke detailliert zu rekon- struieren, zweitens diese Netzwerke in ausführbare Boolesche Modelle zur Verbesserung, Evaluation und Validierung dieser Netzwerke zu übersetzen und drittens diese Netzwerke als Regelbasierte Modelle zu exportieren. Daher ermöglicht rxncon die Rekonstruktion, Validierung und Simulation von umfangreichen Signal-Transduktionsnetzwerken und verbindet dadurch den Rekonstruktionsprozess mit klassischen mathematischen Modellierungsansätzen. / Living organisms are complex systems of interacting components. A crucial step to understand those complex biological systems is the construction of biological networks that re ect our current knowledge of the system. The scope and coverage of different network reconstructions can differ, but they have one aim in common – to convert the knowledge into a mathematical model enabling computational analysis to nd possible inconsistencies and gaps. While reconstruction methods for metabolic networks are well established, only a few methods exist for reconstructing cellular signal- transduction networks. In this thesis, I present a method – rxncon – enabling a systematised and condensed reconstruction of signal-transduction networks. This method has two aspects. On the one hand, we developed a language for reconstructing biological networks. The language addresses the issue, that states are combined in signal-transduction networks, which create a large number of speci c states, generating highly complex structures. Due to the context-free grammar in the language and the description of the data on the same level of detail as biological ndings we can largely avoid the combinatorial complexity. On the other hand, we developed a framework for interpreting and exporting this knowledge into different mathematical models and visualisation formats, enabling a work ow to: 1) reconstruct mechanistic detailed signal-transduction network, 2) convert them into an executable Boolean model for evaluation, validation and improvement of the network and 3) export the reconstructed model into a rule-based model. Hence, rxncon has the potential to reconstruct, validate and simulate large-scale signalling networks – bridging large scale network reconstruction and classical mathematical modelling approaches.