En se focalisant sur l'administration de médicaments dans et vers le système nerveux central et notamment pour le traitement du glioblastome, ce travail de thèse a eu pour but la mise en place d'outils expérimentaux et l'évaluation du comportement de nanovecteurs au cours du franchissement de barrières biologiques. Trois types de nanovecteurs de taille variant entre 20 et 100nm ont été appréhendés : des nanoparticules de polysaccharide, de PLGA et des nanocapsules lipidiques (LNC). Le comportement de ces objets vis-à-vis des éléments du sang a permis de définir que le revêtement par la transferrine de nanoparticules de PLGA et l'insertion de phospholipides ou de BSA dans des nanoparticules polysaccharidiques diminuait leur reconnaissance par le système réticulo-endothélial et améliorait leur temps de résidence plasmatique. Ces modifications de surface sont également associées à une possibilité d'internalisation dans les cellules cibles F98 de gliomes influencée essentiellement par la nature lipidique ou polymérique du vecteur. L'évaluation précise du comportement cellulaire et subcellulaire des LNC dans les cellules F98 a permis de démontrer que si la nature du vecteur est impliquée notamment en ce qui concerne le recrutement de voies d'endocytoses cholestéroldépendantes, la taille, corrélée au taux de surfactant véhiculé, est également impliquée. Les LNC de 20nm sont ainsi les plus aptes à permettre l'échappement lysosomal des principes actifs véhiculés et démontrent des activités pharmacologiques renforcées notamment pour ce qui concerne la mort cellulaire induite par le paclitaxel. Ces résultats établissent donc un lien original entre le comportement subcellulaire des vecteurs et la biodisponibilité des agents anticancéreux. De nouvelles potentialités de franchissement de barrières ligand- ou taille-dépendants ont été soulignées. Ces observations renforcent donc l'intérêt d'études comparatives permettant de rationaliser l'utilisation d'un vecteur donné pour un médicament et une cible donnés. Elles démontrent également tout l'intérêt d'établir des justifications entre le comportement biologique et la pertinence thérapeutique des nanovecteurs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00482293 |
| Date | 15 December 2009 |
| Creators | Paillard, Archibald |
| Publisher | Université d'Angers |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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