Abstract
Stem cell therapy has several mechanisms for repairing damaged myocardium and improving functional capacity of the left ventricle reduced by myocardial infarction. Despite the increase in scientific data, details of these mechanisms are still partly unexplained. The optimal number and type of stem cells as well as timing and route of transplantation are unclear. The purpose of this study was to clarify therapeutic potential of bone marrow-derived stem cells (BM-MNCs) using experimental porcine acute myocardial infarction model. Myocardial infarction was caused by occluding the circumflex coronary artery for 90 minutes. Immediately after reperfusion BM-MNCs were injected directly into the damaged myocardium or by angioplastic catheter into the infarct-related coronary artery.
Left ventricular ejection fraction (LVEF) improved 3 weeks after infarction in animals that received BM-MNCs intramyocardially whereas in animals that received intracoronary transplantation or saline LVEF failed to recover. Radionuclide imaging and histological analysis showed intramyocardially transplanted cells remaining in the infarcted myocardium, whereas after intracoronary transplantation a major fraction of cells flushed into the lungs. In histological analysis minor fraction of BM-MNCs showed differentiation towards myocyte form and proliferation. Significantly lower collagen density and higher levels of smooth muscle actin and skeletal muscle actin were detected in the infarcted myocardium after intramyocardial or intracoronary BM-MNC transplantation compared with animals that received saline. Proteomic screening indicated that mitochondrial energy metabolism recovered after BM-MNC transplantation. Additionally, two proteins showed elevated levels after BM-MNC transplantation, which indicates that they are actively involved in the pathological mechanisms.
BM-MNCs appear to enhance recovery of the infarcted myocardium by restoring the reduced LVEF after infarction. Intramyocardial stem cell therapy showed best results in recovery. Stem cell therapy moulds the infarct scar by reducing collagen density and by increasing components typical for muscle cells. The effects of stem cell therapy are mainly paracrine. / Tiivistelmä
Kantasoluterapian on havaittu korjaavan infarktissa vaurioitunutta sydänlihasta toimintakykyisemmäksi usealla mekanismilla sekä parantavan sydänlihaksen pumppaustoimintaa. Huolimatta lisääntyneestä tutkimustiedosta näiden monimutkaisten mekanismien yksityiskohdat ovat edelleen paljolti selvittämättä. Samoin käytettävien kantasolujen tyypin, määrän, siirtotekniikan ja siirron ajoituksen optimointi on vielä epäselvää.
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää kokeellista sian infarktimallia käyttäen luuytimen kantasolujen kykyä tehostaa vaurioituneen sydänlihaksen toipumista akuutin infarktin jälkeen. Mallissa aiheutettiin sydäninfarkti sulkemalla vasemman sepelvaltimon kiertävähaara 90 minuutiksi. Välittömästi verenkierron uudelleen avaamisen jälkeen luuytimen soluja ruiskutettiin infarktialueelle joko suoraan sydänlihakseen tai sepelvaltimoon.
Kolmen viikon kuluttua infarktista kantasoluja suoraan sydänlihakseen saaneiden eläinten vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) parani tilastollisesti merkitsevästi verrattuna kantasoluja sepelvaltimoon saaneisiin eläimiin ja keittosuolaa saaneisiin eläimiin, joiden LVEF pysyi infarktin jälkeisellä alentuneella tasolla. Isotooppitutkimus ja histologinen analyysi osoittivat, että suoraan sydänlihakseen ruiskutetuista kantasoluista valtaosa säilyy infarktialueella kun taas sepelvaltimoon siirretyt solut pääasiassa ajautuvat keuhkoihin. Histologisessa analyysissa sydänlihakseen ruiskutettujen solujen todettiin vähäisessä määrin erilaistuvan lihassolujen suuntaan ja jakautuvan. Kantasoluja saaneiden eläinten ryhmissä todettiin infarktialueella merkitsevästi alhaisempi kollageenipitoisuus sekä enemmän sileälihassolujen aktiinia ja poikkijuovaisten lihassolujen aktiinia kuin keittosuolaa saaneilla eläimillä. Proteomiikka-analyysin tulokset viittaavat kantasoluterapian saaneilla eläimillä mitokondrioiden energiatalouden tehostumiseen. Lisäksi esille tuli kaksi kantasoluterapian jälkeen aktiivista proteiinia, joilla todennäköisesti on keskeinen tehtävä infarktin patogeneesissä.
Tutkimuksen perusteella luuytimen kantasolut tehostavat sydänlihaksen toipumista infarktista palauttamalla sydämen alentunutta pumppaustehoa. Suoraan sydänlihakseen annettu kantasoluterapia vaikuttaa tehokkaimmalta menetelmältä. Kantasoluterapia muovaa infarktiarpea vähentämällä kollageenin ja lisäämällä lihassoluille tyypillisten komponenttien määrää. Kantasoluterapian vaikutukset ovat pääasiassa parakriinisiä.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:oulo.fi/oai:oulu.fi:isbn978-951-42-9669-7 |
| Date | 29 November 2011 |
| Creators | Mäkelä, J. (Jussi) |
| Contributors | Juvonen, T. (Tatu), Lehenkari, P. (Petri), Anttila, V. (Vesa) |
| Publisher | Oulun yliopisto |
| Source Sets | University of Oulu |
| Language | English |
| Detected Language | Finnish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, © University of Oulu, 2011 |
| Relation | info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pissn/0355-3221, info:eu-repo/semantics/altIdentifier/eissn/1796-2234 |
Page generated in 0.0028 seconds