Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2015. / Submitted by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2015-10-29T18:00:03Z
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2015_PatríciaGrandizoliSaletti.pdf: 47057297 bytes, checksum: f3315f28ce8b31713e5d97266adc91b6 (MD5) / O reflexo de sobressalto acústico é uma resposta primitiva de defesa dos animais após um estímulo sonoro intenso e repentino. Essa resposta é inibida quando um estímulo de baixa intensidade é apresentado previamente. A inibição por pré-pulso (IPP) da reposta de sobressalto é uma maneira de mensurar o filtro sensório-motor, mecanismo utilizado para filtrar o excesso de informação do meio. O teste de IPP é muito utilizado de forma experimental para testar déficits no filtro sensório-motor em modelos animais. Alguns transtornos neurológicos humanos apresentam danos na resposta de IPP, como por exemplo a esquizofrenia, devido a déficits no funcionamento do filtro sensório-motor comuns em pacientes com esse transtorno. Algumas drogas podem ser utilizadas para gerar efeitos esquizotípicos, como antagonistas de receptores glutamatérgicos NMDA. Sabe-se que essas drogas causam déficits no teste de IPP em roedores. Com a validação de um protocolo experimental que envolve a resposta de IPP é possível realizar testes de substâncias que provocam efeitos esquizotípicos, bem como substâncias que apresentam características antipsicóticas. Geralmente os animais utilizados como modelos de esquizofrenia são roedores e poucos estudos tem sido realizados para avaliar o efeito de substâncias no teste de IPP em primatas nãohumanos. Assim, o presente trabalho teve como objetivo desenvolver um teste de IPP para ser utilizado em macacos-pregos (Sapajus spp.). Além disso, objetivou-se avaliar o papel do colículo superior na resposta de IPP e testar os efeitos de dois fármacos, a dizocilpina (MK-801) e o canabidiol na medida de IPP desses primatas. Para isso, esse trabalho foi dividido em dois estudos. O estudo 1 avaliou a resposta de IPP em oito macacos-pregos utilizando um protocolo experimental que mensura o movimento do corpo do animal. Após essa primeira análise, dois animais com lesão no colículo superior, dois animais submetidos à lesão fictícia e os oito macacos acima citados foram testados nesse protocolo para que fosse identificada alguma alteração na resposta de IPP. Os resultados do primeiro estudo mostraram que o gênero Sapajus segue o mesmo padrão de resposta de IPP que outros primatas não-humanos. Observamos que as intensidades de 115 dB e 80 dB foram suficientes para gerar sobressalto e inibir essa resposta, respectivamente. Além disso, observamos que o intervalo entre os dois estímulos apresentados que melhor inibiu a resposta de sobressalto foi o de 120 ms. Os animais com lesão no colículo superior apresentaram uma tendência a diminuição da IPP corroborando estudos realizados em roedores, que indicam participação dessa estrutura cerebral na via neural da IPP. O estudo 2 foi realizado para determinar os efeitos do MK 801 e do canabidiol na resposta de IPP em primatas não-humanos. Novamente, oito macacos-pregos foram submetidos ao teste após administrações das drogas. O MK-801 foi administrado em três diferentes doses (0,01; 0,02; 0,03 mg/kg) antes do teste de IPP. Após algumas semanas os animais foram submetidos ao teste após o tratamento com canabidiol também em três doses (15, 30, 60 mg/kg). Posteriormente, os animais receberam MK-801 por quatro semanas consecutivas e foram expostos ao teste de IPP. Na quarta semana, além do MK-801, os animais foram pré-tratados com canabidiol e submetidos ao teste de IPP. Os resultados do estudo 2 mostraram que a MK-801, na maior dose testada diminuiu a resposta de IPP nos macacos de forma aguda. Entretanto, ao contrário do que é observado em roedores, a administração repetida do MK-801, concomitantemente ao teste de IPP, gerou uma interação droga-treino que reverteu o efeito inicial gerado pelo MK-801. Devido a isso, não foi possível detectar efeito antipsicótico do canabidiol. Porém, corroborando estudos prévios realizados em roedores, o canabidiol isoladamente não alterou a resposta de IPP dos macacos-pregos. Concluímos assim, que animais do gênero Sapajus são bons modelos experimentais para o teste de IPP e que o MK-801 pode ser utilizado para gerar déficits de IPP de forma aguda nesses animais para avaliação de antipsicóticos. O processo de habituação observado nos animais indica que efeitos adversos do MK-801, como prejuízo no filtro sensório-motor, podem ser reduzidos pela tolerância e pela familiarização ao teste de IPP. Ademais foi possível identificar diferenças neurofarmacológicas entre roedores e primatas e a importância desses animais para pesquisas básicas e testes pré-clinicos. ______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The acoustic startle reflex is a primitive defense response in animals that occurs after an intense and sudden acoustic stimulus. This response can be inhibited when a low stimulus is presented previously. The prepulse inhibition (PPI) of the startle response is a useful way to measure sensorimotor gating mechanisms. This mechanism protects against an excess of information. PPI test is widely used experimentally to test deficits in sensorimotor gating in animal models. PPI deficits are commonly observed in some human neurological disorders, such as schizophrenia, due to damage in sensorimotor gating caused by cognitive deficits. Some drugs can be used to induce schizophrenic-like effects, such as NMDA receptor antagonists. These drugs induce deficits in PPI response in rodents. Validation of an experimental protocol on PPI response makes it possible to perform tests on substances that cause schizophrenic-like effects, as well as compounds with antipsychotic properties. Studies usually employ rodents as experimental models of schizophrenia and only few studies have been performed with nonhuman primates to test pharmacological effects in the PPI paradigm. Thus, the present study aimed to develop a PPI test to be applied in capuchin monkeys (Sapajus spp.) to evaluate the role of the superior colliculus in PPI response and test the effects of two drugs in these animals: dizocilpine (MK-801) and cannabidiol. Therefore, two studies were conducted. The first study characterized the PPI response of eight capuchin monkeys using a whole-body prepulse inhibition protocol. After that, two animals with superior colliculus (SC) lesion, two SC sham lesion and the eight monkeys cited above were tested to evaluate the role of this brain structure in the PPI response. Results showed that Sapajus follows the same PPI pattern as other nonhuman primates. The intensities of 115 dB and 80 dB were sufficient to induce a startle response and to inhibit this response, respectively. We also observed that 120 ms was the best interstimuli interval for PPI. Animals with superior colliculus lesion showed a downward tendency of PPI response, corroborating studies in rodents that indicate a participation of this brain structure in the neural pathway of PPI. The second study was conducted to determine the effects of MK-801 and cannabidiol on nonhuman primates’ PPI response. MK-801 was administered in three different doses (0.01; 0.02; 0.03 mg/kg) before the PPI assay. After a few weeks, the animals were submitted to PPI test after receiving cannabidiol also in three doses (15, 30, 60 mg/kg). Subsequently, animals received MK-801 during four consecutive weeks and were then exposed to the PPI test. On the fourth week, subjects were pre-treated with cannabidiol before the MK-801 administration and then the PPI test was performed. Results from the second study demonstrated that MK-801, at the dose of 0.03 mg/kg, decreased the PPI response of an acute administration. However, repeated administration of MK-801 throughout the PPI test induced a drug-training interaction that reversed the effects of MK- 801 on PPI disruption, unlike reports in rodents. As such it was not possible to detect an antipsychotic effect for cannabidiol. However, cannabidiol alone did not change the PPI response in the capuchin monkeys, corroborating previous studies in rodents. Therefore, we conclude that capuchin monkeys are useful experimental models to test PPI response. Moreover, MK-801 can be used to induce PPI deficits in this species. The habituation process observed in our study indicates that the adverse effects of MK-801, as sensorimotor gating impairments, may be reduced by MK-801 tolerance effect such as after familiarization with the PPI test. Furthermore, our results underscore neuropharmacological differences between rodents and nonhuman primates and the importance of primates in basic research and preclinical assays.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/19006 |
| Date | 10 August 2015 |
| Creators | Saletti, Patrícia Grandizoli |
| Contributors | Maior, Rafael Plakoudi Souto, Tomaz, Carlos Alberto Bezerra |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições:Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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