Les cellules Natural Killer (NK) sont des lymphocytes capables de tuer les cellules tumorales avec une expression altérée des molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) de classe I . Chez l’homme, cette reconnaissance de “l’absence du soi” est relayée par l’absence d’engagement des antigènes des leucocytes humains (HLA) par les récepteurs inhibiteurs des cellules NK. Chez l’homme, ces récepteurs inhibiteurs incluent les récepteurs KIR qui ont comme analogues fonctionnels chez les rongeurs les lectines Ly49. Certaines tumeurs échappent à la surveillance des NK en augmentant leur expression des molécules HLA. Donc, bloquer les interactions entre les molécules KIR et HLA est une stratégie anti-tumorale intéressante qu’INNATE PHARMA a décidé d’explorer en développant l’anticorps thérapeutique anti-KIR 1-7F9. Mais, ces interactions sont nécessaires pour l’acquisition des fonctions des NK, i.e leur éducation. De plus, elles sont impliquées dans la tolérance aux cellules du soi par les cellules NK. Anticiper la toxicité de 1-7F9, évaluer ses propriétés anti-tumorales et son impact sur l’éducation des NK étaient les objectifs de notre travail. Deux modèles murins ont été développées à ces fins. Le premier, est basé sur les souris B6 : les récepteurs inhibiteurs Ly49 C/I ont pour ligand les molécules H-2b. Le second modèle est basé sur des souris transgéniques pour un unique récepteur KIR et son ligand, en l’absence des molécules endogènes de CMH de classe I murines. Ces deux modèles ont montré que le blocage des récepteurs inhibiteurs n’altère pas la tolérance au soi des NK et est une stratégie anti-tumorale efficace qui n’altère pas la fonctionnalité des NK. / Natural Killer cells (NK cells) are lymphocytes able to kill tumors with aletered expression of Major Histocompatibility Complex (MHC) class I molecules. This “missing self” recognition is mediated by the lack of engagement of Human Leukocytes Antigens (HLA) with NK inhibitory receptors that include Killer Immunoglobulin like Receptors (or KIR) in humans. In rodents, the functional analogues of KIR are Ly49 lectins. Some tumors escape NK cell immune surveillance by increasing the expression of HLA molecules on their surface. So, blocking interactions between KIR and HLA molecules constitutes an interesting therapeutic strategy that INNATE PHARMA decided to explore, developing the anti-KIR monoclonal antibody 1-7F9. Nevertheless, these interactions are necessary for the acquisition of NK functional properties, i.e for their “education”. They are also involved in self-tolerance on educated NK cells. For the pre-clinical development of 1-7F9, it was necessary to anticipate anti-KIR mAb safety and toxicity, evaluate its anti-cancer potential and its impact on NK education. A first part of our work was performed in a surrogate B6 mouse model:Ly49 C/I inhibitory receptors have H-2b molécules as endogenous ligand. Their interactions were blocked with anti-Ly49 C/I monoclonal antibody. In a second part, we report the generation of transgenic mice expressing a single inhibitory KIR in the context of its HLA ligand and in absence of endogenous mouse MHC class I molecules. Both models showed that the blockade of NK inhibitory receptors interactions with their endogenous ligands did not break self tolerance, had a strong anti-tumor effect and did not abrogate NK functionality.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013AIXM4082 |
| Date | 27 November 2013 |
| Creators | Sola, Caroline |
| Contributors | Aix-Marseille, Ugolini, Sophie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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