O flubendazol (FB) é um agente anti-helmíntico benzimidazólico cuja potencialidade foi demonstrada para uso no tratamento da filariose linfática e da oncocercose em humanos. As formulações atualmente comercializadas, entretanto, atuam apenas em parasitas do trato gastrointestinal, uma vez que, praticamente, não são absorvidas por via oral em decorrência da baixa solubilidade do fármaco. Assim, observa-se a necessidade da busca de alternativas que melhorem a solubilidade do FB e viabilizem o desenvolvimento de formulações orais de efeito sistêmico. Uma das tecnologias que vem se destacando no mercado farmacêutico nas últimas décadas para a produção de dispersões sólidas amorfas para melhoria de solubilidade é a extrusão a quente; esta representa uma potencial solução para o problema apresentado, constituindo-se o objeto de estudo do presente trabalho. Para tal, foram selecionados os polímeros copovidona e HPMCAS LG, além dos adjuvantes HPC EF e estearato de magnésio. Inicialmente os componentes individuais e misturas binárias de FB e excipientes foram caracterizados por DSC e TG, mostrando-se compatíveis com o fármaco em questão. Misturas entre o fármaco, polímero e adjuvantes para a extrusão a quente foram planejadas por delineamento experimental e o processo conduzido em extrusora dupla rosca. Parâmetros como a temperatura das zonas de aquecimento, velocidade de alimentação e das roscas da extrusora foram mantidos constantes durante todo o processo, de modo a avaliar o impacto de cada material e sua porcentagem na fórmula. A copovidona mostrou-se altamente extrusável, sendo que o HPMCAS LG, para os parâmetros utilizados, não permitiu a obtenção de extrusados com o FB. Todos os testes feitos com a copovidona, exceto o com alta carga de FB, pois nesta condição não foi possível obter extrusados, foram avaliados por meio de DSC e difratometria de raios-X pelo método do pó, durante um ano em temperatura ambiente e, após 30 dias, em condição de estabilidade acelerada (40°C/75% U.R.), com resultados positivos relativos à amorfização do fármaco. Adicionalmente, ensaios de dissolução foram realizados em meio HCl pH 1.2 indicaram melhoria expressiva da solubilidade, porém de forma distinta para cada formulação proposta. Desta forma, o processo de extrusão a quente com a copovidona mostrou-se uma alternativa viável e eficiente para promover o aumento da dissolução do FB, por meio da obtenção de uma dispersão sólida amorfa estável. / Flubendazole (FB) is a benzimidazole anthelmintic agent that has recently demonstrated effectiveness for the treatment of lymphatic filariasis and onchocerciasis in humans. However, the formulations currently commercialized act only on parasites of the gastrointestinal tract, since they are not orally absorbed due to the poor drug solubility. Thus, there is a need to seek alternatives to improve FB solubility and enable the development of oral formulations with systemic effect. Hot melt extrusion (HME) is a technology that has been outstanding on the pharmaceutical market in recent decades aiming to produce amorphous solid dispersion for solubility enhancement. Aside from that, this technique can be considered a potential alternative to the presented drug. Therefore, the purpose of this study was to prepare a solid dispersion using copovidone and HPMCAS LG as the polymers and HPC EF and magnesium stearate as the adjuvants. Initially, the individual components and drug/excipients binary mixtures were characterized by differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetry (DTG) to evaluate the thermal behavior and compatibility with FB. Through these tests, it was possible to verify that the polymers and adjuvants chosen were compatible with FB. Then, the mixtures of drug, polymer and adjuvant were designed statistically and the process was performed in a twin-screw extruder; the temperature of the heating zones, screw speed, and feed screw speed were kept constant for all tests to evaluate the impact of each material and its percentage on getting an achievable solid dispersion. Copovidone was highly extrudable and the HPMCAS LG, for the determined parameters, did not allow obtaining extrudates for FB. The extruded materials were evaluated by DSC and X-ray powder diffraction and presented positive results concerning amorphization of the drug, except the tests with high drug loading. Stability tests were performed at room temperature for one year and accelerated condition (40° C/75% RH) for 30 days showing, for almost all tests, optimistic results regarding keeping FB amorphous. In order to evaluate the improvement of the solubility of the drug, a comparative dissolution test of the extrudates and the pure FB was carried out at HCl pH 1.2. At different levels, all extrudates showed expressive improvement on the solubility when compared to pure FB. In conclusion, HME process can be considered a viable alternative to obtain stable solid amorphous dispersion of FB and copovidone.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-29012018-145326 |
| Date | 30 November 2017 |
| Creators | João Marcos Cabral de Assis |
| Contributors | Gabriel Lima Barros de Araujo, Felipe Rebello Lourenço, Luci Diva Brocardo Machado |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Fármaco e Medicamentos, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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