BPS/IC (Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis) ist ein sehr schweres und noch weitgehend unverstandenes Krankheitsbild in der Urologie. Viele Frauen sind im Alltag durch den ständigen Harndrang und die Schmerzen stark eingeschränkt und von Depressionen betroffen. Die Aufklärung der Pathogenese ist deshalb sehr wichtig, um eine adäquate Therapie für die Betroffenen zu entwickeln und die Krankheit möglichst frühzeitig diagnostizieren zu können. Das Schwangerschaftshormon hCG (humanes Choriongonadotropin) besitzt differenzierende und wachstumsfördernde Eigenschaften und eine Rolle in der Urothelregeneration und – stabilisierung scheint möglich. Daher ist das Ziel dieser Arbeit seinen Rezeptor, den LHCGR (Luteinizing-Hormone/Choriogonadotropin Rezeptor), in der Harnblase nachzuweisen und die urothelialen und muskulären Charakteristika zwischen gesunden und an BPS/IC erkrankten Harnblasen zu vergleichen. Die Darstellung des LHCGR erfolgte auf Proteinebene mittels indirekter Immunfluoreszenz und auf mRNA-Ebene durch Standard-PCR. Es zeigten sich im Urothel von Harnblase und Ureter 5 unterschiedliche Verteilungsmuster des Rezeptors hinsichtlich seiner Expression in verschiedenen Zellschichten und seiner subzellulären Lokalisation. Je nach Urothelzustand und zwischen den Entitäten Kontroll- bzw. BPS/IC-Harnblase variierten diese Muster in ihrer Häufigkeit. In anderen Epithelien, wie dem Vaginalepithel, änderte sich die zelluläre Verteilung des LHCGR in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad der Zellen. Es scheint möglich, dass auch die Rezeptorexpression in Urothelzellen deren verschiedene Differenzierungszustände widerspiegelt. Dies unterstützt den für hCG vermuteten Einfluss auf die Epithelregeneration. Ein Vergleich der urothelialen Fluoreszenzintensitäten zwischen weiblichen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen zeigte eine signifikant stärkere Expression des Rezeptors bei erkrankten Patienten. Dem gegenüber war kein Unterschied im Detrusor, weder zwischen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen noch im geschlechtsspezifischen Vergleich, festzustellen. Damit scheint der Rezeptor seine Hauptaufgabe vorrangig im Urothel zu entfalten. Die Korrelationsanalysen ergaben keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Erkrankungsalter (Zeitpunkt der Diagnosestellung und Biopsieentnahme) und der LHCGR-Immunfluoreszenz. Ein endokrinologischer Einfluss auf die Rezeptorexpression wurde dadurch unwahrscheinlich und unterstützt die immer akzeptiertere Auffassung, dass BPS/IC nicht mehr mit der Menopause assoziiert ist. Neben dem Urothel und Detrusor zeigten auch Lamina propria und Gefäße von Harnblase und Ureter die Expression des LHCGR in der Immunhistochemie. Unterschiedliche Clustermuster des Rezeptors im Detrusor ließen auf die Oligomerisierung des Rezeptors schließen. Die Bedeutung dieser Zusammenschlüsse ist jedoch noch unklar, wobei unterschiedliche funktionelle Zustände des Rezeptors vermutet werden. Orientierung bieten andere Rezeptoren, die durch Dimerisierung verschiedener Rezeptorvarianten ihre Funktionalität verbessern oder verschlechtern konnten. Obwohl für keine bisher entdeckte Variante des LHCGR eine definitive Aufgabe ermittelt werden konnte, scheinen doch viele Varianten auch unterschiedliche Funktionen wahrnehmen zu können. Besonders auf der Regulierbarkeit des Rezeptors mittels interagierender Splicevarianten sollte das Augenmerk zukünftiger Studien liegen. Ob durch Komplexbildung verschiedener Varianten oder Bildung nichtfunktioneller trunkierter Rezeptoren, die Kontrollmöglichkeiten sind vielfältig und können auch auf Liganden wirken. Letztlich ließ der Nachweis des LHCGR in allen Schichten von Harnblase und Ureter eher eine globale Rolle des Rezeptors im Harntrakt des Menschen vermuten. Dazu passten auch die bereits nachgewiesenen Einflüsse seiner Liganden auf die Blasenfunktion von Hunden. Die hier vorgelegte Arbeit untersuchte zum ersten Mal die Expression des LHCGR mittels PCR und Immunhistochemie in humanen Harnblasen und Ureteren. Dabei löste sie sich von den sonst üblichen Vorstellungen einer Beziehung des Rezeptors zu Blasentumoren, Schwangerschaft oder Inkontinenz. Diagnose und Therapie von BPS/IC sind zur Zeit noch ständigen Wandlungen unterworfen und dabei entgehen viele Patienten der (frühen) Diagnosestellung und einer adäquaten Behandlung. Diese Studie sollte dazu beitragen neue Einblicke in die Pathophysiologie der Erkrankung zu erlangen, um eine kausale Therapie entwickeln zu können. Zukünftig könnten diese Ergebnisse dabei helfen die Anwendung einer sensitiven und vor allem spezifischen Diagnostik auf molekularer Ebene (mRNA - oder Proteinnachweis) zu ermöglichen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:15-qucosa-148042 |
| Date | 16 July 2014 |
| Creators | Schulze, Claudia |
| Contributors | Medizinische Fakultät der Universität Leipzig, Urologie, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. habil. Jochen Neuhaus, Dr. med. Thilo Schwalenberg, Univ.-Prof. Dr. med. Jens-Uwe Stolzenburg, Prof. Dr. Ulrich Sack |
| Publisher | Universitätsbibliothek Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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