La maladie d'Alzheimer est la pathologie neurodégénérative la plus courante affectant les personnes âgées. Cette neuropathologie se caractérise par une étiologie complexe dont le déficit en acétylcholine, les plaques amyloïdes, les dégénérescences neurofibrillaires ou le stress oxydant en sont les principaux acteurs.Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'application des réactions multicomposants de Ugi et de Passerini, pour la synthèse de nouveaux adduits multi-cibles basées sur différents motifs antioxydants et anticholinestérasiques. Ces réactions permettent d'accéder à une vaste diversité chimique en une étape, ce qui les rend adaptées pour la synthèse rapide de molécules ayant plusieurs pharmacophores d'intérêt et ciblant ainsi différentes cause étiologiques de la maladie d'Alzheimer.Au total, 56 composés finaux, répartis dans cinq séries, ont été synthétisés :les alpha-acylaminocarboxamides prototypes (série A)les hybrides tacrine-acide férulique (série B)les hétérotrimères tacrine-mélatonine-acides antioxydant (série C)> les hybrides donépézil-acide férulique (série D)^ les dérivés chromone (série E)Toutes les séries ont été évaluées pour leur capacité à inhiber les enzymes cholinestérases et leur pouvoir antioxydant. L'hépatotoxicité des séries B et C. portant un motif tacrine, a été évaluée sur les cellules HepG2. Par ailleurs, l'étude de la série B a été complétée par d'autres tests pharmacologiques, physico-chimiques et toxicologiques.Ces différents travaux démontrent et valident l'utilisation des réactions de Ugi et de Passerini dans le développement de molécules multi-cibles pour le traitement potentiel de la maladie d'Alzheimer. / Alzheimer's disease (AD) is thé most common type of dementia affecting elderly people. This neuropathology is characterized by a highiy complex and intricated etiology including cholinergic déficit, amyloid deposits, neurofibrillary tangles and oxidative stress.During this thesis, we sought to apply Ugi and Passerini multicomponent reactions for thé synthesis of new multi-target adducts based on différent antioxidant and anticholinergic scaffolds.Thèse réactions provides access to a broad range of chemical diversity in a one-pot fashion, which makes them suitable for thé expeditious synthesis of molécules having several pharmacophores of interest and hitting différent targets related to thé multifaceted etiology of Alzheimer's disease.A total of 56 final compounds, spread over 5 séries, hâve been synthesized:alpha-acylaminocarboxamides prototypes (A séries)tacrine-ferulic acid hybrids (B séries)tacrine-melatonin-antioxydant acids heterotrimers (C séries)donepezil-ferulic acid hybrids (D séries)Chromone derivatives (E séries)Ail thé séries were tested for their ability to inhibit thé cholinesterases enzymes and for their antioxidant power. Hepatotoxicity of thé B and C séries, bearing a tacrine fragment, was evaluated on HepG2 cells. Moreover, thé study of thé B séries was supplemented by further pharmacological, physicochemical and toxicological tests (NMR conformational study, neuroprotection on SH-SY5Y cells. self-induced Abetai.42 peptide aggregation inhibition, docking ADMET).Such work demonstrated and validated thé use of Ugi and Passerini reactions for thé development of new multi-target directed molécules for thé potential treatment of AD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014BESA3007 |
| Date | 19 December 2014 |
| Creators | Benchekroun, Mohamed |
| Contributors | Besançon, Refouvelet, Bernard |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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