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Mecanismos moleculares envolvidos com a resistência química de células tumorais de mama / Molecular mechanisms involved with the chemical resistance of breast tumor cells

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Previous issue date: 2016-11-18 / Embora algum progresso tenha sido alcançado nos últimos anos, ainda são necessários estudos capazes de desvendar os mecanismos moleculares envolvidos com o fenótipo de resistência a múltiplas drogas (MDR) em células tumorais. Com esta finalidade, estabelecemos o perfil quinômico (através do microarranjo de peptídeos, PepChip) das linhagens MCF7 e MCF7Res, fenótipo parental e resistente respectivamente, de células de câncer de mama. Os resultados obtidos pelo microarranjo de peptídeos e posteriormente, validados por western blotting, apontaram o envolvimento da via de sinalização Jak-Stat e isoformas de PKC no processo de resistência das células de câncer de mama. Além disso, mostramos envolvimento de p42/44-mapk, Ras e um aumento na expressão de MMP-9. Estes resultados mostram o potencial agressivo destas células resistentes, visto que estas vias estão envolvidas em mecanismos responsáveis pela proliferação e invasão celular. Como as proteínas Jak1 e Jak2 mostraram-se envolvidas, decidimos avaliar níveis de fosforilação de Stats 1, 2, 3, 5 e 6 e mostramos que todas estavam up-fosforiladas nas células resistentes. Baseado nestes resultados, decidimos avaliar através de um ensaio funcional, o papel de Jak2 no fenótipo resistente e, desta forma, avaliamos a viabilidade das células MCF7Res em pré-tratamento com 2 concentrações subtóxicas do inibidor de Jak2 (5µM e 10µM) e nossos resultados claramente mostraram que, inibindo Jak2, as células MCF7Res ficam mais sensíveis a daunorrubicina, aumentando a taxa de morte celular frente à resposta ao quimioterápico. Baseado nos resultados obtidos pelo fosfoproteoma concluímos que o fenótipo MDR envolve metabolismo específico em células tumorais de mama, onde isoformas de PKCs e sinalização Jak-Stat exercem função de destaque. Assim, estes dados apontam o potencial uso de inibidores de Jak2 como estratégia para o tratamento de pacientes não responsivos a terapias convencionais.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unesp.br:11449/148592
Date18 November 2016
CreatorsNascimento, Augusto Santana [UNESP]
ContributorsUniversidade Estadual Paulista (UNESP), Zambuzzi, Willian Fernando [UNESP]
PublisherUniversidade Estadual Paulista (UNESP)
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguagePortuguese
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis
Sourcereponame:Repositório Institucional da UNESP, instname:Universidade Estadual Paulista, instacron:UNESP
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
Relation600

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