Le bon fonctionnement du système nerveux dépend de la précision avec laquelle sont formées les connexions synaptiques lors du développement embryonnaire et post-natal. La navigation des cônes de croissance vers leurs cibles dépend en dernier lieu de la réorganisation dynamique du réseau d’actine et de microtubules (MTs). Historiquement considérés comme les acteurs principaux de l'élongation axonale, les MTs ont été plus récemment impliqués dans des processus d'orientation du cône de croissance et de guidage axonal, montrant ainsi le rôle capital que les protéines associées aux microtubules (MAPs) peuvent jouer dans la navigation axonale. Notre équipe s’intéresse aux protéines appartenant à un sous-groupe des protéines AAA (pour ATPases Associated with diverse cellular Activities) comprenant trois enzymes de cassure des MTs : la spastin, la katanin et la fidgetin, ainsi que deux protéines apparentées à cette dernière, les fidgetin-like 1 et 2 L’analyse fonctionnelle de fidgetin-like 1 et katanin chez le poisson zèbre a permis de montrer le rôle différentiel de ces protéines dans le guidage axonal des Neurones Moteurs Spinaux (NMS). Finalement, nous avons évalué l’impact d’une modification post-traductionnelle de la tubuline, la polyglutamylation, sur le développement axonal des NMS et l’activité de cassure des microtubules par katanin. Notre étude de deux enzymes de polyglutamylation neuronales, TTLL6 et TTLL11, a mis en évidence le rôle différentiel de ces deux enzymes dans la navigation axonale des NMS, ainsi que l’influence de la polyglutamylation par TTLL6, mais pas par TTLL11, sur l’activité de cassure des MTs par katanin dans ce processus biologique. / The formation of a functional nervous system depends on the accuracy of its network wiring during embryonic and postnatal development. Axon outgrowth and navigation ultimately rely on the reorganization of the microtubule (MT) and actin networks. Historically considered as key players in axon extension, MTs have been gradually shown to play an instructive role in axon guidance decisions, which sheds new light on the potential involvement of MT-associated proteins (MAPs) in these navigational processes. Our team program aims at deciphering the differential role and functional redundancy of a few neuronal MT-associated ATPases, including the MT-severing spastin, katanin and the newly discovered fidgetin-like 1, in SMN axon outgrowth. During my PhD, I have first participated in the functional analysis of fidgetin-like 1, which has revealed that this ATPase controls SMN axon outgrowth via the regulation of MT plus-end dynamics. My main PhD project focused on the involvement of katanin in SMN development, which has established the pivotal role of this MT-severing enzyme in SMN axon targeting. Furthermore, I have explored the potential involvement of a MT post-translational modification, the tubulin polyglutamylation, in SMN axon outgrowth and navigation, and its influence on katanin MT-severing activity. Interestingly, my analysis of two neuronal MT polyglutamylases, TTLL6 and TTLL11, shows that these two enzymes differentially affect SMN axon outgrowth and pathfinding, and reveals the exclusive impact of TTLL6-mediated polyglutamylation on katanin MT-severing activity during this developmental process.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA066475 |
| Date | 22 September 2014 |
| Creators | Ten Martin, Daniel |
| Contributors | Paris 6, Hazan, Jamilé |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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