La douleur est un mécanisme essentiel pour la survie, mais les douleurs chroniques sont souvent invalidantes. Les douleurs de longue durée sont une des premières causes de consultation médicale, et affectent 20% de la population. Par contre, les traitements actuels sont souvent inefficaces au long cours, avec un ratio bénéfice/risque faible. Il est ainsi une priorité majeure la recherche des nouveaux agents thérapeutiques. Pour ce faire, la compréhension de réseaux impliqués dans la douleur est essentielle.Plusieurs études ont montré que Cav3.2, un canal calcique à bas seuil, pourrait être une cible analgésique prometteuse. En fait, Cav3.2 est exprimé tout le long de voies douloureuses, au niveau périphérique ainsi qu’au niveau central. Notamment, Cav3.2 est fortement exprimé dans la corne dorsale de la moelle épinière, qui constitue le premier relai d’intégration de l’information douloureuse. De plus, grâce à son activation aux potentiels proche du repos, Cav3.2 est bien placé pour réguler l’excitabilité neuronale et l’intégration synaptique. Au cours de cette thèse nous avons étudié la distribution de ce canal dans les interneurones de la lamina II de la corne dorsale. Nos résultats montrent que le canal est exprimé dans différentes types d’interneurones (~60%), majoritairement excitateurs, mais aussi inhibiteurs. De façon intéressante, tous les neurones PKCγ, impliqués dans l’allodynie mécanique, expriment le canal Cav3.2. Nous avons ensuite utilisé une approche virale pour marquer et étudier les propriétés électrophysiologiques des neurones exprimant Cav3.2, ainsi que pour réprimer de façon spécifiques le canal dans la partie lombaire de la moelle épinière. Nos résultats montrent que Cav3.2 participe dans les rebonds dépolarisants sous-liminaires, dans les propriétés des potentiels d’action et dans les profils d’activité électrique de ces neurones. Ainsi, Cav3.2 pourrait jouer un rôle important dans les états douloureux au niveau spinal, caractérisés par des changements dans l’excitabilité. / Acute pain is essential for survival, but chronic pain is often invalidating. Prolonged pain states are one of the first causes of medical consultation, and they are experienced by as much as 20% of the population. However, our current analgesics are not fully reliable in alleviating chronic pains, with low beneficial/risk ratio. Thus, finding new pharmacological agents are a primordial objective. A better understanding of pain networks is necessary.Several studies have suggested that the T-type calcium channel, Cav3.2, might be a promising target for analgesics. Indeed, Cav3.2 is expressed all along pain pathways, both within the peripheral nociceptive track and within the central nervous system. Interestingly, Cav3.2 is strongly express in the dorsal horn of the spinal cord, which is the first relay for pain processing. Furthermore, thanks to their activation near resting potentials, Cav3.2 channels fit well in regulating neuronal excitability and synaptic integration.In this thesis, we have analyzed Cav3.2 expression in dorsal horn interneurons. Our results show that Cav3.2 is expressed in different types of interneurons (~60%), mostly excitatory, but also inhibitory. Interestingly, all PKCγ neurons, involved in mechanical allodynia, expressed Cav3.2. We then used a viral approach to label and study electrophysiological properties of Cav3.2-expressing neurons, and also to specifically delete this channel in the lumbar spinal cord. Our results show that Cav3.2 is involved in subthreshold depolarizations, in the properties of the action potentials and in the firing patterns of these neurons. Thus, Cav3.2 might play an important role in pain states at the spinal cord level, characterized by neuronal excitability alterations.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017MONTT027 |
| Date | 12 October 2017 |
| Creators | Candelas, Miriam |
| Contributors | Montpellier, Méry, Pierre François |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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